Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Csontbetegségek kezelésének gyógyszerei, biszfoszfonátok, ATC kód:
M05BA06

Hatásmechanizmus
Az ibandronsav nagyon hatásos, a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közé tartozó biszfoszfonát,
szelektíven hat a csontszövetre és specifikusan gátolja az osteoclast aktivitást anélkül, hogy
közvetlenül befolyásolná a csontképződést. Nem befolyásolja az osteoclast felépülést. Az ibandronsav
progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy a menopausa
előtti szintre csökkenti a fokozott csontturnover-t postmenopausás nőkön.

Farmakodinámiás hatások
Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy csökkenti a csontreszorpciót. In vivo az
ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontlebomlást, melyet a gonadális működés
megszűnése, a retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok okoznak. Fiatal (gyorsan növő)
patkányokon az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget
eredményez a kezeletlen állatokhoz hasonlítva.

Állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást.
Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez
szükséges dózis 5000-szeresénél nagyobb adagok alkalmazásával sem.

A tartós napi vagy intermittáló (hosszú, gyógyszermentes intervallumokkal) adagolás eredményeként
végzett tartós kezelés hatására patkányokban, kutyákban és majmokban normális minőségű
csontszövet képződött, és a csont mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még toxikus
dózistartományban lévő adagokkal is. Mind a naponta, mind az intermittálva, 9-10 hetes
gyógyszerszünettel adagolt ibandronsav-kezelés hatásosságát igazolták embereken, egy olyan klinikai
vizsgálatban (MF 4411), melyben az ibandronsav csonttörések megelőzésében kifejtett hatásosságát
mutatták ki.

Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő, melyek a csontreszorpció
dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlásának vizeletben megjelenő biokémiai
markereinek csökkenését is (pl. deoxipiridinolin és az I típusú kollagén keresztkötéses N-telopeptidjei
(NTX)).

Postmenopausás nők esetében mind a naponta, mind az intermittálva (negyedévente 9 - 10 hetes
gyógyszerszünettel), orálisan, illetve intavénásan adott ibandronsav adagok olyan biokémiai
változásokat okoztak, melyek a csontreszorpció dózisfüggő gátlására utaltak.

A Bonviva intravénás injekció a kezelés megkezdése után 3 - 7 napon belül csökkentette az I-es típusú
kollagén alfa lánc C-telopeptidjének (CTX) szérumszintjét és 3 hónapon belül csökkentette az
oszteokalcinszintet is.

A kezelés megszakítása után a csontreszorpció a terápia előtti fokozott, a postmenopausás
osteoporosisra jellemző kóros szintre tér vissza.

Postmenopausás nőket két és három évig kezeltek naponta 2,5 mg orális ibandronsavval vagy
3 havonta intermittálva 1 mg intravénás Bonviva-val. A kezelés után végzett csont biopsziák
szövettani analízise azt mutatta, hogy a csont minősége normális volt és nem mutatott a mineralizáció
elégtelenségére utaló jeleket. A Bonviva 3 mg injekcióval történt két éves kezelés után is a vártnak
megfelelően csökkent a csontturnover mértéke, a csontok minősége is normális volt és mineralizációs
zavar sem volt tapasztalható.

Klinikai hatásosság
A csontritkulásos törések által fokozottan veszélyeztetett nők felismeréséhez figyelembe kell venni a
független kockázati tényezőket, mint pl. az alacsony BMD-érték, életkor, korábbi törések, a családi
anamnézisben előforduló törések, a magas csont-turnover, az alacsony testtömeg-index.

3 havonta adott Bonviva 3 mg injekció

A csont ásványianyag-sűrűsége (Bone mineral density, BMD)

A Bonviva 3 mg intravénás injekció 3 havonta alkalmazva legalább olyan hatásosnak bizonyult, mint
a naponta adagolt ibandronsav 2,5 mg tabletta, egy kétéves időtartamú, randomizált, kettős-vak,
multicentrikus, nem rosszabb, mint típusú vizsgálatban (non-inferiority study) (BM 16550), melyet
osteoporosisban szenvedő (lumbális gerinc BMD T-pontszám kiindulási érték -2,5 SD alatt)
postmenopausás nőkön (1386, 55 80 éves nő) végeztek. Ezt igazolta mind az egy éves kezelés után
végzett első, mind a második év végén elvégzett megerősítő analízis (2. táblázat).

A BM 16550-es számú vizsgálat egy éves adatainak elsődleges értékelése és a második év végén
végzett megerősítő értékelése azt igazolta, hogy 3 mg ibandronsav 3 havonta, injekció formájában
történő beadása nem kevésbé hatásos, mint 2,5 mg orálisan adagolva, a lumbális gerinc, a teljes csípő,
a combnyak és a trochanter BMD átlagos növekedésének vonatkozásában (2. táblázat).

2. táblázat: A BMD-érték átlagos relatív változása a kiindulási értékhez képest a lumbális gerinc, a
teljes csípő, a combnyak és a trochanter vonatkozásában egy éves kezelés (elsődleges analízis) és két
éves kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM 16550-es vizsgálatban.

A BM 16550-es vizsgálatból
származó egy éves adatok
A BM 16550-es vizsgálatból
származó két éves adatok
Átlagos relatív változások
a kiindulási értékhez
képest% [95% CI]
Ibandronsav
2,5 mg naponta

(N=377)
Bonviva 3 mg
injekció
3 havonta
(N=365)
Ibandronsav
2,5 mg
naponta

(N=334)
Bonviva 3 mg
injekció
3 havonta
(N=334)
Lumbális gerinc L2-L4
BMD
3,8 [3,4; 4,2] 4,8 [4,5; 5,2] 4,8 [4,3; 5,4] 6,3 [5,7; 6,8]
Teljes csípő BMD 1,8 [1,5; 2,1] 2,4 [2,0; 2,7] 2,2 [1,8; 2,6] 3,1 [2,6; 3,6]
Combnyak BMD 1,6 [1,2; 2,0] 2,3 [1,9; 2,7] 2,2 [1,8; 2,7] 2,8 [2,3; 3,3]
Trochanter BMD 3,0 [2,6; 3,4] 3,8 [3,2; 4,4] 3,5 [3,0; 4,0] 4,9 [4,1; 5,7]

Továbbá, a 3 havonta adott Bonviva 3 mg injekció, jobbnak bizonyult a naponta adagolt ibandronsav
2,5 mg tablettánál a lumbális gerinc BMD növekedésének tekintetében egy prospektíven tervezett
analízisben, az egy éves (p<0,001) és két éves adatok alapján (p<0,001).

A 3 havonta 3 mg injekcióval kezelt betegek 92,1%-ánál a lumbális gerinc BMD növekedett, vagy
nem változott 1 éves kezelés után, vagyis reagáltak a kezelésre, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt
betegek esetében ez az arány 84,9% volt (p=0,002). Két éves kezelés után a 3 mg-os injekcióval kezelt
betegek 92,8%-a, míg a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 84,7%-a esetében növekedett vagy
maradt változatlan a lumbális gerinc BMD (p=0,001).

A teljes csípő BMD-t illetően a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek 82,3%-a, míg a naponta
2,5 mg-os tablettával kezelt betegek 75,1%-a reagált a kezelésre egy év után (p=0,02). Két éves
kezelés után a 3 mg-ot injekcióban kapó betegek 85,6%-a és a 2,5 mg-os tablettával kezelt betegek
77,0%-a esetében növekedett, vagy maradt változatlan a teljes csípő BMD (p=0,004).

Azon betegek aránya, akik esetében egy éves kezelés után a lumbális gerinc és a teljes csípő BMD
egyaránt növekedett, vagy változatlan maradt, 76,2% volt a 3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt
csoportban, míg 67,2% volt a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p=0,007). Két éves
kezelés után a betegek 80,1%-a, illetve 68,8%-a felelt meg ennek a kritériumnak a 3 havonta 3 mg-os
injekcióval, illetve a naponta 2,5 mg-os tablettával kezelt csoportban (p=0,001).

A csontturnover biokémiai markerei
A szérum CTX-szint klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban. A 12.
hónapban a medián relatív változás a kiindulási értékhez képest 58,6% volt a 3 havonta alkalmazott
3 mg-os intravénás injekció, és 62,6% volt a naponta 2,5 mg-os orális adagolás esetén. Továbbá, a
kezelésre reagáló betegek (a kiindulási értékhez képest ?50%-os csökkenést elérők) aránya a
3 havonta 3 mg-os injekcióval kezelt betegek esetében 64,8%, míg a 2,5 mg-os tablettával naponta
kezelt betegek esetében 64,9% volt. A szérum CTX csökkenés fennmaradt a 2 év folyamán és a
betegek több mint fele reagált a kezelésre mindkét kezelési csoportban.

A BM 16550-es vizsgálat alapján a 3 havonta alkalmazott Bonviva 3 mg intravénás injekció várhatóan
legalább olyan hatásos a törések megelőzésében, mint a naponta adott ibandronsav 2,5 mg tabletta.

Ibandronsav 2,5 mg tabletta naponta

Az első 3 éves randomizált, kettős-vak placebo-kontrollos törésvizsgálatban (MF 4411) statisztikailag
szignifikáns és orvosi szempontból jelentős csökkenést figyeltek meg az új, röntgen-morfometriával
kimutatott és klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciájában (3. táblázat). Ebben a
vizsgálatban naponta egyszer adtak orálisan 2,5 mg-ot, és kísérleti céllal intermittálva 20 mg-ot. Az
ibandronsav tablettát 60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési
periódus) kellett bevenni. A vizsgálatba olyan 55 - 80 éves nőket vontak be, akik már legalább 5 éve
postmenopausában voltak, és akiknek a lumbális gerincre vonatkozó BMD-je legalább egy csigolya
esetében [L1-L4] -2 SD - -5SD-vel a menopausa előtti átlag alatt volt (T-pontszám), és akiknek már
korábban egy-négy csigolyatörése volt. Minden beteg 500 mg kalciumot és 400 NE D-vitamint kapott
naponta. A hatásosságot 2928 betegen értékelték. A naponta adott 2,5 mg ibandronsav statisztikailag
szignifikánsan és orvosi szempontból jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a
kezelési séma 62%-kal csökkentette (p=0,0001) az új, röntgenvizsgálattal kimutatott csigolyatörések
előfordulását a vizsgálat három éve alatt. A relatív kockázat 61%-kal csökkent 2 év után (p=0,0006).
Nem értek el statisztikailag szignifikáns különbséget 1 éves kezelés után (p=0,056). A törésmegelőző
hatás a vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent.

A klinikailag nyilvánvaló csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49%-kal csökkent 3 éves
kezelés után (p=0,011). A csigolyatörésekre kifejtett erőteljes hatást igazolta továbbá az is, hogy
statisztikailag szignifikánsan kisebb volt a testmagasság-csökkenés a placebóhoz hasonlítva
(p<0,0001).

3. táblázat: A 3 éves MF 4411 törésvizsgálat eredményei (%, 95%CI)

Placebo
(N=974)
Ibandronsav 2,5 mg naponta
(N=977)
Relatív kockázatcsökkenés
Új, morfometriával mért
csigolyatörések
62% (40,9; 75,1)
Új, morfometriával mért
csigolyatörések incidenciája
9,56% (7,5; 11,7) 4,68% (3,2; 6,2)
A klinikailag nyilvánvaló
csigolyatörések relatív
kockázatcsökkenése
49%
(14,03; 69,49)
A klinikailag nyilvánvaló
csigolyatörések incidenciája
5,33%
(3,73; 6,92)
2,75%
(1,61; 3,89)
Lumbális gerinc BMD átlagos
változása a kiindulási értékhez
viszonyítva a 3. évben
1,26% (0,8; 1,7) 6,54%% (6,1; 7,0)
Teljes csípő BMD átlagos
változása a kiindulási értékhez
viszonyítva a 3. évben
-0,69%
(-1,0; -0,4)
3,36%
(3,0; 3,7)

Az ibandronsav-kezelés hatását a továbbiakban olyan betegek alcsoportján értékelték, akiknél a
lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt a kiinduláskor (4. táblázat). A csigolyatörés
kockázatának csökkenése az össz populáción észleltekhez nagyon hasonló volt.

4. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat (MF 4411) eredményei (%, 95% CI), melyet olyan betegeken
végeztek, akiknek a kiindulási lumbális gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt

Placebo
(N=587)
Ibandronsav 2,5 mg naponta
(N=575)
Relatív kockázatcsökkenés
Új, morfometriával mért
csigolyatörések
59% (34,5; 74,3)
Új, morfometriával mért
csigolyatörések incidenciája
12,54% (9,53; 15,55) 5,36% (3,31; 7,41)

A klinikailag nyilvánvaló
csigolyatörések relatív
kockázatcsökkenése
50% (9,49; 71,91)
A klinikailag nyilvánvaló
csigolyatörések incidenciája
6,97% (4,67; 9,27) 3,57% (1,89; 5,24)
Lumbális gerinc BMD - átlagos
változása a kiindulási értékhez
viszonyítva a 3. évben
1,13% (0,6; 1,7) 7,01% (6,5; 7,6)
Teljes csípő BMD - átlagos
változása a
kiindulási értékhez viszonyítva a
3. évben
-0,70% (-1,1; -0,2) 3,59% (3,1; 4,1)

Az MF 4411 vizsgálat teljes betegpopulációjában a csigolyákon kívüli egyéb törésekre vonatkozóan
csökkenés nem volt megfigyelhető, azonban az ibandronsav naponta történő adagolás mellett
hatékonynak bizonyult azoknál a betegeknél, akiknél a törések kockázata magas volt (combnyak BMD
T-pontszám < -3,0), mivel ebben az alcsoportban a csigolyákon kívüli egyéb törések kockázatát
69%-kal csökkentette.

Az ibandronsav 2,5 mg tablettával naponta történő orális kezelés fokozatosan növelte a BMD-t a
csigolyákban és a csontváz egyéb, gerincen kívüli részeiben.

A három éves lumbális gerinc BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3% volt, míg a kiindulási
értékhez hasonlítva 6,5% volt. A csípő esetében a növekedés a kiindulási értékhez képest 2,8% volt a
combnyak, 3,4% a teljes csípő és 5,5% a trochanter tekintetében.

A csontturnover biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum oszteokalcin) a menopausa előtti
szintre jellemző gátlás várt sémáját mutatták, 3-6 hónap alatt maximális gátlást értek el napi 2,5 mg
ibandronsav adásával.

A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50%-os csökkenését figyelték meg már
egy hónappal az ibandronsav 2,5 mg kezelés megkezdése után.

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.2 pont)
A Bonviva-t gyermekeknél nem vizsgálaták, ezért hatásossági vagy biztonságossági adatok erre a
betegcsoportra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ibandronsav csontra kifejtett primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az
aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és emberen is igazolták.

Az ibandronsav plazmakoncentrációja dózisfüggően emelkedik 0,5 mg 6 mg intravénás alkalmazása
után.

Felszívódás
Nem értelmezhető.

Eloszlás
A keringésbe kerülés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe.
Emberen a látszólagos végső megoszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő
adag kb. 40 50%-a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85 87% (in vitro meghatározva,
terápiás ibandronsav koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a más gyógyszerrel történő kiszorításos
kölcsönhatásnak.

Biotranszformáció
Sem állaton, sem emberen nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik.

Elimináció
Az ibandronsav a keringésből a csontokba szívódik fel (a becslések szerint 40 50% postmenopausás
nők esetében), a maradék változatlan formában a vesén keresztül ürül.

A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában
10 - 72 óra közé esik. Minthogy a számított értékek nagymértékben függnek a vizsgálat időtartamától,
az alkalmazott adagtól és az elemző módszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő
valószínűleg jóval hosszabb, a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan. A korai plazmaszintek gyorsan
csökkennek, és 3 illetve 8 órán belül elérik a csúcsérték 10%-át intravénás illetve orális adás után.

Az ibandronsav összclearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 160 ml/min közé esnek. A vese
clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön), az összclearance kb. 50 60%-áért
felelős, és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A különbség, a látszólagos össz és a vese
clearance között, a csontok által történt felvételt tükrözi.

Úgy látszik, hogy a szekretoros út nem tartalmaz olyan ismert savas vagy bázikus
transzportrendszereket, amelyek más hatóanyagok kiürülésében vesznek részt (lásd 4.5 pont).
Továbbá, az ibandronsav nem gátolja a fő, humán P450 izoenzimeket a májban, és nem indukálja a
máj citokróm P450 rendszerét patkányban.

Farmakokinetika különleges klinikai esetekben

Nem
Az ibandronsav farmakokinetikája hasonló nőkőn és férfiakon.

Rassz
Semmiféle klinikailag fontos, etnikumok közötti különbséget nem figyeltek meg ázsiaiak és
kaukázusiak között az ibandronsav jellemzőiben. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre afrikai
származású betegeken.

Vesekárosodásban szenvedő betegek
Az ibandronsav vese clearance-e különböző fokozatú vesekárosodásban szenvedő betegeken lineáris
összefüggésben van a kreatinin clearance-szel (CLcr).

Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy közepes vesekárosodás esetén (CLcr egyenlő vagy
nagyobb, mint 30 ml/min).

Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeken (CLcr kisebb mint 30 ml/min), akik naponta kaptak
orálisan 10 mg ibandronsavat 21 napig, 2 3-szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a
normális vesefunkciójú betegeken, az ibandronsav összclearance-e 44 ml/min volt. 0,5 mg intravénás
ibandronsav adása után az össz, a vese és nem vese clearance 67%-kal, 77%-kal és 50%-kal csökkent
súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken, de az expozíció növekedésével nem csökkent a
tolerabilitás. Az elégtelen klinikai tapasztalat miatt a Bonviva adása nem javasolt súlyos
vesekárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját
csak kis számú, végstádiumban lévő, hemodialízissel kezelt vesebetegen vizsgálták, ezért az
ibandronsav farmakokinetikája olyan betegeken, akiket nem hemodialízissel kezeltek, nem ismert.
Minthogy kevés adat áll rendelkezésre, az ibandronsav nem adható minden végstádiumban lévő
vesebetegnek.

Májkárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2 pont)
Májkárosodásban szenvedő betegeken nyert ibandronsav farmakokinetikai adatok nem állnak
rendelkezésre. A máj nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis a vérben
lévő mennyiség nem metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül, vagy felszívódik a
csontokba. A májkárosodott betegeken ezért nincs szükség dózismódosításra.

Idősek (lásd 4.2 pont)
Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált
farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Minthogy a kor előrehaladtával a vese működése
csökken, a vesefunkció az egyetlen tényező, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás
pontot).

Gyermekek (lásd 4.2 és 5.1 pont)
Nincsenek adatok a Bonviva alkalmazásával kapcsolatosan erre a korcsoportra vonatkozóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán dózist
meghaladó mértékben adva, ezért ennek csekély a jelentősége az ibandronsav klinikai alkalmazását
tekintve.

Mutagenitás/Karcinogenitás
Karcinogén hatást nem figyeltek meg. A genotoxicitást vizsgáló tesztek nem igazoltak genotoxikus
hatást az ibandronsavval kapcsolatosan.

Reproduktív toxicitás
Specifikus vizsgálatokat a 3 hónaponkénti alkalmazással kapcsolatosan nem végeztek. Azokban a
vizsgálatokban, ahol az ibandronsavat naponta intravénásan adagolták, nem figyeltek meg direkt
magzati toxikus vagy teratogén hatást patkányon és nyúlon. A testsúlynövekedés mértéke csökkent az
F1 utódokon patkányon. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a szájon át történő
alkalmazás fertilitásra gyakorolt hatásai közé tartozott a preimplantációs vetélés gyakoriságának
növekedése 1mg/kg/nap vagy annál magasabb adagoknál. Patkányokon végzett reprodukciós
vizsgálatokban az intravénásan alkalmazott ibandronsav 0,3 és 1 mg/kg/nap adagnál csökkentette a
spermium számot és 1 mg/kg/nap adagnál a hímeknél, 1,2 mg/kg/nap adagnál a nőstényeknél
csökkentette a fertilitást. Az ibandronsav egyéb mellékhatásai a reproduktív toxicitási vizsgálatokban
patkányon ugyanazok voltak, melyeket a biszfoszfonátokkal, mint gyógyszercsoporttal figyeltek meg.
Ezek a következők: beágyazódási helyek csökkent száma, a természetes szülési folyamat zavara
(dystocia), a viscerális elváltozások gyakoriságának növekedése (vesemedence-ureter-szindróma).