Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. A 125 mg-os kapszula átlátszatlan, a kapszulatest fehér színű, rózsaszínű sapkával. A kapszulatest „462” és „125 mg” fekete színű és sugárirányban nyomtatott jelöléssel van ellátva. A 80 mg-os kapszula átlátszatlan, a kapszulatest és a sapka egyaránt fehér színű. A kapszulatest „461” és „80 mg” fekete színű és sugárirányban nyomtatott jelöléssel van ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMerck Sharp & Dohme BV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 125 mg aprepitant 125 mg-os kapszulánként. 80 mg aprepitant 80 mg-os kapszulánként. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma szacharóz mikrokristályos cellulóz (E 460) hidroxi-propil-cellulóz (E 463) nátrium-lauril-szulfát Kapszulatok (125 mg) zselatin titán-dioxid (E 171) vörös vas-oxid (E 172) sárga vas-oxid (E 172) Kapszula tok (80 mg) zselatin titán-dioxid (E 171) Jelölőfesték sellak kálium-hidroxid fekete vas-oxid (E 172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az erősen emetikus hatású, ciszplatin alapú daganatellenes kemoterápiával járó heveny és késői hányinger és hányás megelőzésére. Az EMEND kombinációs terápia részeként adható (lásd a 4.2 pontot). A mérsékelten emetikus hatású daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére. Az EMEND kombinációs terápia részeként adható (lásd a 4.2 pontot). Adagolás4.2 Adagolás és az alkalmazás módja Az EMEND 80 mg-os és 125 mg-os kemény kapszula formájában kapható. Az EMEND 3 napon át adandó, olyan adagolási séma részeként, amely kortikoszteroidot és 5-HT3-antagonistát is tartalmaz. Az EMEND ajánlott adagja az első napon 125 mg, a második és harmadik napon 80 mg, szájon át, naponta egyszer alkalmazva. Klinikai vizsgálatok során az alábbi adagolási sémákat alkalmazták az emetikus hatású daganatellenes kemoterápiaval járó hányinger és hányás megelőzésére: Erősen emetikus hatású kemoterápiában alkalmazott adagolási séma 1. nap 2. nap 3. nap 4. nap EMEND 125 mg 80 mg 80 mg semmi Dexametazon 12 mg szájon át 8 mg szájon át 8 mg szájon át 8 mg szájon át Ondánszetron 32 mg iv. semmi semmi semmi Az EMEND-et az 1. napon 1 órával a kemoterápiás kezelés előtt, a 2. és 3. napon a délelőtt folyamán, szájon át alkalmazták. A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt, a másodiktól a negyedik napig pedig a délelőtt folyamán alkalmazták. A dexametazon adagját a gyógyszerinterakciók figyelembevételével határozták meg. Az ondánszetront 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt, intravénásan alkalmazták az 1. napon. Mérsékelten emetikus hatású kemoterápiában alkalmazott adagolási séma 1. nap 2. nap 3. nap EMEND 125 mg 80 mg 80 mg Dexametazon 12 mg szájon át semmi semmi Ondánszetron 2x8 mg szájon át semmi semmi Az EMEND-et az 1. napon 1 órával a kemoterápiás kezelés előtt, a 2. és 3. napon reggel alkalmazták szájon át. A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt alkalmazták. A dexametazon adagját a gyógyszerinterakciók figyelembevételével határozták meg. Egy 8 mg-os ondánszetron kapszulát 30-60 perccel a kemoterápiás kezelés előtt és egy 8 mg-os kapszulát 8 órával az első adag beadása után alkalmaztak az 1. napon. Más kortikoszteroidokkal és 5-HT3-antagonistákkal való kombináció hatékonyságára vonatkozó adatok korlátozott számban állnak rendelkezésre. Az EMEND és kortikoszteroidok együttes alkalmazására vonatkozó további információk a 4.5 pontban találhatók. Más antiemetikus szerek együttes alkalmazását illetően a teljes alkalmazási előírást tanulmányozza át! Az EMEND étkezéssel egyidőben vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető. A kemény kapszulát egészben kell lenyelni. Idősek Idősek esetében az adag módosítására nincs szükség. Vesekárosodás Az adag módosítására veseelégtelenségben vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincsen szükség (lásd az 5.2 pontot). Májkárosodás Enyhe májelégtelenségben szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. Középsúlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll rendelkezésre adat (lásd a 4.4 és az 5.2 pontot). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében a biztonságosságról és a hatékonyságról még nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért 18 éves kor alatti betegek esetében a gyógyszer alkalmazása nem ajánlott. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az EMEND pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal egyidejűleg nem alkalmazható. Az aprepitant gátolja a citokróm-P450 3A4 izoenzimét (CYP3A4), ami a fent említett gyógyszerkészítmények plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti, és ez esetleg súlyos, akár életveszélyes reakciókhoz vezethet (lásd a 4.5 pontot). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Középsúlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll rendelkezésre adat. Az aprepitant ilyen betegek esetében körültekintéssel alkalmazandó (lásd az 5.2 pontot). Az EMEND-et óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akik egyidejűleg olyan gyógyszerkészítményeket kapnak, amelyek elsősorban a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak (lásd a 4.5 pontot). Az elővigyázatosság tanácsos mind az EMEND-kezelés ideje alatt, mind a kezelést követő két héten keresztül, tekintettel az aprepitantnak a CYP3A4 szubsztrátjaira gyakorolt gátló és induktív hatásaira (lásd a 4.5 pontot). Következésképpen a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kemoterápiás szerek is óvatosan alkalmazandók (lásd a 4.5 pontot). Továbbá irinotekannal történő együttes alkalmazáskor is különleges óvatosság szükséges, mivel a kombináció fokozott toxicitást eredményezhet. Mindezeken túlmenően az EMEND és dexametazon (amely maga is a CYP3A4 induktora) párhuzamos alkalmazásával járó indukció mértékét eddig nem vizsgálták. Az EMEND és anyarozs-alkaloid származékok (melyek a CYP3A4 szubsztrátjai) együttes alkalmazása ez utóbbi gyógyszerkészítmények plazmakoncentrációinak megemelkedéséhez vezethet. Ezért ilyenkor óvatosság javasolt a lehetséges anyrozs-függő toxicitás miatt. Az EMEND és warfarin együttes alkalmazása a protrombinidő az International Normalised Ratio-ban (INR) mérvecsökkenését eredményezi. Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegek esetében minden 3 napos EMEND-kezelés megkezdését követően két hétig szigorúan ellenőrizni kell az INR-t (lásd a 4.5 pontot). EMEND-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni az EMENDkezelés alatt, és az utolsó EMEND-adag bevételét követő 2 hónapon keresztül (lásd a 4.5 pontot). Az EMEND és a CYP3A4 aktivitást erősen fokozó gyógyszerkészítmények (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál) együttes alkalmazása kerülendő, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi (lásd a 4.5 pontot). EMEND és orbáncfű (Hypericum perforatum) együttes alkalmazása nem ajánlott. Az EMEND és a CYP3A4 aktivitást csökkentő gyógyszerkészítmények (pl. ritonavir, ketokonazol, klaritromicin, telitromicin) együttes alkalmazása óvatosságot igényel, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezi (lásd a 4.5 pontot). Nem szedhetik a gyógyszert a következő ritka örökletes betegségekben szenvedő betegek: fruktózintolerancia, glükóz-galaktóz malabszorpció, szukráz-izomaltáz elégtelenség. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Nem áll rendelkezésre olyan adat, amely arra utalna, hogy az EMEND befolyásolja a beteg gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességét; mindazonáltal, ez irányban eddig nem végeztek vizsgálatokat. 4.9 Túladagolás Az EMEND túladagolásának kezelésére vonatkozó specifikus információ nem áll rendelkezésre. Álmosságról és fejfájásról számoltak be annak a betegnek az esetében, aki 1440 mg aprepitantot vett be. Túladagolás esetén az EMEND alkalmazását fel kell függeszteni, és általános szupportív kezelés és megfigyelés szükséges. Mivel az aprepitant antiemetikus hatású, a gyógyszerindukált hánytatás nem biztos, hogy eredményre vezet. Az aprepitant hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az aprepitant szubsztrátja, mérsékelt inhibitora és induktora is a CYP3A4-nek. Az aprepitant a CYP2C9-nek is induktora. Az aprepitant hatása más szerek farmakokinetikájára A CYP3A4 mérsékelt inhibitoraként az aprepitant megemelheti azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerkészítmények plazmakoncentrációját, amelyek a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak. A CYP3A4 szubsztrátok orális alkalmazásakor az AUC akár háromszorosára is nőhet; az aprepitant hatása a CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációjára e szerek intravénás alkalmazása esetén várhatóan kisebb mértékű. Óvatosság tanácsolt CYP3A4 szubsztrátokkal történő alkalmazásakor. Az EMEND pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal egyidejűleg nem alkalmazható. Az aprepitant gátolja a CYP3A4-et, ami a fent említett gyógyszerkészítmények plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti, és ez esetleg súlyos, akár életveszélyes reakciókhoz is vezethet. A CYP3A4 induktoraként az aprepitant csökkentheti az intravénásan alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációját az EMEND-kezelés megkezdését követő 2 hét során. Előfordulhat, hogy ez a hatás csak az EMEND-kezelés befejezése után válik nyilvánvalóvá. Orálisan alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok esetében az aprepitant induktív hatását eddig nem vizsgálták, de vélhetően még nagyobb mértékű. Óvatosság ajánlatos tehát ebben a periódusban azon gyógyszerkészítmények orális alkalmazása esetén, amelyek a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak. Kimutatták, hogy az aprepitant fokozza az S(-) warfarin és a tolbutamid metabolizmusát, melyek a CYP2C9-en keresztül metabolizálódnak. Az EMEND együttes alkalmazása ezekkel a gyógyszerekkel vagy más, ismereteink szerint a CYP2C9-en keresztül metabolizálódó gyógyszerkészítményekkel (pl. fenitoin) e gyógyszerkészítmények plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezheti; ezért óvatosság javasolt. Úgy tűnik, hogy az EMEND a P-glikoprotein transzporterrel nem áll kölcsönhatásban, amit az is bizonyít, hogy az EMEND és a digoxin között nincsen kölcsönhatás. Kortikoszteroidok: Dexametazon: EMEND-del együtt adva a dexametazon szokásos orális dózisát körülbelül 50 %-kal kell csökkenteni. A klinikai vizsgálatok során a dexametazon adagját a gyógyszerinterakciók figyelembevételével határozták meg (lásd a 4.2 pontot). Amikor az első kezelési napon EMEND 125 mg-os adagját dexametazon 20 mg-os, orális adagjával, illetve a másodiktól az ötödik napig EMEND napi 80 mg-os adagját dexametazon 8 mg-os, orális adagjával adták együtt, az EMEND 2,2-szeresére emelte a dexametazon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét az első és ötödik napon. Metilprednizolon: EMEND-del együtt adva a szokásos intravénás metilprednizolon dózist hozzávetőleg 25 %-kal, a szokásos orális metilprednizolon dózist körülbelül 50 %-kal kell csökkenteni. Amikor az első kezelési napon EMEND 125 mg-os adagját 125 mg intravénás metilprednizolonnal, majd a második és harmadik napon 80 mg-os napi adagját 40 mg-os metilprednizolonnal adták együtt, az EMEND az első napon 1,3-szeresére, a harmadik napon 2,5-szeresére emelte a metilprednizolon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét. Folyamatos metilprednizolon-kezelés esetén a metilprednizolon AUC-értéke a későbbiekben csökkenhet – az EMEND-kezelés megkezdését követő két héten belül – az aprepitantnak a CYP3A4-re kifejtett indukáló hatása következtében. Szájon át alkalmazott metilprednizolon esetében ez a hatás határozottabban jelentkezhet. Kemoterápiás szerek: Klinikai vizsgálatokban az EMEND-et a következő, főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó kemoterápiás szerekkel adták együtt: etopozid, vinorelbin, docetaxel és paklitaxel. E szerek adagját nem módosították a lehetséges gyógyszerinterakciók miatt. Elővigyázatosság ajánlott, és indokolt lehet a kiegészítő ellenőrzés azon betegek esetében, akik ilyen szereket kapnak (lásd a 4.4 pontot). Docetaxel: Egy klinikai vizsgálatban, melynek során az EMEND-et a következő séma szerint adták: az 1. napon 125 mg, és a 2., 3. napon 80 mg/nap, az EMEND nem befolyásolta az 1. napon intravénásan adott docetaxel farmakokinetikáját. Midazolám: Midazolám és más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinek (alprazolám, triazolám) EMEND-del együtt történő alkalmazása esetén az emelkedett plazmakoncentráció lehetséges hatásait tekintetbe kell venni. Amikor midazolám (érzékeny CYP3A4 szubsztrát) napi egyszeri, 2 mg-os, orális adagját az első és az ötödik kezelési napon EMEND-del (1. nap 125 mg, 2 - 5. nap 80 mg/nap) együtt alkalmazták, az EMEND az első napon 2,3-szeresére, az ötödik napon 3,3-szeresére emelte a midazolám AUC-értékét. Egy másik vizsgálat során midazolám 2 mg-os adagját intravénásan alkalmazták, 3 napos EMEND kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon. Az EMEND a midazolám AUC-értékét a 4. napon 25 %-kal emelte, viszont a 8. napon 19 %-kal, a 15. napon 4 %-kal csökkentette. Ezeket a hatásokat nem értékelték klinikailag jelentősnek. Warfarin: Krónikus warfarin terápiában részesülő betegek esetén minden 3 napos EMEND-kezelés megkezdését követő két hétben a protrombinidőt (INR-t) szigorúan ellenőrizni kell (lásd a 4.4 pontot). Amikor egyébként egészséges, jól beállított krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknek az 1. napon EMEND 125 mg-os adagját, illetve a 2. és 3. napon 80 mg-os napi adagját adták, az EMEND az R(+) és S(-) warfarin plazma AUC-értékére (a 3. napon meghatározva) nem volt hatással. Azonban az S(-) warfarin (CYP2C9 szubsztrát) legalacsonyabb plazmakoncentrációja 34 %-kal, míg az INR értéke 5 nappal az EMEND-kezelés befejezése után 14 %-kal csökkent. Tolbutamid: Amikor tolbutamid napi egyszeri, 500 mg-os adagját orálisan alkalmazták 3 napos EMEND-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon, az EMEND a tolbutamid (CYP2C9 szubsztrát) AUC-értékét a 4. napon 23 %-kal, a 8. napon 28 %-kal, a 15. napon 15 %-kal csökkentette. Orális fogamzásgátlók: EMEND-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszerek alkalmazandók EMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND-adag bevételét követő 2 hónapon keresztül. Amikor 14 napon keresztül naponta egyszer, 100 mg aprepitant tartalmú kapszulát orális fogamzásgátlóval (35 µg etinilösztradiol és 1 mg noretindron) adtak együtt, az EMEND az etinilösztradiol AUC-értékét 43 %-kal, a noretindron AUC-értékét 8 %-kal csökkentette. Egy másik vizsgálatban az 1.-21. napon egyszeri adagokban adott etinil-ösztradiolt és noretiszteront tartalmazó orális fogamzásgátló mellett a 8. napon 125 mg, majd a 9. és a 10. napon napi 80 mg EMEND-et adtak, a 8. napon adott 32 mg iv. ondánszetron, illetve a 8. napon adott 12 mg és a 9., 10. és 11. napon adott napi 8 mg dexametazon mellett. A vizsgálat 9-21. napja között az etinil-ösztradiol minimális vérszintjében mintegy 64%-os, a noretiszteron esetében pedig mintegy 60%-os csökkenés volt megfigyelhető. 5-HT3-antagonisták: Klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban az aprepitant az ondánszetron, graniszetron és hidrolaszetron (a dolaszetron aktív metabolitja) farmakokinetikájára nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást. Más szerek hatása az aprepitant farmakokinetikájára EMEND és a CYP3A4 aktivitást gátló gyógyszerkészítmények (pl. ritonavir, ketokonazol, klaritromicin, telitromicin) együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezi. Az EMEND és a CYP3A4 aktivitást erősen fokozó gyógyszerkészítmények (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál) együttes alkalmazása kerülendő, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, ami az EMEND hatékonyságának csökkenéséhez vezethet. EMEND és orbáncfű (Hypericum perforatum) együttes alkalmazása nem ajánlott. Ketokonazol: Tíz napon keresztül napi 400 mg-os adagban ketokonazol- (erős CYP3A4 inhibitor) kezelést folytattak. Az 5. napon egy alkalommal 125 mg EMEND-et adva az aprepitant AUC-értéke körülbelül 5-szörösére, az átlagos terminális felezési idő hozzávetőleg 3-szorosára emelkedett. Rifampicin: Tizennégy napon keresztül napi 600 mg-os adagban rifampicin- (erős CYP3A4 induktor) kezelést folytattak. A 9. napon egy alkalommal 375 mg EMEND-et adva az aprepitant AUC-értéke 91 %-kal, az átlagos terminális felezési idő 68 %-kal csökkent. 6.2 Inkompatibilitások Nincsenek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az aprepitant biztonságossági profilját körülbelül 3800 személy bevonásával határozták meg. Klinikai mellékhatást, azaz a meghatározás szerint olyan eseményt, melyet a vizsgálatvezető a gyógyszerszedéssel összefüggésbe hozott, az erősen emetikus hatású kemoterápiában részesülő betegek 17 %-ánál észleltek az aprepitant-kezelést kapó csoportban, és a betegek 13 %-ánál a standard kezelést kapó csoportban. Az aprepitant-kezelést mellékhatás miatt a betegek 0,6 %-ánál kellett felfüggeszteni az aprepitant-kezelésben részesülő csoportban, míg a betegek 0,4 %-ánál a standard kezelésben részesülő csoportban. Mérsékelten emetikus hatású kemoterápiában részesülő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálat során az aprepitant-kezelést kapó csoportban a betegek körülbelül 21%-ánál, a standard kezelést kapó csoportban pedig a betegek körülbelül 20%-ánál észleltek klinikai mellékhatást. Az aprepitant-kezelést mellékhatás miatt az aprepitant-kezelésben részesülő csoportban a betegek 1,1 %-ánál , míg a standard kezelésben részesülő csoportban a betegek 0,5 %-ánál kellett felfüggeszteni. Azon leggyakoribb mellékhatások, melyek nagyobb gyakorisággal fordultak elő az erősen emetikus kemoterápia során aprepitant-kezelésben részesülő betegcsoportban, mint a standard kezelésben részesülő betegek között, a következők voltak: csuklás (4,6 %), aszténia/fáradtság (2,9 %), emelkedett GPT-érték (2,8 %), székrekedés (2,2 %), fejfájás (2,2 %), étvágytalanság (2 %). A leggyakoribb mellékhatás, amely a mérsékelten emetikus hatású kemoterápia során aprepitant-kezelésben részesülő betegcsoportban nagyobb gyakorisággal fordult elő, mint a standard kezelésben részesülő betegek között, a fáradság (2,5%) volt. Az alábbi mellékhatásokat figyelték meg az aprepitant-kezelésben részesülő betegek között, amelyek e csoportban gyakrabban fordultak elő, mint a standard terápiában részesülő betegek között: [Nagyon gyakori ( > 1/10), Gyakori ( > 1/100 < 1/10), Nem gyakori ( > 1/1000 < 1/100), Ritka ( > 1/10000 < 1/1000), Nagyon ritka ( < 1/10000), ideértve az egyedi eseteket is] Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: candidiasis, Staphylococcus okozta fertőzés. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek: Nem gyakori: anémia, febrilis neutropenia. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek: Gyakori: étvágytalanság Nem gyakori: testsúlygyarapodás, polydipsia. Pszichés zavarok: Nem gyakori: tájékozódási zavar, eufória, szorongás. Idegrendszeri betegségek: Gyakori: fejfájás, szédülés Nem gyakori: szokatlan álmok, kognitív zavar. Szembetegségek: Nem gyakori: conjunctivitis. A fül és a labirintus betegségei: Nem gyakori: tinnitus. Szívbetegségek: Nem gyakori: bradycardia. Érrendszeri betegségek Nem gyakori: hőhullám. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek: Gyakori: csuklás Nem gyakori: pharyngitis, tüsszögés, köhögés, orrcsöpögés, torokirritáció. Emésztőrendszeri betegségek: Gyakori: székrekedés, hasmenés, emésztési zavar, eructatio Nem gyakori: hányinger*, hányás*, savas reflux, ízérzési rendellenesség, epigastrialis diszkomfortérzés, obstipáció, gastrooesophagealis reflux betegség, perforáló duodenalis fekély, hasi fájdalom, szájszárazság, enterocolitis, flatulentia, stomatitis. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Nem gyakori: bőrkiütés, akne, fényérzékenység, hyperhidrosis, zsíros bőr, pruritus, bőrsérülés. Vázizom- és kötőszöveti betegségek Nem gyakori: izomgörcs, myalgia Vese- és húgyúti betegségek: Nem gyakori: polyuria, dysuria, pollakisuria. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: Gyakori: aszténia/fáradtság Nem gyakori: hasi fájdalom, ödéma, kipirulás, mellkasfeszülés, letargia, szomjúság. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: Gyakori: emelkedett GPT- és GOT-érték. Nem gyakori: emelkedett alkalikus foszfatáz-érték, hyperglykaemia, mikroszkópos haematuria, hyponatraemia, súlycsökkenés. *A hányinger és a hányás hatékonysági patarméternek számított a kemoterápiás kezelést követő első 5 nap során, és csak azt követően jelentették e két tünetet mellékhatásként. A mellékhatásprofilok az ún. “Multiple-Cycle” kiterjesztésben, akár 5 további kemoterápiás ciklus esetén is általában hasonlónak mutatkoztak, mint az 1. kezelési ciklusban. Egy beteg esetében, aki a daganatellenes kemoterápia mellett aprepitant-kezelésben részesült, súlyos, nemkívánatos eseményként Stevens-Johnson-szindrómáról számoltak be. Egy beteg esetében, aki egy nem-CINV vizsgálat keretében kapott aprepitant-kezelést, súlyos, nemkívánatos eseményként előforduló angioödémáról és urticariáról számoltak be. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek, ATC-kód: A04A D12 Az aprepitant a humán P-anyag neurokinin-1 (NK1) receptor szelektív, nagy affinitású antagonistája. Két randomizált, kettős vak vizsgálatban, amelybe összesen 1094, ciszplatint ( . 70 mg/m2) tartalmazó kemoterápiában részesülő beteget vontak be, az aprepitant és ondánszetron/dexametazon kombináció (lásd a 4.2 pontot) hatását standard terápiával (placebo plusz, az 1. napon 32 mg intravénásan alkalmazott ondánszetron, plusz dexametazon, melyet az 1. napon 20 mg-os orális adagban, a 2. és 4. napon napi kétszer, orálisan, 8 mg-os adagban alkalmaztak) hasonlították össze. A hatékonyságot az alábbi összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz (meghatározás szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az 1. ciklusban. Az eredményeket értékelték vizsgálatonként külön-külön és a két vizsgálatot összesítve is. Az összesített elemzés legfőbb vizsgálati eredményeinek összefoglalása az 1. táblázatban található. 1. táblázat Az erősen emetikus hatású kemoterápiában részesülő, a kezelésre reagáló betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként – 1. ciklus ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS Aprepitantkezelés (N = 521) % Standard terápia (N = 524) % Különbségek* % (95 % CI) Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) Teljes időtartam (0 - 120 óra) 0 - 24 óra 25 - 120 óra 67,7 86,0 71,5 47,8 73,2 51,2 19,9 12,7 20,3 (14,0; 25,8) (7,9; 17,6) (14,5; 26,1) EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül) Teljes időtartam (0 - 120 óra) 0 – 24 óra 25 – 120 óra 71,9 86,8 76,2 49,7 74,0 53,5 22,2 12,7 22,6 (16,4; 28,0) (8,0; 17,5) (17,0; 28,2) Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 – 100 mm-es skálán {vizuális analóg skála}) Teljes időtartam (0 – 120 óra) 25 – 120 óra 72,1 74,0 64,9 66,9 7,2 7,1 (1,6; 12,8) (1,5; 12,6) * A konfidencia intervallumok számításánál a nemet és a párhuzamos kemoterápiát nem vették figyelembe, ezeket azonban a valószínűségi hányados és a logisztikai modellek kezdeti elemzésébe belevették. Az összesített elemzés alapján, az első hányási eseményig eltelt időt az 1. ábra a Kaplan-Meier görbe segítségével ábrázolja. 1. ábra Azon erősen emetikus hatású kemoterápiában részesülő betegek százalékos aránya, akiknél hányás nem fordul elő, az idő függvényében – 1. ciklus Időtartam (óra) 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 0 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Betegek százalékos aránya Aprepitant kezelés (N=520) Standard kezelés (N=523) Hatékonyság tekintetében a két különböző vizsgálat mindegyikében statisztikailag jelentős különbségeket figyeltek meg. A két fenti klinikai vizsgálatból 851 beteg vett részt a vizsgálat “Multiple-Cycle” kiterjesztésében, több, legfeljebb 5 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatékonysága látszólag az összes kezelési cikluson keresztül nyilvánvalóan megmaradt. Egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban összesen 866 beteg (864 nő, 2 férfi) vett részt, akik olyan kemoterápiás kezelésben részesültek, mely 750-1500 mg/m2 ciklofoszfamidot, vagy 500-1500 mg/m2 ciklofoszfamidot, és doxorubicint ( 60 mg/m2) vagy epirubicint ( 100 mg/m2) tartalmazott. Az aprepitant és ondánszetron/dexametazon kombináció (lásd a 4.2 pontot) hatását standard terápiával (placebo plusz 8 mg ondánszetron, melyet az 1. napon kétszer, a 2. és 3. napon minden 12. órában, szájon át alkalmaztak, plusz az 1. napon szájon át alkalmazott 20 mg dexametazon) hasonlították össze. A hatékonyságot az összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz (meghatározás szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az 1. ciklusban. A legfőbb vizsgálati eredmények összefoglalása az 2. táblázatban található. 2. táblázat A kezelésre reagáló betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként – 1. ciklus Mérsékelten emetikus hatású kemoterápia esetén ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS Aprepitantkezelés (N = 433) % Standard terápia (N = 424) % Különbségek* % (95% Cl) Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) Teljes időtartam (0-120 óra) 0-24 óra 25-120 óra 50,8 75,7 55,4 42,5 69,0 49,1 8,3 6,7 6,3 (1,6, 15,0) (0,7, 12,7) (-0,4, 13,0) EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül) Teljes időtartam (0-120 óra) 0–24 óra 25–120 óra 75,7 87,5 80,8 58,7 77,3 69,1 17,0 10,2 11,7 (10,8, 23,2) (5,1, 15,3) (5,9, 17,5) Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 - 100 mm-es skálán {vizuális analóg skála}) Teljes időtartam (0–120 óra) 0–24 óra 25-120 óra 60,9 79,5 65,3 55,7 78,3 61,5 5,3 1,3 3,9 (-1,3, 11,9) (-4,2, 6,8) (-2,6, 10,3) * A konfidencia intervallumok számításánál az életkort (<55 év, >55 év) és a vizsgálati csoportot nem vették figyelembe, a valószínűségi hányados és a logisztikai modellek kezdeti elemzésébe azonban belevették. A vizsgálatban az első hányási eseményig eltelt időt az 2. ábra a Kaplan-Meier-görbe segítségével ábrázolja. 2. ábra Mérsékelten emetikus hatású kemoterápiában részesülő betegek százalékos aránya, akiknél hányás nem fordul elő, az idő függvényében – 1. ciklus 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Aprepitant kezelés (N=432) Standard kezelés (N=424) Betegek százalékos aránya Időtratam (óra) Ugyanabból a klinikai vizsgálatból 744 beteg vett részt a vizsgálat “Multiple-Cycle” kiterjesztésében, legfeljebb 3 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatékonysága az összes kezelési cikluson keresztül nyilvánvalóan megmaradt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris tulajdonságokat mutat. Mind a clearance, mind a teljes biohasznosulás csökken, növekvő adagok mellett. Felszívódás Az átlagos, teljes, orális biohasznosulás a 80 mg-os aprepitant kapszula esetében 67 %-os, a 125 mg-os kapszula esetében 59 %-os. Az aprepitant átlagos plazma-csúcskoncentrációja (cmax) körülbelül 4 óra elteltével jelentkezett (tmax). A kapszula orális alkalmazása körülbelül 800 kcaltartalmú, standard reggeli során az aprepitant AUC-értékének maximum 40 %-os növekedését eredményezte. Ez az emelkedés nem tekintendő klinikailag jelentősnek. A klinikai gyakorlatban alkalmazott adagolási tartományban az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris. Egészséges fiatal felnőtteknek étkezés utáni állapotban 80 mg és 125 mg egyszeri adagok között, az AUC0-.-érték a dózisarányosan várható értéknél 26 %-kal volt magasabb. Az 1. napon egyszer 125 mg, a 2. és a 3. napon napi egyszer 80 mg EMEND-et orális úton alkalmazva az AUC0-24óra-érték (átlag ± SD) 19,6 ± 2,5 µg . óra/ml, és 21,2 ± 6,3 µg . óra/ml volt az 1., illetve a 3. napon. A Cmax 1,6 ± 0,36 µg /ml és 1,4 ± 0,22 µg /ml volt az 1., illetve a 3. napon. Megoszlás Az aprepitant jelentős mértékben kötődik fehérjéhez, átlagosan 97 %-ban. A látszólagos megoszlási térfogat mértani átlaga egyensúlyi (steady state) állapotban (Vdss), emberekben körülbelül 66 l. Metabolizmus Az aprepitant metabolizmusa kiterjedt. Fiatal, egészséges felnőtteknek egy alkalommal, 100 mg, 14C-el jelzett aprepitant prodrug-ot intravénásan adva, 72 óra elteltével a plazma radioaktivitás hozzávetőleg 19 %-áért az aprepitant felelős, ami azt mutatja, hogy a metabolitok jelentős része jelen van a plazmában. Az aprepitant tizenkét metabolitját mutatták ki emberi plazmában. Az aprepitant metabolizmusa nagyrészt a morfolingyűrűnek és oldalláncainak oxidációján keresztül megy végbe, ami csak gyenge aktivitással rendelkező metabolitokat eredményez. Emberi máj mikroszómáján végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták ki, hogy az aprepitant elsősorban a CYP3A4-en keresztül, és lehetséges, hogy kis részben a CYP1A2-n és a CYP2C19-en keresztül metabolizálódik. Elimináció Az aprepitant változatlan formában a vizeletbe nem választódik ki. Metabolitjai a vizeletbe, és az epén keresztül a székletbe választódnak ki. Egészséges egyéneknek egy alkalommal, 100 mg, 14C-el jelzettaprepitant prodrug-ot intravénásan adva, a radioaktivitás 57 %-a a vizeletben, és 45 %-a a székletben volt kimutatható. Az aprepitant plazma clearance-e dózisfüggő, növekvő adagok mellett csökkenő mértékű, és a terápiás dózistartományban körülbelül 60 és 72 ml/perc között volt. A terminális felezési idő körülbelül 9 és 13 óra között volt. Farmakokinetikai tulajdonságok speciális betegcsoportokban Idősek: Az 1. napon egyszer 125 mg, a 2 - 5. napon napi egyszer 80 mg EMEND-et orális úton alkalmazva, az aprepitant AUC0-24óra-értéke az 1. napon 21 %-kal, az 5. napon 36 %-kal volt magasabb idősekben ( . 65 év), mint fiatalabb felnőttekben. Időseknél a Cmax-értéke az 1. napon 10 %-kal, az 5. napon 24 %-kal volt magasabb, mint fiatalabb felnőttekben. Ezek a különbségek nem tekintendők klinikailag jelentősnek. Időseknél az EMEND adagjának módosítására nincs szükség. Nem: EMEND egyszeri, 125 mg-os adagjának orális alkalmazását követően az aprepitant Cmax-értéke nőknél 16 %-kal magasabb, mint férfiaknál. Az aprepitant felezési ideje nőknél 25 %-kal alacsonyabb, mint férfiaknál, a Tmax körülbelül azonos időben jelentkezik. Ezek a különbségek nem tekintendők klinikailag jelentősnek. Az EMEND adagjának nem szerinti módosítására nincs szükség. Gyermekek: Az EMEND farmakokinetikáját 18 év alatti betegek esetében nem vizsgálták. Májelégtelenség: Enyhe májelégtelenség (Child-Pugh score 5 - 6) az aprepitant farmakokinetikáját klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja. Enyhe májelégtelenségben szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet következtetéseket levonni arra vonatkozólag, hogy középsúlyos májelégtelenség (Child-Pugh score 7 - 8) az aprepitant farmakokinetikáját milyen módon befolyásolja. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban klinikai és farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre (Child- Pugh score > 9). Veseelégtelenség: Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknek (kreatinin clearance < 30 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő (end stage renal disease, ESRD) és hemodialízist igénylő betegeknek egy alkalommal 240 mg EMEND-et adtak. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az össz-aprepitant (fehérjéhez kötött és szabad) AUC0-.- értéke 21 %-kal, a Cmax-értéke 32 %-kal csökkent egészséges egyénekhez képest. Hemodialízisben részesülő, ESRD-ben szenvedő betegeknél az össz-aprepitant AUC0-.-értéke 42 %-kal, a Cmax-értéke 32 %-kal csökkent. Mivel vesebetegeknél az aprepitant fehérjekötődése csak kis mértékben csökkent, a farmakológiailag aktív szabad gyógyszer AUC-értéke a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél szignifikáns mértékben nem változott meg, egészséges egyénekhez viszonyítva. A gyógyszer alkalmazását 4 vagy 48 órával követő hemodialízis az aprepitant farmakokinetikájára nem volt jelentős hatással; a beadott dózis kevesebb mint 0,2 %-a volt kimutatható a dializátumban. Az EMEND adagjának módosítására sem veseelégtelenségben szenvedő, sem ESRD-ben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség. A koncentráció és hatás közötti viszony: Erősen specifikus NK1-receptor nyomjelző izotópot használva, egészséges fiatalembereken végzett PET-vizsgálatok kimutatták, hogy az aprepitant az agyba eljut, és az NK1-receptorokhoz kötődik dózis- és plazmakoncentráció-függő módon. A 3 napos EMEND-kezelés során elért aprepitant plazmakoncentráció számítások szerint az agyi NK1-receptorok több mint 95 %-ának lefoglalását eredményezi. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A konvencionális vizsgálatokon (egyszeri és ismételt dózisú toxicitás, genotoxicitás, karcinogén potenciál, reproduktív toxicitás) alapuló preklinikai adatok nem utalnak különleges, az embert érintő kockázatra. Azonban meg kell jegyezni, hogy a rágcsálók esetén a szisztémás expozíció hasonló vagy inkább alacsonyabb volt, mint a humán terápiában. Annak ellenére, hogy a humán expozíciós szintek alkalmazásakor a reprodukciós vizsgálatok mellékhatásokat nem jeleztek, az állatok esetén alkalmazott adagok nem elégségesek a megfelelő humán kockázatbecslés elvégzéséhez. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Különböző hatáserősségű készítményt tartalmazó, különböző kiszerelési egységek állnak rendelkezésre. Egy 125 mg-os kapszulát és két 80 mg-os kapszulát tartalmazó alumínium buborékfólia. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Különleges tárolást nem igényel. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Egyesült Királyság Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség során az EMEND csak akkor alkalmazható, ha egyértelműen nélkülözhetetlen. Az aprepitant reproduktív toxicitási képességét teljes mértékben nem határozták meg, mivel az állatkísérletek során az emberi expozíciós szintet meghaladó expozíciós értékeket nem értek el. Ezek a vizsgálatok sem direkt, sem indirekt káros hatást nem igazoltak a terhességgel, az embrionális/foetalis fejlődéssel, a szüléssel és a postnatalis fejlődéssel kapcsolatban. A neurokinin-szabályozás megváltoztatásán keresztül a reprodukcióra kifejtett lehetséges hatások nem ismertek. Az aprepitant szoptató patkányok tejébe kiválasztódik. Nem ismert, hogy az aprepitant az emberi tejbe kiválasztódik-e; ezért EMEND-kezelés alatt a szoptatás nem ajánlott. | 
