Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, kerek, lapos, metszett élű, egyik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta 20 mg enalapril-maleátot és 12,5 mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: laktóz-monohidrát, nátrium 122,16 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktóz-monohidrát kukoricakeményítő nátrium-hidrogén-karbonát hidegen duzzadó keményítő talkum magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Esszenciális hypertonia olyan esetei, mikor a kombinált kezelés indokolt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az Enap-HL adagolását elsősorban az enalapril-maleát hatóanyaggal kapcsolatos tapasztalatok alapján kell megállapítani (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Felnőttek Általában a fix kombinációjú készítmény adása kezdő terápiaként nem javasolt a szimptomatikus hypotonia, illetve vesefunkció beszűkülés fellépésének lehetősége miatt. Adása akkor indokolt, ha a készítményben levő hatóanyagok aránya a beteg számára megfelelőnek bizonyult. Esszenciális hypertonia A javasolt adag naponta egyszer 1 db Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta. Előzetes diuretikus kezelés Az Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta kezdő adagját követően tüneti hypotonia léphet fel; ez gyakoribb azon betegek esetében, akiknél az előzetes diuretikus-kezelés eredményeképpen volumen- vagy sódepléció alakult ki. A diuretikus kezelést az Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta megkezdése előtt 2-3 napig szüneteltetni kell. Ha ez nem lehetséges, az enalapril adását alacsony dózissal (5 mg vagy kevesebb) kell kezdeni. Vesekárosodásban szenvedő betegek Előfordulhat, hogy a tiazidok a beszűkült vesefunkciójú betegek számára nem a megfelelő diuretikumok és hatástalanok lehetnek, ha a kreatinin-clearance 30 ml/perc értékre vagy ez alá csökken (lásd 4.3 pont). Ha a kreatinin-clearance 30-80 ml/perc között van, az Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta óvatosan, szigorúan csak az egyes összetevők külön-külön történő kititrálása után alkalmazható. Az enalapril-maleát ajánlott kezdő dózisa enyhe vesekárosodásban, önmagában alkalmazva: 5-10 mg. Mivel közepesen súlyos fokú vesekárosodás esetén az enalapril kezdő adagja 2,5-5 mg, az Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta ilyen betegek esetében kezdő terápiaként nem javasolt (lásd 4.4 pont). Idősek Klinikai vizsgálatokban az egyidejűleg alkalmazott enalapril-maleát és hidroklorotiazid hatásossága és tolerálhatósága idősebb és fiatalabb hypertoniás betegekben hasonlónak bizonyult. Időskorban az Enap-HL 20 mg/12,5 mg tablettát óvatosan, az előzetesen fennálló vesefunkció-beszűkülés figyelembe vételével kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők Az Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta biztonságosságát és hatásosságát 18 éven aluli gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. Nem áll rendelkezésre adat. Alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, * anuria, * súlyos veseműködési zavar (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), * a kórelőzményben korábbi ACE-gátló-kezelés hatására angioneuroticus oedema kialakulása szerepel, * öröklött vagy idiopathiás angiooedema, * szulfonamid-származékok iránti túlérzékenység, * súlyos májkárosodás, * terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont), * az Enap-HL tabletta egyidejű alkalmazása aliszkiréntartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). * szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása. Az Enap-HL-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd még 4.4. és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Enalapril-maleát - hidroklorotiazid Hypotonia és az elektrolit-háztartás zavara Kísérőbetegség nélküli hypertoniás betegeknél ritkán jelentkezik tünetekkel járó hypotonia. Egyes, Enap-HL 20 mg/12,5 mg tablettával kezelt hypertoniás betegeknél, különösen olyanoknál, akiknek folyadék-, illetve elektrolit-háztartás zavara van (pl.: hányás, hasmenés, diétás sómegszorítás, diuretikus kezelés miatt), jelentkezhet tünetekkel járó hypotonia (lásd 4.5 és 4.8 pont). A betegeket meg kell figyelni, hogy nem jelentkeznek-e a folyadék- vagy az elektrolit-háztartás egyensúlyának zavarára utaló klinikai tünetek. Ilyen betegeknél a szérum elektrolitszintek rendszeres, megfelelő időközönként elvégzett ellenőrzése szükséges. Szívbetegségben szenvedő hypertoniás betegeknél, társuló veseelégtelenséggel vagy anélkül is, tüneteket okozó hypotoniát észleltek. Különleges óvatossággal kell eljárni ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegek kezelésekor, mivel a túlzott mértékű vérnyomásesés szívinfarktushoz vagy cerebrovascularis történéshez vezethet. Szívbetegségben is szenvedő hypertoniás betegeknél, társuló veseelégtelenséggel vagy anélkül is, tüneteket okozó hypotoniát észleltek. Ez nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegeknél, akik súlyosabb fokú szívelégtelenségben szenvednek, melyet magas dózisú kacsdiuretikumok alkalmazása, hyponatraemia vagy funkcionális vesekárosodás jellemez. Ezeknél a betegeknél a kezelést orvosi felügyelet alatt kell megkezdeni és szigorúan figyelni kell, hogy a betegnél az enalapril és/vagy a diuretikumok adagolása megfelelően van-e beállítva. Ha hypotonia lép fel, a beteget le kell fektetni, és szükség esetén intravénásan fiziológiás nátrium-klorid infúziót kell adni. Az átmeneti hypotoniás reakció nem kontraindikálja a kezelés folytatását, azonban a vérnyomás normalizálása után megfontolandó a kezelés alacsonyabb dózissal, vagy valamelyik összetevő önmagában, megfelelő adagban történő alkalmazása. Néhány szívelégtelenségben szenvedő betegnél, akiknek a vérnyomása normális vagy alacsony, az Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta alkalmazása során további vérnyomáscsökkenés alakulhat ki. Erre a lehetőségre előre számítani lehet, de ez rendszerint nem teszi szükségessé a kezelés megszakítását. Ha a hypotonia tüneteket okoz, az Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta és/vagy a diuretikum adagjának a csökkentése és/vagy felfüggesztése válhat szükségessé. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance ? 80 ml/perc és > 30 ml/perc) az Enap-HL 20 mg/12,5 mg-ot addig nem szabad adni, amíg az enalapril titrálása meg nem erősítette a készítményben levő adag szükségességét (lásd 4.2 pont). Csökkent vesefunkciójú betegek esetében a tiazidok nem a megfelelő diuretikumok, és 30 ml/perc vagy kisebb kreatinin-clearance-értékek esetén (vagyis közepesen súlyos fokú vagy súlyos vesekárosodásban) hatástalanok. Egyes hypertoniás betegekben, akiknél látszólag előzetes vesebetegség nem volt jelen, az enalapril és diuretikum együttes adásakor rendszerint a szérum karbamid- és a szérum kreatininszint mérsékelt fokú és átmeneti növekedést figyeltek meg. Ha ez bekövetkezik, az Enap-HL 20 mg/12,5 mg terápiát abba kell hagyni. Ez a helyzet felveti annak lehetőségét, hogy a jelenség hátterében a veseartériák szűkülete áll (lásd "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, Enalapril-maleát, Renovascularis hypertonia" a 4.4 pontban). Hyperkalaemia Az enalapril és a kis adagban adott diuretikum kombinációja esetén nem zárható ki a hyperkalaemia jelentkezésének lehetősége (lásd "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, Enalapril-maleát, Renovascularis hypertonia" a 4.4 pontban). Mivel azonban a tiazidok káliumürítő hatását az enalapril általában enyhíti, a szérum káliumszint általában a normál határokon belül marad. Lítium A lítium enalaprillal és vízhajtókkal való egyidejű alkalmazása általában nem javasolt (lásd még 4.5 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél a biztonságosságot és hatásosságot nem vizsgálták. Enalapril-maleát A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Aortastenosis/Hypertrophiás cardiomyopathia Mint minden vazodilatátort, az ACE-gátlókat is óvatosan kell alkalmazni a bal kamra kiáramlási pályájának szűkülete esetén, és kerülni kell cardiogen shockban, valamint azon betegeknél, akiknél hemodinamikailag jelentős szűkület áll fent. Vesekárosodás Veseelégtelenségről számoltak be az enalapril alkalmazásával összefüggésben, főleg olyan betegek esetében, akik súlyos szívelégtelenségben szenvedtek, vagy eredetileg is vesebetegek voltak, ideértve a veseartériák szűkületét is. Amennyiben azonnal felismerik, és megfelelően kezelik, akkor az enalapril-kezeléssel összefüggő vesekárosodás többnyire reverzibilis (lásd 4.2 pont és "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, Enalapril-maleát - hidroklorotiazid, Vesekárosodás; Hidroklorotiazid, Vesekárosodás" a 4.4 pontban). Renovascularis hypertonia A kétoldali veseartéria-szűkület, illetve egy működő vese esetén az adott oldali veseartéria szűkülete esetén fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata ACE-gátlókkal való kezelés során. A vesefunkció-csökkenés a szérum kreatininszint csekély változása esetén is előfordulhat. Az ilyen betegeknél a terápia csak szoros orvosi felügyelet és a vesefunkció szigorú ellenőrzése mellett kezdhető meg. Veseátültetés Nincs tapasztalat az enalapril alkalmazásával kapcsolatban a veseátültetésen nemrég átesett betegeknél, ezért az enalapril-terápia ilyen esetekben nem javasolt. Májbetegség Ritkán az ACE-gátló-kezelés egy cholestaticus sárgasággal, májgyulladással kezdődő szindrómával társul, mely fulmináns májnekrózisig progrediál, és (néhány esetben) halálhoz vezet. A szindróma pathomechanizmusa nem ismert. Amennyiben az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegnél sárgaságot, vagy a májenzimek szintjének kifejezett emelkedését észleljük, az ACE-gátló-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő orvosi megfigyelés alatt kell tartani (lásd "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, Hidroklorotiazid, Májbetegség" a 4.4 pontban). Neutropenia/Agranulocytosis Neutropeniát/agranulocytosist, thrombocytopeniát és anaemiát is leírtak ACE-gátló-kezelésben részesülő betegekkel kapcsolatban. Megfelelő vesefunkciójú betegeknél, akiknél nincs jelen egyéb kockázati tényező, neutropenia ritkán jelentkezik. Az enalapril különös óvatossággal alkalmazandó kollagén-érbetegségben szenvedő, immunszuppresszív terápiában részesülő, allopurinollal, illetve prokainamiddal kezelt betegek esetén, illetve ezen tényezők bármely kombinációja esetén, különösen már csökkent vesefunkció mellett. Néhány ilyen betegnél súlyos fertőzések jelentkeztek, melyek nem reagáltak intenzív antibiotikum-terápiára sem. Amennyiben ilyen betegeknél enalapril terápiát folytatunk, a fehérvérsejtszám rendszeres időközönkénti ellenőrzése javasolt, valamint fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy a fertőzés bármely jeléről értesítse orvosát. Hyperkalaemia Az ACE-gátlók hyperkalaemiát okozhatnak, mivel gátolják az aldoszteron felszabadulását. Ez a hatás az ép vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kockázati tényezői közé tartoznak: veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, az életkor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens betegségek, különösen a dehidráció, akut cardialis dekompenzáció, metabolikus acidózis és káliummegtakarító diuretikumok egyidejű alkalmazása (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók; fokozott kockázati csoportba tartoznak az egyéb káliumszint-emelkedést okozó gyógyszereket (pl. heparin, trimetoprim vagy ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol), továbbá különösen aldoszteron-antagonistákat vagy angiotenzinreceptor-blokkolókat szedő páciensek is. A káliumpótlók, a káliummegtakarító diuretikumok, illetve a káliumtartalmú sópótlók használata károsult vesefunkciójú betegek esetén jelentős szérum káliumszint-emelkedéshez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, esetenként halálos ritmuszavart okozhat. Az ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a káliummegtakarító diuretikumok és az angiotenzinreceptor-blokkolók alkalmazása esetén elővigyázatossággal kell eljárni, továbbá a szérum káliumszint és a vesefunkció monitorozása szükséges. Amennyiben az enalapril és a fent említett szerek egyikének együttes használata megfelelőnek tűnik, óvatosan, a szérum káliumszint gyakori ellenőrzése mellett alkalmazandó (lásd 4.5 pont). Hypoglykaemia Az orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt cukorbeteg páciensek ACE-gátló-terápiájának megkezdése előtt fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy különösen a kombinált terápia első hónapjában a vércukorszintet szigorúan ellenőrizni kell, a hypoglykaemia elkerülése céljából (lásd még "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, Hidroklorotiazid, Anyagcsere és endokrin hatások" a 4.4 pontban és 4.5 pont). Túlérzékenység/Angioneuroticus oedema Az arc-, a végtagok-, az ajak-, a nyelv-, a gégefedő- és/vagy a gége angioneuroticus oedemájáról számoltak be angiotenzin-konvertáló enzimgátló-kezeléssel kapcsolatban, így enalapril-maleát-kezelés kapcsán is. Ez a kezelés alatt bármikor kialakulhat. Ezekben az esetekben az Enap-HL 20 mg/12,5 mg kezelést azonnal abba kell hagyni, gondoskodni kell arról, hogy a tünetek teljes megszűnéséig a beteg megfelelő kórházi megfigyelés alatt legyen. Azokban az esetekben, amikor a duzzanat csak a nyelvet érinti, és nem jár respiratoricus distress-szel, a páciensek hosszabb megfigyelése szükséges, ugyanis az antihisztamin- és kortikoszteroid-terápia nem mindig elegendő. Nagyon ritkán a gége- és nyelvödémával járó angioneuroticus oedema végzetes kimenetelét is leírták. Mivel a nyelv-, a gégefedő- és a gégeödéma következtében valószínű a légutak elzáródása, a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni, azonnal 0,3 ml-0,5 ml 0,1%-os (1:1000) adrenalin injekciót kell adni subcutan, és/vagy átjárható légutakat kell biztosítani. Az ACE-gátló-kezelést kapó feketebőrű páciensek esetében az angioneuroticus oedema kialakulása gyakoribb, mint a fehérbőrűeknél. Ugyanakkor a feketebőrűek körében általában is magasabbnak tűnik az angioneuroticus oedema kialakulásának kockázata. Azon betegek, akiknek kórelőzményében ACE-gátló-kezeléstől függetlenül is előfordult angioneuroticus oedema, fokozottan veszélyeztetettek lehetnek az angioneuroticus oedema kialakulásának szempontjából az ACE-gátló-kezelés alatt (lásd még 4.3 pont). Az ACE-gátlók szakubitril/valzartán-nal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával az enalapril utolsó adagját követően szabad elkezdeni. Az enalapril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3. és 4.5 pont). Az ACE-gátlók racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal történő egyidejű alkalmazása az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (pl. a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin-kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Anafilaxiás reakciók hártyásszárnyúak elleni deszenzitizáció során Az ACE-gátló használata mellett ritkán életveszélyes anafilaxiás reakciókat tapasztaltak a hártyásszárnyúak mérge elleni deszenzitizáció során. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha átmenetileg minden egyes deszenzitizáció előtt szüneteltették az ACE-gátló-kezelést. Anafilaktoid reakciók LDL-aferezis során Ritkán, ACE-gátló-kezelésben részesülő betegeknél a dextrán-szulfáttal történő (LDL)-aferezis során életet veszélyeztető anafilaxiás reakció alakul ki. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha átmenetileg minden egyes aferezis előtt szüneteltették az ACE-gátló-kezelést. Hemodializált betegek Az Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta alkalmazása nem javallt olyan betegek esetében, akik veseelégtelenség következtében dialízisre szorulnak. Nagy átfolyású membránnal (pl. AN 69) folytatott dialízis és egyidejű ACE-gátló-kezelés során anafilaxiás reakciókról számoltak be. Ezen betegeknél mérlegelni kell másfajta dializáló membrán vagy más terápiás csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazását. Köhögés ACE-gátló-kezelés mellett köhögésről számoltak be. A köhögés jellemzően nem produktív, állandó és a kezelés abbahagyása után megszűnik. ACE-gátló okozta köhögést, mint lehetséges okot mérlegelni kell a köhögés diffrenciáldiagnózisa során. Műtét/anesztézia Mivel az enalapril gátolja az angiotenzin II-képződést, csökkenti a betegek renin-angiotenzin rendszer révén való alkalmazkodását nagy sebészeti beavatkozás vagy hypotoniát kiváltó gyógyszerekkel való anesztézia során. Az ilyen módon kialakuló hypotonia volumenpótlással korrigálható (lásd 4.5 pont). Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Etnikai különbségek Mint az egyéb angiotenzin-konvertáló enzimgátlók, az enalapril is kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást fekete bőrűekben, mint a nem fekete bőrűekben, valószínűleg a feketebőrű populációban gyakrabban előforduló, alacsony reninszint miatt. Hidroklorotiazid Vesekárosodás Előfordul, hogy a tiazidok nem megfelelő diuretikumok vesekárosodásban szenvedő betegek számára, és hatástalanok, ha a kreatinin-clearance értéke 30 ml/perc, vagy ennél alacsonyabb (pl. közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás) (lásd 4.2 pont és "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, Enalapril-maleát - hidroklorotiazid, Vesekárosodás; Enalapril-maleát, Vesekárosodás" a 4.4 pontban). Vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance ? 80 ml/perc), az Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta óvatosan, szigorúan csak az egyes összetevők külön-külön történő kititrálása után alkalmazható. Májbetegség A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni károsodott májfunkciójú betegeknél vagy progresszív májbetegség esetén, mert már a víz- és elektrolit-egyensúlyban bekövetkező kis változások is hepaticus comához vezethetnek (lásd "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, Enalapril-maleát, Májbetegség" a 4.4 pontban). Anyagcsere- és endokrin hatások A tiazid-kezelés károsíthatja a glükóztoleranciát, az antidiabetikus szerek, beleértve az inzulint is, dózisának módosítása válhat szükségessé (lásd "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések, Enalapril-maleát, Cukorbetegek" a 4.4 pontban). A koleszterin- és trigliceridszintek emelkedése összefüggésben lehet a tiazid-típusú diuretikum-terápiával, ugyanakkor a hidroklorotiazid 12,5 mg-os dózisával kapcsolatban minimális, vagy semmilyen hatást nem írtak le. Ráadásul a 6 mg hidroklorotiaziddal végzett klinikai vizsgálatok nem igazoltak klinikailag jelentős hatást a glükóz-, a koleszterin-, a triglicerid-, a nátrium-, a magnézium-, illetve káliumszintekre. A tiazid-terápia hyperurikaemiát, illetve köszvényt válthat ki bizonyos betegeknél. A hiperurikémizáló hatás dózisfüggőnek tűnik, és 6 mg hidroklorotiazid esetén klinikailag nem jelentős. Ráadásul az enalapril megemelheti a vizelet húgysav-tartalmát, így enyhítve a hidroklorotiazid hiperurikémizáló hatását. Mint minden esetben, mikor a páciens diuretikus terápiában részesül, rendszeres időközönként ellenőrizni kell a szérum elektrolitszinteket. A tiazidok (beleértve a hidroklorotiazidokat is) a víz- és elektrolit-egyensúly zavarát okozhatják (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalózis). A víz- és elektrolit-egyensúly zavarára figyelmeztető tünetek a szájszárazság, szomjúság, gyengeség, levertség, aluszékonyság, izgatottság, izomfájdalom, izomgörcs, izomgyengeség, hypotonia, oliguria, tachycardia, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás. Bár hypokalaemia jelentkezhet a tiazid-terápia alatt, az egyidejű enalapril-terápia enyhíti a diuretikum okozta hypokalaemiát. A hypokalaemia kockázata nagyobb azokban a páciensekben, akik májcirrózisban szenvednek, fokozott diurézist tapasztalnak, illetve azoknál a betegeknél, akiknek helytelen az elektrolit-bevitelük, valamint azoknál, akik kortikoszteroid- vagy ACTH-terápiában részesülnek (lásd még 4.5 pont). Hyponatraemia jelentkezhet ödémás betegekben meleg időben. A kloridion-hiány általában enyhe és nem igényel terápiát. A tiazid-kezelés csökkentheti a kalcium vizelettel történő kiválasztását, és kismértékű, intermittáló szérum kalciumszint-emelkedést okozhat ismert kalciumanyagcsere-betegség hiányában is. A jelentős mértékű hypercalcaemia rejtett hyperparathyreoidismus jele lehet. A tiazid-kezelést meg kell szakítani a mellékpajzsmirigy-funkció vizsgálata előtt. Kimutatták, hogy a tiazidok fokozzák a magnézium vizelettel történő kiválasztódását, ami hypomagnesaemiához vezethet. Doppingvizsgálat Ezen termék hidroklorotiazid-tartalma pozitív doppingteszt eredményt okozhat. Túlérzékenység A tiazidokkal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő függetlenül attól, hogy kórelőzményükben korábban előfordult-e allergia vagy asthma bronchiale. A tiazidok alkalmazásával összefüggésben beszámoltak a szisztémás lupus erythematosus fellobbanásáról vagy aktiválódásáról. Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása. A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont) Laktóz Az Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetésre és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Gépjárművezetés vagy gépek kezelése esetén számításba kell venni, hogy néha előfordulhat szédülés vagy fáradékonyság (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Kezelés Enap-HL túladagolásával kapcsolatban nem állnak rendelkezése specifikus adatok. A kezelés tüneti és szupportív. Az Enap-HL kezelést abba kell hagyni, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Az ajánlott teendők a következők: ha a bevétel nem régen történt, akkor hánytatás, aktív szén adása és hashajtás, továbbiakban a dehidráció, az elektrolitzavar és a hypotonia korrekciója az ilyenkor szokásos módszerekkel. Enalapril-maleát Tünetek Az enalapril-túladagolás legfontosabb jele a nagymértékű vérnyomásesés, melyre leginkább a bevételt követően mintegy 6 órával, egyidejűleg a renin-angiotenzin rendszer blokádjával, lehet számítani, valamint stupor. Az ACE-gátlók túladagolásával kapcsolatos tünetek a következők lehetnek: keringési shock, elektrolitzavarok, veseelégtelenség, hyperventilatio, tachycardia, palpitáció, bradycardia, szédülés, szorongás és köhögés. 300 mg és 440 mg enalapril-maleát bevétele után a 100-szor, illetve 200-szor magasabb szérum enalaprilátszinteket írtak le, mint amik a terápiás dózisok után láthatók. Kezelés A túladagolás javasolt kezelése elsősorban tüneti, a készítmény adagolásának abbahagyása, a beteg fektetése és fiziológiás sóoldat intravénás infúziója ajánlott a beteg szoros obszervációja mellett. Ha rendelkezésre áll, akkor angiotenzin II infúzió és/vagy intravénás katekolamin-kezelés mérlegelhető. Ha a bevétel nemrég történt, akkor az enalapril-maleát eltávolítását célzó beavatkozásokat (pl.: hánytatás, gyomormosás, abszorbensek és nátrium-szulfát) kell alkalmazni. Az enalaprilát a szisztémás keringésből hemodialízissel eltávolítható. A terápiarezisztens bradycardia kezelésére pacemaker alkalmazása indokolt. Folyamatosan monitorozni kell a vitális paramétereket, a szérum elektrolitokat és a kreatinin-koncentrációt. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid túladagolásakor az excesszív diuresis miatt elektrolit-depléció, (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és dehidráció alakulhat ki. Egyidejű digitálisz-szedés esetén hypokalaemia az arrhythmiák fellépésének veszélyét fokozza. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Enalapril-maleát - hidroklorotiazid Más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása fokozhatja az enalapril és a hidroklorotiazid vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel és más nitrátokkal, vagy más vazodilatátor hatású anyagokkal történő együttadás tovább csökkentheti a vérnyomást. Lítium Az ACE-gátlók és lítium együttes alkalmazása kapcsán a lítiumszint és a -toxicitás reverzibilis fokozódásáról számoltak be. Tiazid diuretikumok együttes alkalmazása tovább emelheti a lítiumszintet, és növelheti az ACE-gátlók által okozott lítiumtoxicitás kockázatát. Az Enap-HL tabletta lítiummal történő együttadása nem javasolt, de ha ez a kombináció mégis szükséges lenne, akkor gyakran kell ellenőrizni a lítiumszintet (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) A nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) - beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) -gátlókat - rendszeres használata gyengítheti a diuretikumok diuretikus, nátriuretikus és vérnyomáscsökkentő hatását, valamint egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek hatását is gyengítheti. Ennél fogva az angiotenzin II-receptor-antagonisták vagy ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását az NSAID-ok - beleértve a szelektív COX-2-gátlókat - gyengíthetik. A nem-szteroid gyulladásgátlók (beleértve a COX-2-gátlókat) és az angiotenzin II-receptor-antagonisták vagy ACE-gátlók együttes adása további szérum káliumszint-növelő hatással bír és a vesefunkciók romlását eredményezheti. Ezek a hatások rendszerint reverzibilisek. Ritkán előfordulhat akut veseelégtelenség, különösen olyan betegek esetén, akiknek már előzőleg károsodott volt a vesefunkciója (ilyenek lehetnek az idős vagy a volumenhiányos betegek, beleértve a vízhajtó kezelésben részesülőket is). Ennél fogva e kombinációt károsodott vesefunkciójú betegeknél körültekintően kell alkalmazni. Enalapril-maleát A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Káliummegtakarító vízhajtók, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók: Az ACE-gátlók enyhítik a vízhajtók okozta káliumveszteséget. Bár a szérum káliumszintje általában a normáltartományon belül marad, egyes enalaprillal kezelt betegeknél hyperkalaemia fordulhat elő. A káliummegtakarító diuretikumok (pl.: a spironolaktonok, a triamterén vagy az amilorid), a káliumpótlók, vagy a káliumtartalmú sópótlók a szérum káliumszint jelentős emelkedéséhez vezethetnek. Elővigyázatosság szükséges az enalapril egyéb, a szérum káliumszintet növelő készítményekkel történő együttes alkalmazásakor is, így például a trimetoprimmel és ko-trimoxazollal (trimetoprim/szulfametoxazol) történő együttes alkalmazáskor, ugyanis ismert, hogy a trimetoprim káliummegtakarító diuretikumhoz, például az amiloridhoz hasonló hatást fejt ki. Ezért az enalapril együttes adása az említett gyógyszerekkel nem ajánlatos. Ha igazolt hypokalemia miatt együttes alkalmazás szükséges, ezt körültekintően és a szérum káliumszint gyakori monitorozásával kell végezni (lásd 4.4 pont). Diuretikumok (tiazid vagy kacsdiuretikumok) Nagydózisú diuretikummal történt előzetes kezelés volumendepléciót eredményezhet, és az enalapril kezelés megkezdésekor hypotonia kockázatával jár (lásd 4.2 és 4.4 pont). A hipotenzív hatás mérsékelhető a diuretikus kezelés megszakításával vagy volumenpótlással vagy a sóbevitel fokozásával. Szakubitril/valzartán Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartán-nal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). Racekadotril, mTOR-gátlók és vildagliptin Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillal, mTOR-gátlókkal (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptinnal az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol) Az egyidejűleg ko-trimoxazolt (trimetoprim/szulfametoxazol) szedő betegeknél nagyobb lehet a hyperkalaemia kockázata (lásd 4.4 pont). Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok Bizonyos anesztetikus gyógyszerek, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok ACE-gátlókkal történő együttes alkalmazása további vérnyomáscsökkenést eredményezhet (lásd 4.4 pont). Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók antihipertenzív hatását. Antidiabetikumok Az epidemiológiai vizsgálatok alapján felmerült, hogy az ACE-gátlók és az antidiabetikus gyógyszerek (inzulin, orális antidiabetikumok) együttes adása fokozott vércukorszint-csökkentő hatású lehet, és hypoglykaemia veszélyével járhat. Úgy tűnik, hogy ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordul elő a kombinált kezelés első heteiben, és olyan betegekben, akiknek vesekárosodásuk van (lásd 4.8 pont). Alkohol Az alkohol erősíti az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Acetilszalicilsav, trombolitikumok és béta-blokkolók Az enalapril biztonsággal együttadható a kardiológiai adagokban alkalmazott acetilszalicilsavval, a trombolitikumokkal és a béta-blokkolókkal. Arany Injekciós arany-terápiát (nátrium-aurotiomalátot) kapó és egyidejű ACE-gátló-kezelésben (beleértve az enalaprilt is) részesülő betegeknél beszámoltak ritkán előforduló nitritoid reakciókról (melynek tünetei: az arc kipirulása, hányinger, hányás és hypotonia). Ciklosporin Az ACE-gátlók ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Heparin Az ACE-gátlók heparinnal történő egyidejű alkalmazásakor hyperkalaemia fordulhat elő. Javasolt a szérum káliumszint monitorozása. Hidroklorotiazid Nem-depolarizáló izomrelaxánsok A tiazidok fokozhatják a tubokurarinra adott válaszreakciót. Alkohol, barbiturátok vagy opioid analgetikumok Előfordulhat potencírozó hatás az orthostaticus hypotonia kialakulása tekintetében. Antidiabetikus gyógyszerek (orális antidiabetikumok és inzulin) Szükségessé válhat az antidiabetikus gyógyszerek adagjának módosítása (lásd 4.4 és 4.8 pont). Kolesztiramin és kolesztipol gyanták Az anioncserélő gyanták jelenlétében a hidroklorotiazid felszívódása romlik. A kolesztiramin vagy kolesztipol gyanta egy-egy adagja megköti a hidroklorotiazidot, és 85%-ig, illetve 43%-ig terjedő mértékben csökkenti a gyomor-bélrendszerből történő felszívódását. A QT-intervallum növekedése (pl.: kinidin, prokainamid, amiodaron, szotalol) Fokozott a kockázat a torsades de pointes típusú tachycardiák szempontjából. Digitálisz glikozidok A hypokalaemia érzékenyítheti a szívet, illetve fokozhatja annak válaszkészségét a digitálisz toxikus hatásaival szemben (pl.: fokozza a kamrai irritabilitást). Kortikoszteroidok, ACTH Fokozzák az elektrolitdepléciót, különösen a hypokalaemiát. Káliuretikus diuretikumok (pl.: furoszemid), karbenoxolon- vagy hashajtóabúzus A hidroklorotiazid fokozhatja a kálium- és/vagy a magnéziumvesztést. Presszoraminok (pl.: noradrenalin) A presszoraminok hatása csökkent lehet. Citosztatikumok (pl.: ciklofoszfamid, metotrexát) A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerek vesén át történő kiválasztását, és potenciálhatják azok mieloszuppresszív hatását. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta általában jól tolerálható. Klinikai vizsgálatokban a mellékhatások általában enyhék és múlékonyak voltak, melyek a legtöbb esetben nem igényelték a kezelés megszakítását. Az Enap-HL-lel végzett klinikai vizsgálatban jelentett leggyakoribb mellékhatás a fejfájás és a köhögés volt. Az önmagában adott enalaprillal vagy hidroklorotiaziddal kapcsolatban a klinikai vizsgálatok során, vagy a gyógyszer forgalomba hozatala után leírt mellékhatások a következők voltak: Nagyon gyakori: ? 1/10 Gyakori: ? 1/100, < 1/10 Nem gyakori: ? 1/1000, < 1/100 Ritka: ? 1/10 000, < 1/1000 Nagyon ritka: < 1/10 000, Nem ismert: (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert: Nem melanóma típusú bőrrák (basalsejtes rák és laphámsejtes rák) ± Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: anaemia (beleértve mind az aplasticus, mind pedig a haemolyticus anaemiát) Ritka: neutropenia, a hemoglobinszint csökkenése, csökkent hematokrit, thrombocytopenia, leucopenia, csontvelő-depresszió, pancytopenia, lymphadenopathia, autoimmun betegségek Endokrin betegségek és tünetek Nem ismert: az antidiureticus hormon nem megfelelő elválasztása (SIADH) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: hypokalaemia, koleszterinszint-emelkedés, a trigliceridek szintjének emelkedése, hyperurikaemia Nem gyakori: hypoglykaemia (lásd 4.4 pont), hypomagnesaemia, köszvény** Ritka: vércukorszint-emelkedés Nagyon ritka: hypercalcaemia (lásd 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek továbbá pszichiátriai kórképek Gyakori: fejfájás, depresszió, collapsus, ízérzészavarok Nem gyakori: zavartság, aluszékonyság, álmatlanság, paraesthesia, idegesség, szédülés, csökkent libido** Ritka: kóros álmok, alvászavarok, a hypokalemia miatt jelentkező paresis Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori: homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: fülcsengés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek továbbá érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori: szédülés Gyakori: hypotonia, orthostaticus hypotonia, ritmuszavarok, angina pectoris, tachycardia Nem gyakori: kipirulás, palpitáció, myocardialis infarctus vagy cerebrovascularis katasztrófa*, amik a nagy kockázatú betegeknél valószínűleg másodlagosan a túlzott mértékű hypotonia miatt jelentkeznek (lásd 4.4 pont) Ritka: Raynaud szindróma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: köhögés Gyakori: légszomj Nem gyakori: orrfolyás, torokfájás és rekedtség, bronchospasmus/asthma bronchiale Ritka: tüdőinfiltrátumok, respiratoricus distress szindróma (beleértve a pneumonitist és a tüdőödémát), rhinitis, allergiás alveolitis/eosinophilsejtes pneumonia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger Gyakori: hasmenés, hasi fájdalom Nem gyakori: ileus, pancreatitis, hányás, emésztési zavar, székrekedés, étvágytalanság, gyomorirritáció, szájszárazság, peptikus fekélybetegség, fokozott bélgázképződés** Ritka: stomatitis/aphthás fekélyek a szájban, glossitis Nagyon ritka: intestinalis angiooedema Máj és epebetegségek és tünetek Ritka: májelégtelenség, májnekrózis (ami fatális lehet), hepatitis - hepatocellularis vagy cholestaticus, sárgaság, cholecystitis (különösen olyan betegeknél, akiknek előzőleg már volt epeköve) A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: bőrkiütés, túlérzékenység/angioneuroticus oedema: beszámoltak az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a gégefedő és/vagy a gége angioneroticus oedemájáról (lásd 4.4 pont) Nem gyakori: pruritus, verejtékezés, urticaria, alopecia Ritka: erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, exfoliatív dermatitis, toxicus epidermalis necrolysis, purpura, cutan lupus erythematosus, erythroderma, pemphigus Nem ismert: beszámoltak egy tünetcsoportról, ami a következőkből áll: láz, serositis, vasculitis, myalgia/myositis, arthralgia/arthritis, antinukleáris antitest (ANA) pozitivitás, fokozott vérsejtsüllyedés, eosinophilia és leukocytosis. Bőrkiütés, fényérzékenység vagy más bőrgyógyászati reakciók is előfordulhatnak. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: izomgörcsök† Nem gyakori: arthralgia** Vese és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: veseműködési zavar, veseelégtelenség, proteinuria Ritka: oliguria, interstitialis nephritis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: impotencia Ritka: gynecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: asthenia Gyakori: mellkasi fájdalom, fáradtság Nem gyakori: rossz közérzet, láz Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: hyperkalaemia, a szérum kreatininszint-emelkedés Nem gyakori: a vér karbamid szintjének emelkedése, hyponatraemia Ritka: a májenzimek szintjének emelkedése, a szérum bilirubin szintjének emelkedése * A klinikai vizsgálatokban az előfordulási arányok hasonlóak voltak a placebót és az aktív kontrollt szedők között. ** Ezek a mellékhatások csak a hidroklorotiazid 12,5 mg és 25 mg-os adagja mellett számottevőek. † Az izomgörcsök előfordulása csak a 12,5 mg-os és a 25 mg-os dózisokra vonatkoztatva gyakori, ugyanakkor a jelenség előfordulása nem gyakori, ha a hidroklorotiazid 6 mg-os dózisainál vizsgáljuk. ± Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-inhibitorok és diuretikumok, ATC kód: C09B A02 Enalapril-maleát Az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) egy olyan peptidil-dipeptidáz, amely az angiotenzin I átalakulását katalizálja a vérnyomást emelő angiotenzin II-vé. A felszívódás után az enalapril hidrolízis útján enalapriláttá alakul, ami gátolja az ACE-t, és ez (a renin-felszabadulás negatív feedback szabályozásának elmaradása miatt) a plazma renin-aktivitás növekedéséhez és az aldoszteron-elválasztás csökkenéséhez vezet. Az ACE azonos a kinináz II-vel. Így az enalapril a hatékony vérnyomáscsökkentő peptid, a bradikinin lebontását is gátolhatja. Ennek jelentősége azonban az enalapril terápiás hatásában egyelőre nem ismert. Hatásmechanizmus Bár valószínűleg az enalapril vérnyomáscsökkentő hatása elsősorban a vérnyomás szabályozásában meghatározó szerepet játszó renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásán keresztül valósul meg, az enalapril még alacsony renin-koncentrációjú hypertoniás betegeken is hatásos. Enalapril-maleát - hidroklorotiazid A hidroklorotiazid egy diuretikus és antihipertenzív hatású hatóanyag, mely a plazma renin aktivitását növeli. Bár az önmagában alkalmazott enalapril még az alacsony reninszintű hypertoniás betegekben is antihipertenzív hatással bír, a hidroklorotiazid együttes adása a vérnyomás nagyobb mértékű csökkenését eredményezi. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es. típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiréncsoportban, mint a placebocsoportban. Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Enalapril-maleát Felszívódás Per os adagolás esetén az enalapril-maleát gyorsan felszívódik, és az enalapril csúcskoncentrációi már egy órán belül megjelennek a szérumban. A vizeletből történő reabszorpció alapján a szájon át adott enalapril-maleátból az enalapril mintegy 60%-a szívódik fel. A per os alkalmazott enalapril felszívódását nem befolyásolja a táplálék jelenléte az emésztőrendszerben. A felszívódást követően a szájon át adott enalapril gyors és nagyarányú hidrolízisen esik át, aminek eredményeképpen enalapriláttá - az angiotenzin-konvertáló enzim erős inhibitorává - alakul át. Az enalaprilát szérum csúcskoncentrációja az enalapril-maleát szájon át való bevétele után 3-4 órával alakul ki. A vizeletben a szer elsősorban enalaprilát (a dózis mintegy 40%-a) és változatlan enalapril formájában választódik ki. Nincs bizonyíték arra, hogy az enalapril - az enalapriláttá történő átalakulástól eltekintve - jelentős mértékű metabolizmuson esne át. Az enalaprilát szérumkoncentráció-profilja egy elnyújtott végső fázist mutat, ami nyilvánvalóan az ACE-hez történő kötődéssel függ össze. Normál veseműködésű személyekben az enalapril szérum-koncentrációi az enalapril-maleát szedésének negyedik napjára érték el az állandó szintet. Az enalapril felszívódásának és hidrolízisének mértéke hasonló a javasolt terápiás dózistartományba eső különféle dózisok esetében. Eloszlás Kutyákon végzett kísérletek azt jelzik, hogy az enalapril kis mértékben, vagy egyáltalán nem jut át a vér-agy gáton, az enalaprilát nem jut el az agyba. Az enalapril átjut a placentán. A hidroklorotiazid átjut a placentán, a vér-agy gáton azonban nem. Biotranszformáció Az enalaprilát alakuláson kívül nincs bizonyíték az enalapril szignifikáns metabolizmusára. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem gyors ütemben kiválasztódik a vesén keresztül. Elimináció Az enalaprilát kiválasztódása elsősorban a vesén keresztül történik. A vizeletben található főbb összetevők az enalaprilát (az adag max. kb. 40%), valamint az intakt enalapril. Az enalapril per os ismételt adását követően az enalaprilát akkumulációja miatti tényleges felezési idő 11 óra. A hidroklorotiazid plazmaszintek min. 24 órás követése során megfigyelt plazmafelezési idők 5,6 és 14,8 óra között változtak. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem gyors ütemben kiválasztódik a vesén keresztül. A per os adott adag legalább 61%-a 24 órán belül változatlan formában kiürül a szervezetből. Szoptatá Öt, szülés után lévő asszony esetében a per os alkalmazott egyszeri 20 mg-os adag után a tejben az enalapril átlagos csúcskoncentrációja 4-6 órával a beadást követően 1,7 mikrogramm/l volt (határértékek 0,54 és 5,9 mikrogramm/l). Az enalaprilát átlagos csúcskoncentrációja 1,7 mikrogramm/l volt (határértékek 1,2 és 2,3 mikrogramm/l); a csúcsértékek a 24 órás időszakon belül különböző időpontokban jelentkeztek. A tej csúcsértékek adatait alkalmazva, a kizárólag szoptatással táplált csecsemők becsült maximális bevitele kb. 0,16%-a az anya testtömegéhez igazított adagjának. Egy olyan asszony esetében, aki korábban 11 hónapig szájon át napi 10 mg enalaprilt szedett, a tejben az enalapril csúcskoncentrációja 4 órával az adag bevétele után 2 mikrogramm/l, míg az enalaprilát csúcskoncentrációja az adag bevétele után kb. 9 órával 0,75 mikrogramm/l volt. A 24 órás időszakban termelődött tejben az enalapril-, illetve enalaprilát-koncentráció 1,44 mikrogramm/l, illetve 0,63 mikrogramm/l volt. Egy anyánál az 5 mg-os és két anyánál a 10 mg-os egyszeri adag enalapril bevétele után 4 órával a tejben nem volt kimutatható az enalaprilát (< 0,2 mikrogramm/l), az enalaprilszinteket nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egereken és patkányokon végzett toxikológiai vizsgálatokban az enalapril és a hidroklorotiazid kombináció alacsonyabb toxicitást mutatott, mint az enalapril önmagában. A kombináció 1:2,5 arányú per os adása esetén az LD50 egerekben és patkányokban több mint 5 g/ttkg volt. Az említett kombináció hosszan tartó adása változásokat okozott a vese működésében, és morfológiai károsodást az emésztőrendszerben. Klasszikus reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat nem végeztek az enalapril és hidroklorotiazid kombinációval patkányokon és nyulakon. Reprodukciós toxikológiai vizsgálatok mindkét összetevő külön-külön adagolása esetén foetotoxicus hatásokat mutattak ki. Ezeket az adatokat figyelembe véve az enalapril és a hidroklorotiazid kontraindikált a magas vérnyomás kezelésére a terhesség alatt. Az enalapril és a hidroklorotiazid kombináció mutagenitását nem sikerült kimutatni. Mivel külön-külön nem karcinogének, a kombinációjuk szintén nem tekinthető annak. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 db, 30 db, 100 db tabletta Alu/laminált Alu buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egykereszt) Osztályozás: (II. csoport) Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-5088/04 Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta 20× OGYI-T-5088/05 Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta 30× OGYI-T-5088/06 Enap-HL 20 mg/12,5 mg tabletta 100× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2006. szeptember 7. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. október 12. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. március 9. 3 OGYÉI/5489/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Enalapril ACE-gátlók alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). ACE-gátlók alkalmazása a terhesség második és harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni. Ismert, hogy ACE-gátlók második és harmadik trimeszterben történő szedése emberben magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Feltehetőleg csökkent magzati vesefunkcióra utaló anyai oligohydramniont figyeltek meg, mely végtag-kontraktúrákat, arckoponya-deformitásokat és tüdő-hypoplasiát eredményezhet. Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második, illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Az ACE-gátlót szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotonia kialakulása szempontjából. (lásd 4.3 és 4.4 pont). Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid terhesség alatti - különösen az első trimeszterben való - alkalmazásáról kevés adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek nem szolgáltatnak megfelelő mennyiségű adatot. A hidroklorotiazid átjut a placentán. Farmakológiai hatásmechanizmusából következően a terhesség második és harmadik trimeszterében adva befolyásolhatja a foetoplacentaris perfúziót, alkalmazása ezáltal hatással lehet a magzatra és az újszülöttre: icterus, elektrolitháztartás-zavarok és thrombocytopenia fordulhat elő. Hidroklorotiazid alkalmazása nem javasolt terhességi ödéma, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére, mivel fennáll a kockázata, hogy a plazmatérfogat és a palcentaris transzfúzió csökkenése következik be anélkül, hogy a készítmény jótékony hatással lenne a betegség lefolyására. Hidroklorotiazid alkalmazása nem javasolt esszenciális hypertonia kezelésére terhes nőkben, kivéve azon ritka eseteket, amikor más kezelési mód nem volt lehetséges. Szoptatás: Az Enap-HL alkalmazása szoptatás ideje alatt nem javasolt. Enalapril Korlátozottan rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok szerint az enalapril nagyon kis koncentrációban mutatható ki az anyatejben (lásd 5.2 pont). Habár ezek a koncentrációk klinikailag irrelevánsnak tűnnek, a készítmény alkalmazása nem javasolt koraszülöttek szoptatásakor, illetve a szülést követő első pár hét alatti szoptatáskor. Ennek oka, hogy fennáll cardiovascularis és renalis hatások elméleti kockázata, illetve nincs elegendő klinikai tapasztalat. Idősebb csecsemő esetén a szoptató anyáknál történő alkalmazása megfontolható, amennyiben a kezelés szükséges az anya számára, és a gyermeknél figyelik az esetlegesen kialakuló mellékhatásokat. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid kismértékben kiválasztódik az anyatejbe. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok, intenzív diuretikus hatásuk miatt, a tejtermelés gátlását okozhatják. Az Enap-HL alkalmazása nem ajánlott szoptatás ideje alatt. Amennyiben mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák az Enap HL-t, a dózist a lehető legalacsonyabbra kell csökkenteni. | 
