Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen vagy csaknem színtelen, steril, vizes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 0,5 mg ciszplatint tartalmaz milliliterenként. 10,0 mg ciszplatin 20 ml-es injekciós üvegenként. 25,0 mg ciszplatin 50 ml-es injekciós üvegenként. 50,0 mg ciszplatin 100 ml-es injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyagok: A Cisplatin Sandoz 0,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény 3,5 mg (0,15 mmol) nátriumot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid, hígított sósav, injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Kis- és nem-kissejtes tüdőkarcinóma, heretumorok, ováriumkarcinómák, cervixkarcinómák, endometrium karcinómák, prosztata karcinómák, hólyagtumorok, melanomák, szarkómák, fej-nyak karcinómák, laphámsejtkarcinómák és malignus lymphomák palliatív kezelésére. A ciszplatin monoterápiaként és kombinációs kezelésként egyaránt alkalmazható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és gyermekek A ciszplatin adagolása az alapbetegségtől, a várt reakciótól és attól függ, hogy a ciszplatint monoterápiaként vagy kombinációs kezelés összetevőjeként alkalmazzák-e. Az adagolási dózisok felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak. Az alkalmazandó dózist a kezelőorvos határozza meg a diagnózis és a beteg klinikai állapota, valamint az érvényes terápiás protokollok alapján. Monokemoterápiában 3-4 hetenként egyszer 50-120 mg ciszplatin/m2 testfelület vagy 3-4 hetenként az 1-5. napon naponként 15-20 mg ciszplatin/m2 testfelület. Kombinált kemoterápiában a ciszplatin adagját csökkenteni kell. A szokásos adag 3-4 hetente 20 mg/m2 testfelület. Alkalmazás módja Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A Cisplatin Sandoz készítményt alkalmazás előtt hígítani kell. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó információkat lásd a 6.6 pontban. A hígított oldat kizárólag intravénás infúzió formájában alkalmazható. A gyógyszer alkalmazásához kapcsolódó további figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket lásd a 4.4 pont alatt. Rövid ideig tartó infúzió Kis adag (legfeljebb 20 mg/m2 testfelszín dózisok) esetén 30 percen keresztül intravénás infúzió (a ciszplatin adagját közvetlenül 62,5 ml 20%-os D-mannitol oldat intravénás adását követően kell beadni). Hosszú ideig tartó infúzió Intravénás infúzió 1-8 órán keresztül. A ciszplatin beadandó adagját 1-2 liter fiziológiás nátrium-klorid oldattal kell hígítani. Az oldat literenként 50 g glükózt és 18,75 g D-mannitolt tartalmazhat. A beteg hidrálása az infúzió beadása előtt A ciszplatin beadása előtt infúziónként körülbelül 2-12 órával legalább 2-3 órán keresztül 0,5-1,5 (-2,0) l/m2 testfelszín mennyiségben fiziológiás nátrium-klorid oldat beadása szükséges. A beteg hidrálása az infúzió beadása után A ciszplatin beadását követő időszakban, azaz a következő (6-12-) 24 órában (dózisfüggő módon) biztosítani kell a megfelelő folyadékellátást (2-3 liter/m2 testfelszín mennyiségben, 1:1,5 arányú fiziológiás nátrium-kloridoldat és 5%-os glükózoldat keverék adásával). Az infúziót követő hidrálás során a vizelettérfogat óránként legalább 100-200 ml kell legyen. Ha nem kielégítő az exkréció, forszírozott diurézisre van szükség, például D-mannitol (de nem kacsdiuretikumok) adásával. Forszírozott diurézis A beteg ciszplatin infúzió előtti és utáni megfelelő hidrálása során, normális veseműködés esetén 60 mg/m2 testfelszín ciszplatin-adagok alatt a diurézis elérése érdekében adott D-mannitol alkalmazását helyettesítheti, ha a beteg testtömegét gondosan egyensúlyban tartják és kontrollálják. Ha a retenció mértéke ? 1000 ml, D-mannitolt kell adni. Ha a ciszplatin adagja meghaladja a 60 mg/m2 testfelszín dózist, közvetlenül a ciszplatin első alkalmazása előtt kötelező a D-mannitol (8 g/m2 testfelszín adagban) adása. A ciszplatin adását csak akkor lehet elkezdeni, ha a diurézis 30 percen belül minimálisan 250 ml. A ciszplatinnal végzett kezelés során oda kell figyelni az elektrolitok, így a kálium, a magnézium és a kalcium vesztésére, illetve megfelelő pótlására. Hatékony hányáscsillapító kezelésre van szükség, lehetőleg szerotonin receptor antagonisták adására, dexametazonnal vagy anélkül. A hányás vagy hasmenés miatt jelentkező nagyobb mértékű folyadékveszteséget pótolni kell. A kezelőorvos dönti el a klinikai kép, az alkalmazott terápiás protokoll és az egyéni terápiás szükségletek figyelembevételével, hogy a kezelés milyen hosszú ideig tartson. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A ciszplatin a betegek egy részénél allergiás reakciókat válthat ki. Alkalmazása ellenjavallt azokban az esetekben, amikor a beteg kórelőzményében a készítmény hatóanyagával, más platinatartalmú vegyülettel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység szerepel. - A ciszplatin nephrotoxikus, s ez a toxikus hatás kumulatív. Vesekárosodás előzetes fennállása esetén alkalmazása ellenjavallt. - A ciszplatin kumulatív neurotoxikus (különösen ototoxikus) hatását ugyancsak kimutatták, emiatt halláskárosodás előzetes fennállása esetén nem alkalmazható. - A ciszplatin alkalmazása ellenjavallt szupprimált csontvelőműködés fennállása esetén.A ciszplatin alkalmazása ellenjavallt dehidrált állapot fennállása esetén. - Ciszplatint kapó betegek nem szoptathatnak (lásd 4.6 pont) - Sárgaláz elleni védőoltás egyidejű beadása kontraindikált. - Profilaktikus célú fenitoin-kezeléssel együtt történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A ciszplatin reakcióba lép az alumíniummal, amely a platinával fekete csapadékot képez. Ezért az infúzió elkészítése és alkalmazása során bármilyen alumíniumot tartalmazó eszköz (intravénás infúziós szerelékek, tűk, katéterek, fecskendők) használata tilos. A ciszplatint csak kemoterápiás kezelésben jártas orvos szoros ellenőrzése mellett szabad alkalmazni. A kezelés és a komplikációk megfelelő monitorozása csak akkor lehetséges, ha biztosítottak a megfelelő diagnosztikus és terápiás körülmények. A ciszplatin beadása előtt és után vérvizsgálatokkal meg kell határozni az egyes szervek működését jellemző alábbi paramétereket: - vesefunkció - májfunkció - haematopoiesis (vérképzés): a vörös- és a fehérvérsejtek, valamint a vérlemezkék száma - szérum elektrolitok (kalcium, nátrium, kálium, magnézium) szintje Ezeket a vizsgálatokat hetente meg kell ismételni a ciszplatin-kezelés teljes időtartama alatt. A ciszplatin mindaddig nem adható újra, amíg az alábbi paraméterek vissza nem térnek a normál értékekre: - szérum kreatinin ? 130 µmol/l vagy 1,5 mg/dl - szérum karbamid <25 mg/dl (8,9 mmól/l) - fehérvérsejtek >4000/µl vagy >4,0 × 109/l - thrombocyták >100 000/µl vagy >100 × 109/l - audiogramm: normál tartományon belüli értékek. Nephrotoxicitás A ciszplatinnak súlyos, kumulatív nefrotoxikus hatása van, amit az aminoglikozid-antibiotikumok tovább fokozhatnak. A100 ml/óra vagy ennél nagyobb mértékű vizeletkiválasztás minimálisra csökkentheti a ciszplatin nephrotoxicitását. Ez elérhető 2 liter intravénásan adagolt, megfelelő infúziós oldattal történő előhidrálással, valamint a ciszplatin adását követő hasonló folyadékpótlással (ajánlott adag 2 500 ml/m2 testfelszín/24 óra). Ha az intenzív folyadékpótlás nem elegendő a megfelelő mértékű vizeletkiválasztás fenntartására, ozmotikus diuretikumok (pl. mannitol) alkalmazhatóak. Neuropathia Súlyos neuropathiás eseteket jelentettek. Ezek a neuropathiás károsodások irreverzíbilisek lehetnek, és a következő tünetekben manifesztálódhatnak: paresthesia, areflexia, propriocepció elvesztése, vibrációérzés. A motoros funkciók kiesését is jelentették. Rendszeres neurológiai ellenőrzés szükséges. Ototoxicitás Ototoxicitásról számoltak be az egyszeri 50 mg/m2 testfelszín ciszplatin dózissal kezelt betegek akár 31%-ánál, ami tinnitusban és/vagy magas frekvenciájú tartományban (4000-8000 Hz) jelentkező hallásvesztésben nyilvánult meg. Néha a beszédhangok hallásának képessége is károsodhat. Az ototoxikus hatás ciszplatinnal kezelt gyermekeknél kifejezettebb lehet. A halláskárosodás lehet egy- vagy kétoldali, s ismételt adagolás során általában egyre gyakrabban és súlyosabb formában jelentkezhet. Ritkán azonban már a ciszplatin egyszeri adását követően is megfigyeltek süketséget. A koponya területén korábban vagy egyidejűleg alkalmazott besugárzás fokozhatja az ototoxicitást, amelynek kialakulása összefüggésben lehet a ciszplatin plazma csúcskoncentrációjával. Még nem tisztázott, hogy a ciszplatin által kiváltott ototoxicitás reverzíbilis-e. Alapos audiológiai ellenőrzés szükséges a kezelés megkezdése és az újabb ciszplatin dózisok beadása előtt. Vestibuláris toxicitást is jelentettek (lásd 4.8 pont). Allergia Más platinaalapú készítményekhez hasonlóan, a ciszplatin esetében is túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő a perfúzió során, amelyek szükségessé tehetik a kezelés leállítását, és a megfelelő tüneti kezelés megkezdését. Az összes platina-vegyülettel kapcsolatban jelentettek keresztreakciókat, amelyek néha fatálisak voltak (lásd 4.3 és 4.8 pont). Májfunkciók és hematológiai paraméterek A vérképet és a májfunkciót rendszeresen ellenőrizni kell. Karcinogén hatás Embereknél ritka esetben előfordult ciszplatin alkalmazásával egyidejűleg jelentkező akut leukémia. Ezekben az esetekben a ciszplatint általában egyéb olyan szerekkel együtt adták, melyek szintén leukémiát válthatnak ki. A ciszplatin bakteriális mutagén, állati sejtkultúrákban kromoszóma rendellenességeket okoz. A ciszplatin feltehetőleg karcinogén, de ez nem bizonyított. Egerekben teratogén és embriotoxikus. A beadás helyén kialakuló reakciók Ciszplatin-kezelés során a beadás helyén helyi reakciók alakulhatnak ki. A lehetséges extravazáció miatt az infúzió beadási helyének szoros monitorozása ajánlott a kezelés alatti infiltráció kialakulásának lehetősége miatt. Jelenleg nem ismert specifikus kezelés az extravazációs reakciók kezelésére. Figyelmeztetés A ciszplatinnak kifejezettebb a toxicitása, mint ami általában a daganatellenes kemoterápiás szerekre jellemző. A vesetoxicitás, ami mindenekfelett kumulatív jellegű, súlyos és különleges óvintézkedéseket igényel a kezelés alatt (lásd 4.2 és 4.8 pont). Émelygés, hányás és hasmenés gyakran fordul elő a ciszplatin alkalmazását követően (lásd 4.8 pont). Ezek a tünetek a betegek többségénél 24 órán belül megszűnnek. A kevésbé súlyos hányinger, illetve étvágytalanság a kezelés befejezését követően még akár hét napig is fennmaradhat. Intenzív hányinger és hányás alakulhat ki, ami megfelelő antiemetikus kezelést tesz szükségessé. Antiemetikum profilaktikus alkalmazása hatásos lehet a hányinger, illetve a hányás enyhítésében, valamint megelőzésében. A hányás és hasmenés által okozott folyadékvesztést kompenzálni kell. Az ototoxicitásra, a mieloszupresszióra és az anafilaxiás reakcióra való tekintettel szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.8 pont). A ciszplatin igazoltan mutagén hatású. Fertilitást gátló hatása is lehet. Más antineoplasztikus készítményekről kimutatták, hogy karcinogén hatásúak, ezért ezt a lehetőséget figyelembe kell venni a ciszplatin tartós alkalmazása során. Terhes nők nem dolgozhatnak ciszplatinnal. Az intravénás infúzió elkészítése Mint az összes potenciálisan toxikus vegyületnél, a ciszplatin oldat kezelésekor is elengedhetetlen az elővigyázatosság. A vegyülettel való véletlen érintkezés esetén bőrelváltozások alakulhatnak ki, ezért tanácsos kesztyűt viselni. Abban az esetben, ha a ciszplatin oldat a bőrrel vagy a nyálkahártyákkal érintkezik, a bőrt és a nyálkahártyákat alaposan le kell mosni vízzel és szappannal. A citosztatikus készítmények kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó megfelelő előírások betartása javasolt. A betegnek való beadás előtt ellenőrizze az oldat tisztaságát és részecskementességét. A Cisplatin Sandoz 0,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény nátriumot tartalmaz Ez a gyógyszer 3,5 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,18%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem vizsgálták a készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait. A mellékhatás profil (pl. a neurotoxicitás) azonban a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek csökkenését eredményezheti. Azoknak a betegeknek, akik ezektől a hatásoktól (például álmosságtól vagy hányástól) szenvednek, kerülniük kell a gépjárművezetést és a gépek kezelését. 4.9 Túladagolás Mindent meg kell tenni a véletlen túladagolás elkerülése érdekében. A ciszplatin bármely akut túladagolása az alábbi tünetekhez vezet: veseelégtelenség, májelégtelenség, süketség, ocularis toxicitás (beleértve a retinaleválást), jelentős csontvelőszuppresszió, csillapíthatatlan hányinger és hányás és/vagy ideggyulladás. A túladagolás életveszélyes lehet. A ciszplatin túladagolásnak nem ismert specifikus antidotuma. Az erős és gyors fehérjekötődés miatt a ciszplatin szervezetből történő eliminációjára a hemodialízis még akkor is csak alig van hatással, ha azt a túladagolás után 4 órával elkezdik. A túladagolás kezelése általános szupportív kezelést jelent. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nephrotoxikus anyagok A nephrotoxikus készítmények (például cephalosporinok, aminoglikozidok, amfotericin B és kontrasztanyagok), vagy az ototoxikus készítmények (pl. aminoglikozidok) fokozhatják a ciszplatin nephrotoxicitását. Az elsősorban a vesén át kiválasztódó vegyületeket - többek között citosztatikumokat, például bleomicint és metotrexátot - csak fokozott óvatossággal szabad a ciszplatinnal végzett kezelés alatt és után adni a vesekiválasztás potenciális csökkenése miatt. Az ifoszfamid nephrotoxicitása fokozott mértékű lehet azon betegeknél, akik ciszplatin-kezelést kapnak, vagy korábban ciszplatin-kezelésben részesültek. Néhány esetben a bleomicinnel és etopoziddal együtt végzett ciszplatin-kezelés után a vér lítiumszintjének csökkenését figyelték meg. A lítiumszintet ezért a ciszplatin-kezelés során monitorozni kell. A ciszplatin által okozott nephrotoxicitás előfordulási gyakorisága növekedhet a furoszemidet, hidralazint, diazoxidot és propranololt tartalmazó vérnyomáscsökkentők egyidejű alkalmazásakor. Szükség lehet a ciszplatinnal együtt alkalmazott allopurinol, kolhicin, probenecid vagy szulfinpirazon adagjának módosítására, mivel a ciszplatin a szérum húgysav-koncentrációjának emelkedését okozza. Ifoszfamid egyidejű alkalmazása fokozott proteinkiválasztást okoz. Ototoxikus anyagok Ototoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (pl. aminoglikozidok, kacsdiuretikumok) erősödhet a ciszplatin halláskárosító hatása. Azon betegek kivételével, akik 60 mg/m2-t meghaladó ciszplatin dózist kapnak, és akiknek vizeletkiválasztásuk kevesebb, mint 1000 ml/24 óra, a forszírozott diurézisre sohasem szabad kacsdiuretikumokat adni tekintettel a lehetséges vesekárosodásra és ototoxicitásra. Az ifoszfamid fokozhatja a ciszplatin halláskárosító hatását. Legyengített, élő kórokozót tartalmazó vakcinák Sárgaláz elleni vakcinát szigorúan tilos ciszplatinnal együtt adni a halálos, szisztémásan kialakuló vakcinációval összefüggő tünetcsoport kifejlődésének kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A tünetek kialakulásának megelőzése érdekében, amennyiben elérhető, javasolt inaktív vakcinát alkalmazni. Élővírus-vakcinák alkalmazása nem ajánlott a ciszplatin-kezelés befejezését követő három hónapon belül. Orális antikoagulánsok Orális antikoaguláns egyidejű alkalmazása esetén tanácsos az INR-érték rendszeres ellenőrzése. Antihisztamin, fenotiazin és más hasonló vegyületek Antihisztaminok, buklizin, ciklizin, loxapin, meklozin, fenotiazonok, tioxantének vagy trimetobenzamidok együttes használata elfedheti az ototoxicitásra utaló tüneteket, úgymint szédülés és tinnitus. Antikonvulzívumok Ciszplatin és antikonvulzívumok együttes alkalmazása szubterápiás antikonvulzívum plazmaszintet okozhat. A ciszplatin csökkentheti a fenitoin felszívódását, ami azt eredményezi, hogy ha aktuális kezelésként a fenitoint alkalmazzák, csökken az antikonvulzív hatás. Ciszplatinkezelés alatt szigorúan ellenjavallt új antikonvulzív terápiát kezdeni fenitoinnal (lásd 4.3 pont). Piridoxin és altretamin kombináció Egy előrehaladott petefészekrákban végzett véletlenszerű besorolásos vizsgálat során a terápiás válaszkészséget hátrányosan befolyásolta a piridoxin és az altretamin (hexametilmelamin) ciszplatinnal együtt adva. Paklitaxel A paklitaxel infúzió előtt alkalmazott ciszplatin kezelés 33%-kal csökkentheti a paklitaxel clearencét, és ezért fokozhatja a neurotoxicitást. Egyebek Myeloszuppresszív gyógyszerek, vagy irradiáció egyidejű alkalmazása fokozza a ciszplatin myeloszuppresszív aktivitását. A ciszplatin kombinációja bleomicinnel és vinblasztinnal Raynaud-jelenséghez vezethet. Egy vizsgálatban, amelyet metasztázisos vagy előrehaladott daganatos betegségben szenvedő betegek bevonásával végztek, a docetaxel és a ciszplatin kombinált alkalmazása súlyosabb (dózisfüggő és szenzoros) neurotoxikus hatásokat váltott ki, mint a monoterápiában, hasonló dózisban alkalmazott gyógyszerek külön-külön. A kelátképző szerek, mint például a penicillamin csökkenthetik a ciszplatin hatásosságát. A ciszplatin és a ciklosporin egyidejű alkalmazása során figyelembe kell venni a lymphoproliferáció kockázatával járó túlzott immunszuppressziót. 6.2 Inkompatibilitások A készítmény nem kerülhet érintkezésbe alumíniummal. A ciszplatin reakcióba lép az alumíniummal, amely a platinával fekete csapadékot képez. Ezért az infúzió elkészítése és alkalmazása során bármilyen alumíniumot tartalmazó eszköz (intravénás infúziós szerelékek, tűk, katéterek, fecskendők) használata tilos. Antioxidáns anyagok, mint pl. nátrium-biszulfit, bikarbonátok, fluorouracil, paklitaxel az infúzióban inaktiválhatja a ciszplatint. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt oldószerekkel hígítható. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások dózisfüggőek és kumulatívak lehetnek. A ciszplatin kezelés során a következő leggyakoribb (>10%) mellékhatásokat jelentették: haematológiai (leukopenia, thrombocytopenia, anaemia), gasztrointesztinális (anorexia, hányinger, hányás, hasmenés), fülbetegségek (halláscsökkenés), vesebetegségek (veseelégtelenség, nephrotoxicitás, hyperuricaemia) és láz. A ciszplatin egyszeri dózisa után a betegek egyharmadánál a vesében, a csontvelőben és a fülben súlyos, toxikus hatások alakultak ki, amelyek általában dózisfüggőek és kumulatívak voltak. Az ototoxicitás gyermekekben súlyosabb lehet. A gyakorisági fogalmakat az alábbiak szerint határozták meg: Nagyon gyakori: ?1/10; Gyakori: ?1/100-<1/10; Nem gyakori: ?1/1 000-<1/100; Ritka ?1/10 000-<1/1 000; Nagyon ritka: <1/10 000; Nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján a gyakoriság nem állapítható meg). A klinikai vizsgálatok során, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások táblázatos felsorolása (MedDRA meghatározás szerint). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: sepsis Nem ismert: fertőzésa Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és a polipokat is) Ritka: akut leukaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: csontvelőelégtelenség, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia Nem ismert: Coombs-pozitív haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: anafilaktoid reakciób Endokrin betegségek és tünetek Nem ismert: szérum amiláz-érték emelkedés, nem megfelelő antidiuretikus hormon szekréció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hyponatraemia Nem gyakori: hypomagnesaemia Ritka: hypercholesterinaemia Nagyon ritka: a vas emelkedett szintje a vérben Nem ismert: dehidráció, hypokalaemia, hypophosphataemia, hyperuricaemia, hypocalcaemia, tetánia Idegrendszeri betegségek és tünetek Ritka: görcsök, perifériás neuropathia, leukoencephalopathia, reverzíbilis posterior leukoencephalopathia szindróma Nem ismert: cerebrovascularis történés, vérzéses stroke, ischaemiás stroke, ízérzés zavar, agyi arteritis, Lhermitte-tünet (nyakhajlítási tünet), myelopathia, autonóm neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert: homályos látás, szerzett színvakság, nervus opticus gyulladás, kérgi vakság, papillaödéma, retina pigmentáció A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: ototoxicitás Nem ismert: tinnitus, süketség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: arrythmia, bradycardia, tachycardia Ritka: myocardialis infarktus Nagyon ritka: szívmegállás Nem ismert: szívrendellenség Érbetegségek és tünetek Gyakori: vénás thromboembolia Nem ismert: thromboticus microangiopathia (haemolyticus uraemiás szindróma), Raynaud-szindróma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem ismert: pulmonális embólia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Ritka: stomatitis Nem ismert: hányinger, hányás, anorexia, hasmenés, csuklás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem ismert: májenzim-érték emelkedés, szérum bilirubin emelkedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: kiütés, alopecia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem ismert: izomspasmus Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert: akut veseelégtelenség, veseelégtelenségc, tubularis károsodás A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: rendellenes spermatogenesis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: pyrexia Nem ismert: asthenia, rossz közérzet, extravazáció (beadás helyén)d a Szövődményként esetenként letális fertőzéseket figyeltek meg. bAz anafilaktoid reakcióval kapcsolatban jelentett tünetek, mint pédául az arc oedema, asztmás légzés, bronchospasmus, tachycardia és alacsony vérnyomás a mellékhatás gyakorisági táblázatban az anafilaktoid reakcióval kapcsolatban értendő. cA BUN és kreatinin, a szérum húgysavszint emelkedést, és/vagy a kreatinin clearance csökkenését jelentették vesekárosodás/veseelégtelenség esetén. dAz extravazáció eredményeként a helyi lágyrészek károsodása alakul ki, és ebbe az alábbiak tartoznak: cellulitis, fibrosis, necrosis (gyakori), fájdalom (gyakori), oedema (gyakori), erythema (gyakori). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb daganatallenes szerek; platina vegyületek, ATC kód: L01X A01 A ciszplatin (cis-diaminodiklórplatinum) tumorkezelés céljára szolgáló nehézfém komplex. A gyógyszer a DNS-molekula láncain belül és láncai között keresztkötéseket hoz létre, és ezzel gátolja a DNS-szintézist. Kisebb mértékben az RNS- és fehérjeszintézist is gátolja. Habár a ciszplatin fő hatásmechanizmusa a DNS-szintézis gátlása, antineoplasztikus hatásában más mechanizmusok is, pl. a tumorok immunogenitásának növelése, szerepet játszanak. A ciszplatin onkolitikus jellemzői hasonlóak más alkiláló szerekéhez. A ciszplatinnak vannak immunszuppresszív, radioszenzibilizáló és antimikrobás hatásai is. A ciszplatin nem sejtciklus-specifikus. A ciszplatin citotoxikus hatását elsősorban a guanin és adenin N-7 pozíciójához való kötődése adja. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Az anyag nagyobb része gyorsan a plazmafehérjékhez kötődik. A szöveti megoszlása változó, a legmagasabb koncentrációk a vesében, májban, ováriumokban és az uterusban mérhetők. A központi idegrendszerben csak nagyon alacsony szint mérhető. A tumorszövetek iv. beadás után nem mutatnak szelektív felvételt. Elimináció Intravénás rövid infúzió után az anyag a plazmából bifázisosan eliminálódik, kezdeti féléletideje 15-50 perc (clearance kb. 50 ml/perc), melyet egy hosszabb 58-73 órás követ. A hatóanyag kezdetben gyorsan, ezután általában lassan, főleg a veséken keresztül választódik ki. A kiválasztódási ráta többek között az infúzió tartamától függ. A platina egészen 4 hónapig is kimutatható a szövetekből a terápia után. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Krónikus toxicitás: Kutyáknak maximum 0,75 mg/ttkg adagban adva és majmoknak maximum 2,5 mg/ttkg adagban adva a gyorsan osztódó szövetek dózis-függő károsodását és a vesék részlegesen irreverzíbilis károsodását figyelték meg. Krónikus toxicitási vizsgálatokban vesekárosodást, csontvelődepressziót, gastrointestinalis elváltozásokat és ototoxicitást figyeltek meg. Mutagenitás és karcinogenitás: A ciszplatin számos in vitro és in vivo tesztben (kromoszóma eltérések állati sejtkultúrában, baktériumtesztben) mutagénnek bizonyult. Krónikus egér és patkánykísérletekben a ciszplatin karcinogénnek bizonyult. Reprodukciós toxicitás: Fertilitás: gonád szuppresszió eredményeképpen amenorrhoea vagy azoospermia, néha irreverzíbilis infertilitás lehetséges. Terhesség: A ciszplatin embriotoxikus és teratogén egérben és patkányokban (mindkét fajban torzképződés előfordul). Szoptatás: a ciszplatin kiválasztódik az anyatejjel. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Cisplatin Sandoz 0,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg/20 ml 10,0 mg ciszplatin 20 ml-es injekciós üvegenként. 20 ml oldat sárga, műanyag, lepattintható védőlappal, rolnizott alumíniumkupakkal és alsó részén fluoropolimer fóliával bevont szürke gumidugóval lezárt barna injekciós üvegben. 1 db injekciós üveg zsugorfóliában vagy anélkül dobozban. 25 mg/50 ml 25,0 mg ciszplatin 50 ml-es injekciós üvegenként. 50 ml oldat sárga, műanyag, lepattintható védőlappal, rolnizott alumíniumkupakkal és alsó részén fluoropolimer fóliával bevont szürke gumidugóval lezárt barna injekciós üvegben. 1 db injekciós üveg zsugorfóliában vagy anélkül dobozban. 50 mg/100 ml 50,0 mg ciszplatin 100 ml-es injekciós üvegenként. 100 ml oldat sárga, műanyag, lepattintható védőlappal, rolnizott alumíniumkupakkal és alsó részén fluoropolimer fóliával bevont szürke gumidugóval lezárt barna injekciós üvegben. 1 db injekciós üveg zsugorfóliában vagy anélkül dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A ciszplatint csak kemoterápiás kezelésben jártas orvos szoros ellenőrzése mellett szabad alkalmazni. A kezelés és a komplikációk megfelelő monitorozása csak akkor lehetséges, ha biztosítottak a megfelelő diagnosztikus és terápiás körülmények. A Cisplatin Sandoz 0,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz használat előtt hígítandó. Az infúzió elkészítése és alkalmazása során bármilyen alumíniumot tartalmazó eszköz (intravénás infúziós szerelékek, tűk, katéterek, fecskendők) használata tilos (lásd 6.2 pont). A hígított oldat elkészítése: Az oldatot aszeptikus körülmények között kell elkészíteni. A hígításhoz az alábbi oldószerek használhatók: - 0,9%-os NaCl-oldat - 0,9%-os NaCl-oldat és 5%-os glükóz-oldat 1:1 arányú keveréke - 0,9%-os NaCl-oldat és 5%-os mannitol-oldat 1:1 arányú keveréke. A ciszplatin 0,5 mg/ml-es koncentrátumot tilos egyedül csak 5%-os glükóz vagy 5%-os mannitol infúzióval hígítani. Ezeket az oldatokat kizárólag 0,9%-os nátrium-klorid oldattal (1:1 arányban) együtt hígítva szabad alkalmazni. Az előírt dózisnak megfelelő mennyiségű koncentrátumot a fenti oldatok valamelyikének 1-2 literével fel kell hígítani. A hígított oldatot kizárólag intravénás infúzióban szabad alkalmazni (lásd 4.2). Kizárólag tiszta, részecskéktől mentes, színtelen vagy halványsárga oldat használható fel. Egyszeri alkalmazásra. A ciszplatin mutagén és potenciálisan karcinogén hatású vegyület. A veszélyes vegyületekre vonatkozó biztonságossági intézkedéseket be kell tartani a termék beadáshoz való előkészítésekor és alkalmazásakor. Megfelelően képzett, védőkesztyűt, arcmaszkot és védőruházatot viselő személyzetnek kell az oldatot elkészíteni. Amennyiben a ciszplatin oldat bőrre vagy nyálkahártyára kerül, az érintett területet bőséges mennyiségű vízzel és szappannal le kell mosni. Terhes nők nem dolgozhatnak citotoxikus szerekkel. A citotoxikus szerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó helyi előírásokat be kell tartani. Bármilyen fel nem használt gyógyszermennyiséget, továbbá a hígításhoz, valamint az alkalmazáshoz használt minden anyagot, amely a ciszplatinnal bármilyen módon érintkezett, a citotoxikus készítményekre vonatkozó, szabvány kórházi eljárások, illetve a veszélyes hulladékok megsemmisítését szabályzó helyi rendelkezések szerint kell megsemmisíteni. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25?C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tartandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam Lejárati idő: 2 év Hígítás után: A 0,9%-os nátrium-klorid oldattal 0,1 mg/ml koncentrációjú hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C - 8°C-on és 25°C-on 48 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve amikor a felbontás/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. Bartók Béla út 43-47. 1114 Budapest Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-1575/01 Cisplatin Sandoz 0,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 x 20 ml OGYI-T-1575/02 Cisplatin Sandoz 0,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 x 50 ml OGYI-T-1575/03 Cisplatin Sandoz 0,5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 x 100 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1991. május 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. április 11. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. június 23. 11 OGYÉI/41459/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Termékenység A ciszplatin-kezelés alatt és azt követően legalább 6 hónapig megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazni mindkét nem részéről. Amennyiben a kezelés befejezése után a páciens gyermeket szeretne vállalni, genetikai tanácsadás javasolt. Mivel a ciszplatin irreverzíbilis meddőséget okozhat, a jövőben gyermeket vállalni akaró férfiak tájékozódjanak a kezelés előtt levett sperma lefagyasztás (kriokonzerválás) lehetőségéről. Terhesség A ciszplatin terhesség alatt való alkalmazása toxikus hatással lehet a magzatra. A ciszplatin terhességben kizárólag olyan esetben alkalmazható, amikor ez elkerülhetetlen. Szoptatás A ciszplatin kiválasztódik az anyatejbe, ezért a kezelés ideje alatt a szoptatás ellenjavallt. Ciszplatint kapó betegek nem szoptathatnak (lásd 4.3 pont). | 
