Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum) A diszperzió steril, áttetsző és vörös színű. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A Caelyx pegylated liposomal milliliterenként 2 mg doxorubicin-hidrokloridot tartalmaz pegilált liposzómás formában. A Caelyx pegylated liposomal-ban a doxorubicin-hidroklorid olyan liposzómákba van zárva, melyeknek a felületére metoxipolietilén-glikolt (MPEG) kapcsoltak. Ez az eljárás, melyet pegilálásnak neveznek, megvédi a liposzómát attól, hogy a mononukleáris fagocita-rendszer (MPS) felismerje, s ezáltal lehetővé teszi, hogy a liposzómák hosszabb ideig keringjenek a véráramban. Ismert hatású segédanyagok Telített szója foszfatidilkolint (szójababból) tartalmaz - lásd 4.3 pont A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása ?-(2-[1,2-disztearoil-sn-glicero(3)foszfo-oxi]etilkarbamoil)-?-metoxi-poli(oxetilén)-40 nátrium só (MPEG-DSPE) telített szója foszfatidilkolin (HSPC) koleszterin ammónium-szulfát szacharóz hisztidin injekcióhoz való víz sósav (pH beállításra) nátrium-hidroxid (pH beállításra) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Caelyx pegylated liposomal alkalmazása javallott: - Monoterápiaként metasztatikus emlőkarcinómában fokozott cardialis veszélyeztetettség esetén. - Előrehaladott ováriumkarcinóma kezelésére azokban az esetekben, amikor az első vonalú platina-alapú kezelés sikertelen volt. - Bortezomibbal kombinációban, progresszív myeloma multiplex kezelésére olyan betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és már részesültek csontvelő-átültetésben, avagy arra alkalmatlanok. - AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma (KS) kezelésére, ha a CD4 szám alacsony (kevesebb, mint 200 CD4 limfocita/mm3) és kiterjedt mucocutan vagy visceralis elváltozások állnak fenn. A Caelyx pegylated liposomal alkalmazható, mint első vonalú szisztémás kemoterápia, vagy mint második vonalú kemoterápia AIDS-KS betegekben, ha az előzőleg alkalmazott vinka alkaloid, bleomicin és doxorubicin (vagy egyéb antraciklin) közül legalább kettőt tartalmazó kombinációs szisztémás kemoterápia mellett a betegség progrediált, vagy a beteg nem tolerálta azt. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Caelyx pegylated liposomal kizárólag a daganatellenes kemoterápiában jártas onkológus szakorvos felügyelete mellett adható. A Caelyx pegylated liposomal egyedülálló farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkezik, ezért tilos más formulációjú doxorubicin-hidrokloriddal helyettesíteni. Adagolás Emlő-/Ováriumkarcinóma A Caelyx pegylated liposomal adagja 50 mg/m2 négyhetenként intravénásan; a kezelést a betegség progressziójáig, ill. addig kell alkalmazni, amíg azt a beteg tolerálja. Myeloma multiplex A Caelyx pegylated liposomal adagja 30 mg/m2 a bortezomib 3 hetes adagolási sémájának 4. napján, 1 órás infúzióban, közvetlenül a bortezomib infúzió után adva. A bortezomib séma 1,3 mg/m2 adagból áll az 1., 4., 8. és 11. napon, 3 hetenként ismételve. Az adagolást addig kell folytatni, ameddig a beteg megfelelően reagál és tolerálja a kezelést. Mindkét gyógyszer 4. napi adagja legfeljebb 48 órával elhalasztható, amennyiben ez orvosilag indokolt. A bortezomib egyes adagjai között legalább 72 órának el kell telnie. AIDS-hez társuló KS A Caelyx pegylated liposomal-t intravénásan kell adni 20 mg/m2 adagban 2 - 3 hetenként. Kerülni kell a 10 napnál rövidebb időközönként történő alkalmazását, mert a gyógyszer-felhalmozódás és toxicitásnövekedés nem zárható ki. A betegeket 2 - 3 hónapon át kezelni kell a megfelelő terápiás válasz elérése érdekében. A kezelést szükség szerint tovább kell folytatni a terápiás eredmény fenntartására. Minden beteg esetén Amennyiben a beteg infúziós reakció (lásd 4.4 és 4.8 pont) korai jeleit észleli, azonnal fel kell függeszteni az infúzió adását, megfelelő premedikációban (antihisztamin és/vagy rövid hatású kortikoszteroid) kell részesíteni, majd újraindítani az infúziót kisebb sebességgel. Útmutatás a Caelyx pegylated liposomal dózisának módosításához Mellékhatások, pl. palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE), stomatitis vagy vérképző szervi toxicitás észlelésekor csökkenthető a gyógyszeradag, ill. növelhető az egyes adagok közötti időintervallum. A Caelyx pegylated liposomal ezen mellékhatások jelentkezése miatt szükségessé váló dózismódosításához a következő táblázatok nyújtanak segítséget. A táblázatokban a NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) alapján minősítették a toxicitás súlyosságát. A PPE-ra (1. táblázat) és stomatitisre (2. táblázat) vonatkozó táblázatokban emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek körében elvégzett klinikai vizsgálatok során alkalmazott (a 4 hetes kezelési ciklusra vonatkozó) dózismódosítási protokollok szerepelnek. Ha ezek a mellékhatások AIDS-hez társuló KS betegeken jelentkeznek, a javasolt 2 - 3 hetes kezelési ciklusok hasonlóképpen módosíthatók. A vérképző szervi toxicitást ismertető táblázatban (3. táblázat) csak az emlő- vagy ováriumkarcinómás betegeken elvégzett klinikai vizsgálatok során alkalmazott dózismódosítási protokoll van feltüntetve. Az AIDS-KS betegekben szükségessé váló dózismódosítás a 4. táblázat után kerül bemutatásra. 1. táblázat Palmo-plantaris erythrodysaesthesia Az előző Caelyx pegylated liposomal-dózis beadása óta eltelt hetek száma A toxicitás súlyosságifoka a jelenlegi értékelés alapján 4 hét 5 hét 6 hét 1. fokú (a mindennapi életvitelt nem akadályozó enyhe erythema, duzzanat vagy hámlás) Beadható az esedékes dózis, kivéve, ha korábban már észleltek 3 - 4. fokú toxikus bőrreakciót - ebben az esetben 1 hetes várakozás szükséges Beadható az esedékes dózis, kivéve, ha korábban már észleltek 3 - 4. fokú toxikus bőrreakciót - ebben az esetben 1 hetes várakozás szükséges 25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz 2. fokú (a szokványos fizikai aktivitást csak részben akadályozó erythema, hámlás vagy duzzanat; apró, 2 cm-nél kisebb átmérőjű hólyagok vagy fekélyek) Egy hét várakozás szükséges Egy hét várakozás szükséges 25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz 3. fokú (a járást vagy a mindennapi életvitelt akadályozó hólyag- és fekélyképződés vagy duzzanat; szokásos ruházat viselése nem lehetséges) Egy hét várakozás szükséges Egy hét várakozás szükséges A kezelést abba kell hagyni 4. fokú (fertőzéses szövődményhez vezető, ágyhoz kötöttséget okozó, vagy kórházi kezelést igénylő diffúz vagy körülírt folyamatok) Egy hét várakozás szükséges Egy hét várakozás szükséges A kezelést abba kell hagyni 2. táblázat Stomatitis Az előző Caelyx pegylated liposomal-dózis beadása óta eltelt hetek száma A toxicitás súlyossági foka a jelenlegi értékelés alapján 4 hét 5 hét 6 hét 1. fokú (fájdalmatlan fekélyek, erythema vagy enyhe érzékenység) Beadható az esedékes dózis, kivéve, ha korábban már észleltek 3 - 4. fokú stomatitist - ebben az esetben 1 hét várakozás szükséges Beadható az esedékes dózis, kivéve, ha korábban már észleltek 3 - 4. fokú stomatitist - ebben az esetben 1 hét várakozás szükséges 25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz, vagy ha az orvos indokoltnak tartja, a beteg kezelését meg kell szüntetni 2. fokú (fájdalmas, azonban a táplálkozást nem akadályozó erythema, vizenyő vagy fekélyek) Egy hét várakozás szükséges Egy hét várakozás szükséges 25%-kal csökkenteni kell a dózist, és vissza kell térni a négyhetenkénti adagoláshoz, vagy ha az orvos indokoltnak tartja, a beteg kezelését meg kell szüntetni 3. fokú (fájdalmas, a táplálkozást akadályozó erythema, vizenyő vagy fekélyek) Egy hét várakozás szükséges Egy hét várakozás szükséges A kezelést abba kell hagyni 4. fokú (enteralis vagy parenteralis táplálás szükséges) Egy hét várakozás szükséges Egy hét várakozás szükséges A kezelést abba kell hagyni 3. táblázat Vérképző szervi toxicitás (anc vagy thrombocytaszám) - emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek kezelése Súlyossági fok ANC Thrombocytaszám Módosítás 1. fokú 1500 - 1900 75 000 - 150 000 Dóziscsökkentés nélkül folytatható a kezelés. 2. fokú 1000 - < 1500 50 000 - < 75 000 Várni, amíg ANC ? 1500 és a thrombocytaszám ? 75 000; ezt követően dóziscsökkentés nélkül folytatható a kezelés. 3. fokú 500 - < 1000 25 000 - < 50 000 Várni, amíg ANC ? 1500 és a thrombocytaszám ? 75 000; ezt követően dóziscsökkentés nélkül folytatható a kezelés. 4. fokú < 500 < 25 000 Várni, amíg ANC ? 1500 és a thrombocytaszám ? 75 000; ezt követően 25%-kal csökkenteni kell a dózist, vagy növekedési faktor adása mellett folytatni a teljes adagú kezelést. Azoknál a Caelyx pegylated liposomal és bortezomib kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegeknél, akiknél palmo-plantaris erythrodysaesthesia (PPE) vagy stomatitis lép fel, a Caelyx pegylated liposomal adagját sorrendben a fenti 1., illetve 2. táblázat szerint kell módosítani. Az alábbi, 4. táblázat a Caelyx pegylated liposomal és bortezomib kombinációval kezelt myeloma multiplexes betegeken végzett klinikai vizsgálat során alkalmazott egyéb adagolási rend módosításokat tartalmazza. A bortezomib adagolásával és adagolásának módosításával kapcsolatosan részletesebb tájékoztatást a bortezomib alkalmazási előírásában talál. 4. táblázat Dózismódosítás Caelyx pegylated liposomal + bortezomib kombinációs kezeléshez - myeloma multiplexes betegek A beteg státusza Caelyx pegylated liposomal Bortezomib Láz ? 38 °C és Abszolút neutrofilszám < 1000/mm3 Ha a 4. nap előtt fennáll, akkor ebben a ciklusban nem adható; ha a 4. nap után jelentkezik, akkor a következő dózist 25%-kal csökkenteni kell. A következő dózist 25%-kal csökkenteni kell. Minden ciklus 1. napja utáni bármelyik gyógyszeradagolási napon: Thrombocytaszám < 25 000/mm3 Hemoglobin < 8 g/dl Abszolút neutrofilszám < 500/mm3 Ha a 4. nap előtt fennáll, akkor ebben a ciklusban nem adható; ha a 4. nap után jelentkezik, akkor a dózist 25%-kal csökkenteni kell a következő ciklusok során, amennyiben a bortezomib adagját haematológiai toxicitás miatt csökkentették.* Nem adható; ha egy cikluson belül 2 vagy annál több dózist nem adtak be, akkor a következő ciklusok során a dózist 25%-kal csökkenteni kell. 3. vagy 4. fokú nem haematológiai, gyógyszerrel összefüggő toxicitás Nem adható, ameddig a súlyosság 2. fokúnál enyhébbé nem válik, és az összes további adagot 25%-kal csökkenteni kell. Nem adható, ameddig a súlyosság 2. fokúnál enyhébbé nem válik, és az összes további adagot 25%-kal csökkenteni kell. Neuropátiás fájdalom vagy perifériás neuropátia Dózismódosítás nem szükséges. Lásd a bortezomib alkalmazási előírását. *A bortezomib adagolásával és adagolásának módosításával kapcsolatos további információért lásd a bortezomib alkalmazási előírását. AIDS KS-ban szenvedő, Caelyx pegylated liposomal-lal kezelt betegeknél a vérképzőszervi toxicitás a dózis csökkentését, ill. a kezelés felfüggesztését vagy elhalasztását teheti szükségessé. A Caelyx pegylated liposomal-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, ha az abszolút neutrophil leukocytaszám (ANC)<1000/mm3 és/vagy a thrombocytaszám<50 000/mm3. Ha több, egymást követő cikluson keresztül az ANC<1000/mm3, G-CSF (vagy GM-CSF) adható egyidejű terápiaként a fehérvérsejtszám növelésére. Májkárosodásban szenvedő betegek A Caelyx pegylated liposomal normálisnál magasabb összbilirubin-szintű betegek kis létszámú csoportján meghatározott farmakokinetikai jellemzői nem különböztek a normál bilirubinszintű kísérleti alanyokon mért értékektől. Mindazonáltal, elegendő tapasztalat megszerzéséig, károsodott májműködésű betegek kezelésekor csökkentett adagban kell alkalmazni a Caelyx pegylated liposomal-t, az emlő- és ováriumkarcinómás betegeken elvégzett klinikai vizsgálatok tapasztalata szerint, a következőképpen: a kezelés kezdetekor, 1,2 - 3,0 mg/dl közötti bilirubinszint esetén 25%-kal kell csökkentetni az első adagot. 3,0 mg/dl feletti bilirubinszint esetén 50%-kal kell csökkentetni az első adagot. Ha a beteg a szérum-bilirubinszint emelkedése vagy a májenzimek aktivitásának fokozódása nélkül tolerálja az első adagot, a második ciklusban az adag a következő dózisszintre emelhető. Nevezetesen, 25%-kal csökkentett első adag alkalmazása után a második ciklusban a teljes dózis, 50%-kal csökkentett első adag után a teljes dózis 75%-a adható. Ha a beteg tolerálja a kezelést, a későbbi ciklusokban tovább növelhető az adag a teljes dózis eléréséig. Májáttétek esetén a normál tartomány felső határát legfeljebb négyszeresen meghaladó bilirubinszint és májenzim-aktivitás mellett is adható Caelyx pegylated liposomal. A Caelyx pegylated liposomal beadása előtt a szokványos klinikai laboratóriumi vizsgálatok elvégzésével - ALAT/ASAT, alkalikus foszfatáz, bilirubinszint - ellenőrizni kell a májműködést. Vesekárosodásban szenvedő betegek A doxorubicin a májban metabolizálódik és az epével ürül, ezért dózismódosításra nincs szükség. Populációs farmakokinetikai adatok alapján (a 30 - 156 ml/perc kreatinin-clearance tartományban) a Caelyx pegylated liposomal clearance-e nem függ a veseműködéstől. 30 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű betegek körében nem gyűjtöttek adatokat. AIDS-hez társuló Kaposi-szarkómás, splenectomizált betegek Mivel splenectomizált betegek esetében nincs tapasztalat Caelyx pegylated liposomal-kezelést illetően, a Caelyx pegylated liposomal alkalmazása nem javasolt. Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A Caelyx pegylated liposomal alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. Idősek Populációs vizsgálatok eredményei alapján az életkor (a 21 - 75 éves tartományban) nem befolyásolja számottevően a Caelyx pegylated liposomal farmakokinetikai jellemzőit. Az alkalmazás módja A Caelyx pegylated liposomal intravénás infúzióban kerül beadásra. Az elkészítésre vonatkozó részletes utasításokat és a készítmény kezelésével kapcsolatos különleges óvintézkedéseket (lásd 6.6 pont). A Caelyx pegylated liposomal-t nem szabad bólus injekcióban vagy hígítatlan diszperzióban adni. További hígítás elérése, valamint a thrombosis és extravasatio veszélyének minimálisra történő csökkentése érdekében a Caelyx pegylated liposomal infúziós szerelékét javasolt egy 5%-os (50 mg/ml-es) intravénás glükóz infúzió oldalsó portján keresztül csatlakoztatni. Az infúzió beadható perifériás vénán keresztül. Ne alkalmazza szerelékben lévő szűrővel. A Caelyx pegylated liposomal-t tilos intramuscularisan vagy subcutan adni (lásd 6.6 pont). A 90 mg-nál kisebb adagokhoz: hígítsa a Caelyx pegylated liposomal-t 250 ml 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldatos infúzióban. A 90 mg-os vagy nagyobb adagokhoz: hígítsa a Caelyx pegylated liposomal-t 500 ml 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldatos infúzióban. Emlőrák/Ováriumkarcinóma/Myeloma multiplex Az infúziós reakciók kockázatának lehető legkisebbre történő csökkentése érdekében a kezdő adag legfeljebb 1 mg/perc sebességgel adható be. Ha nem észlelnek infúziós reakciót, a további Caelyx pegylated liposomal infúziók 60 perc alatt adhatók be. Azoknál a betegeknél, akinél infúziós reakciót észlelnek, az infúzió adagolását az alábbiak szerint kell módosítani: A teljes adag 5%-át lassan, az első 15 perc alatt kell beadni. Ha a beteg reakció nélkül tolerálja, akkor az infúzió sebességét a következő 15 percben a kétszeresére lehet növelni. Ha a beteg tolerálja, a fennmaradó infúzió a következő 1 óra alatt beadható, így az infúzió beadásának teljes ideje 90 perc. AIDS-hez társuló KS A Caelyx pegylated liposomal dózisát 250 ml 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldatos infúzióban fel kell hígítani, és intravénás infúzióban 30 perc alatt kell beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval vagy szójával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Lokális kezeléssel vagy ?-interferon szisztémás adásával hatékonyan kezelhető AIDS-KS esetén nem szabad Caelyx pegylated liposomal-t alkalmazni. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Tekintettel a farmakokinetikai profilokban és az adagolási rendekben lévő különbségekre, a Caelyx pegylated liposomal-t nem szabad más, doxorubicin-hidrokloridot tartalmazó készítményekkel helyettesíteni. Cardiotoxicitás Minden Caelyx pegylated liposomal-lal kezelt beteg szívműködését ajánlatos gyakorta EKG-vizsgálattal ellenőrizni. Az átmeneti/múló jellegű EKG-eltérések, mint pl. T-hullám ellaposodása, ST-depresszió, ill. az ártalmatlan ritmuszavarok nem feltétlenül indokolják a Caelyx pegylated liposomal-kezelés felfüggesztését. A cardiotoxicitás kórjelző tünetének tartják azonban a QRS-komplexum amplitúdójának csökkenését. Ilyen változás megjelenésekor megfontolandó az antraciklin-okozta myocardium-károsodást legbiztosabban igazoló vizsgálat, az endomyocardialis biopszia elvégzése. A szívműködés vizsgálatára és monitorozására alkalmas az EKG-nál specifikusabb diagnosztikai eljárás, a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) meghatározása echocardiographiával, ill. lehetőleg MUGA (Multigated Angiography) vizsgálattal. A Caelyx pegylated liposomal-kezelés elkezdése előtt mindig el kell végezni, ill. a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ismételni kell ezeket a vizsgálatokat. Ha a valaha adott antraciklin kumulatív összdózisa meghaladja a 450 mg/m2-t, minden egyes további Caelyx pegylated liposomal-dózis beadása előtt kötelező a bal kamra működésének ellenőrzése. A szívműködés antraciklin-kezelés során végzett monitorozásának imént említett vizsgálatait és eljárásait a következő sorrendben kell alkalmazni: EKG-monitorozás, bal kamrai ejekciós frakció mérése, endomyocardialis biopszia. Ha bármelyik vizsgálat eredménye cardiotoxicitás lehetőségét veti fel, a myocardium-károsodás kockázatát szem előtt tartva, gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit. Kezelést igénylő szív-érrendszeri betegség esetén a Caelyx pegylated liposomal csak abban az esetben adható, ha a kezelés előnyei messze meghaladják annak veszélyeit. Károsodott szívműködésű betegek esetében körültekintően kell alkalmazni a Caelyx pegylated liposomal-t. Cardiomyopathia gyanúja esetén (a kezelés előtti értékekhez képest csökkent a LVEF, és/vagy ha annak értéke alacsonyabb a prognosztikai szempontból releváns értéknél (pl. < 45%)) ajánlatos elvégezni az endomyocardialis biopsziát, és gondosan mérlegelni kell a kezelés folytatásának előnyeit az irreverzibilis myocardium-károsodás kialakulásának kockázatával szemben. Cardiomyopathia okozta pangásos szívelégtelenség felléphet hirtelen, előzetes EKG-eltérések nélkül, és hetekkel a kezelés abbahagyása után is kialakulhat. Más antraciklin-származékokkal korábban már kezelt betegek esetében körültekintően kell eljárni. A doxorubicin-hidroklorid összdózisának meghatározásakor a korábban (vagy jelenleg) alkalmazott cardiotoxicus szereket, mint pl. más antraciklinek/anthraquinonok, ill. 5-fluorouracil, is figyelembe kell venni. A korábban mediastinum-besugárzással, ill. egyidejűleg ciklofoszfamiddal is kezelt betegeken 450 mg/m2-nél alacsonyabb kumulatív antraciklindózis esetén is felléphet cardiotoxicitás. Az emlő- és ováriumkarcinómában egyaránt javasolt adagolási séma (50 mg/m2) cardialis biztonsági jellemzői hasonlók az AIDS-KS betegekben alkalmazott 20 mg/m2 jellemzőihez (lásd 4.8 pont). Myelosuppressio Sok betegnél már a Caelyx pegylated liposomal-kezelés elkezdése előtt tapasztalható myelosuppressio olyan tényezők miatt, mint például HIV-fertőzés megléte, korábban vagy aktuálisan szedett számos gyógyszer, vagy a csontvelőt érintő daganatos folyamat. Az 50 mg/m2-es dózis hatásait ováriumkarcinómás betegeken értékelő, meghatározó jelentőségű klinikai vizsgálat során észlelt myelosuppressio enyhe-középsúlyos volt, reverzíbilis, és nem vezetett neutropéniával járó fertőzés vagy szepszis kialakulásához. Ezenkívül, az egyik, Caelyx pegylated liposomal-t és topotecant összehasonlító vizsgálat során a Caelyx pegylated liposomal-lal kezelt ováriumkarcinómás betegcsoportban szignifikánsan alacsonyabb volt a kezeléssel összefüggésbe hozható szepszis kialakulásának gyakorisága. Hasonlóan alacsony volt a myelosuppressio gyakorisága egy klinikai vizsgálatban, melynek során metasztatikus emlőkarcinómás betegek részesültek első vonalú Caelyx pegylated liposomal-kezelésben. Az emlő- vagy ováriumkarcinómás betegek körében gyűjtött tapasztalatokkal ellentétben az AIDS-KS betegek esetében úgy tűnik, hogy a myelosuppressio az a mellékhatás, mely határt szab a dózis növelhetőségének (lásd 4.8 pont). A csontvelő-károsodás veszélye miatt a Caelyx pegylated liposomal-kezelés ideje alatt rendszeres gyakorisággal - legalább az egyes Caelyx pegylated liposomal adagok beadása előtt - vérkép vizsgálatot kell végezni. Súlyos, perzisztáló myelosuppressio esetén felülfertőződés és vérzés jelentkezhet. A Caelyx pegylated liposomal hatásait AIDS-hez társuló Kaposi-szarkóma miatt kezelt betegeken, a bleomicin/vinkrisztin referencia protokollal összevető kontrollált klinikai vizsgálatok során a Caelyx pegylated liposomal-lal kezelt betegekben gyakrabban regisztráltak opportunista fertőzéseket. Ezt a tényt a betegeknek és kezelőorvosaiknak is szem előtt kell tartaniuk és megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük. Másodlagos haematologiai malignitások Más, DNS-károsító daganatellenes szerekhez hasonlóan doxorubicint tartalmazó kombinációkkal kezelt betegekben is észlelték szekunder akut myeloid leukaemia, ill. myelodysplasia kialakulását. Ennek megfelelően gondosan ellenőrizni kell a doxorubicinnel kezelt betegek vérképző szervi működéseit. Másodlagos oralis neoplasmák Másodlagos oralis carcinomák nagyon ritka eseteit jelentették a hosszan tartó (több mint egy éves) Caelyx pegylated liposomal-expozíciónak kitett betegeknél vagy azoknál, akik 720 mg/m2-nél nagyobb kumulatív Caelyx pegylated liposomal-dózist kaptak. Szekunder oralis carcinoma eseteket diagnosztizáltak mind a Caelyx pegylated liposomal-kezelés alatt, mind legfeljebb 6 évvel az utolsó dózis után. A betegeknél rendszeresen vizsgálni kell a szájüregi fekélyek jelenlétét vagy minden olyan oralis diszkomfortot, ami szekunder oralis carcinomát jelezhet. Infúziós reakciók Súlyos, néha életveszélyes infúziós reakciók alakulhatnak ki a Caelyx pegylated liposomal-infúzió beadásának megkezdésétől számított pár percen belül, melyek allergiás vagy anafilaktoid jellegű reakciók lehetnek az alábbi tünetekkel: asztma, kipirulás, urticariaszerű kiütés, mellkasi fájdalom, láz, vérnyomás-emelkedés, tachycardia, bőrviszketés, verejtékezés, nehézlégzés, arcödéma, hidegrázás, hátfájás, szorító érzés a mellkasban és torokban és/vagy vérnyomáscsökkenés. Az infúziós reakciókkal kapcsolatban nagyon ritkán görcsöket is megfigyeltek. Az infúzió átmeneti szüneteltetése rendszerint megszünteti ezeket a tüneteket egyéb kezelés nélkül. Mindazonáltal, a tünetek kezelésére használatos gyógyszereknek (antihisztaminok, kortikoszteroidok adrenalin és antikonvulzánsok), valamint a sürgősségi ellátás eszközeinek rendelkezésre kell állniuk. A kezelés a legtöbb beteg esetében az összes tünet megszűnése után, azok kiújulása nélkül folytatható. Az infúziós reakciók az első kezelési ciklust követően ritkán újulnak ki. Az infúziós reakciók kockázatának lehető legnagyobb mértékű csökkentése érdekében a kezdő adagot legfeljebb 1 mg/perc sebességgel kell beadni (lásd 4.2 pont). Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPE) A PPE-t fájdalmas, macularis, vörhenyes bőrkiütések jellemzik. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen esemény tapasztalható, az rendszerint két vagy három terápiás ciklus után észlelhető. Javulás általában 1-2 héten belül jelentkezik, és bizonyos esetekben a teljes gyógyulás akár 4 hétig vagy még hosszabb ideig is eltarthat. A PPE profilaxisára és kezelésére napi 50-150 mg-os dózisban adott piridoxint és kortikoszteroidokat alkalmaztak, ugyanakkor ezeket a kezeléseket a III. fázisú vizsgálatokban nem értékelték. A PPE profilaxisára és kezelésére irányuló, egyéb stratégiák közé tartozik a kezek és a lábak hűtése, például hideg vízzel (áztatás, fürdetés, úszás), a túlzott hőhatás/forró víz kerülése, valamint ezek fedetlenül tartása (zokni, kesztyű vagy szorosan illeszkedő cipő viselésének kerülése). Úgy tűnik, hogy a PPE elsősorban az adagolási renddel függ össze, és az adagolási intervallum 1-2 hétre történő megnyújtásával csökkenthető (lásd 4.2 pont). Ugyanakkor ez a reakció a betegek egy részénél súlyos gyengeséggel járó állapotot okozhat, és a kezelés abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.8 pont). Interstitialis tüdőbetegség (ILD) Pegilált liposzómás doxorubicint kapó betegeknél esetlegesen akut módon kialakuló interstitialis tüdőbetegséget (interstitial lung disease, ILD) figyeltek meg, köztük halálos eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha a betegek a légúti panaszok súlyosbodását tapasztalják, például dyspnoe, száraz köhögés vagy láz jelentkezik, a Caelyx pegylated liposomal alkalmazását fel kell függeszteni, és a beteget haladéktalanul ki kell vizsgálni. Ha az ILD fennállása beigazolódik, a Caelyx pegylated liposomal alkalmazását abba kell hagyni, a beteget pedig a megfelelő kezelésben kell részesíteni. Extravasatio Noha az extravasatiót követően lokális necrosisról nagyon ritkán számoltak be, a Caelyx pegylated liposomal irritációt okozónak tekinthető. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a liposzomás készítményként adott doxorubicin-hidroklorid csökkenti az extravasatiós károsodás lehetőségét. Ha az extravasatiora utaló bármilyen panasz vagy tünet jelentkezik (például szúró fájdalom, erythema), az infúzió adását azonnal be kell fejezni, és adását egy másik vénában kell újra kezdeni. Jég alkalmazása az extravasatio helye felett, megközelítőleg 30 percen át, segíthet enyhíteni a lokális reakciót. A Caelyx pegylated liposomal-t tilos intramuscularisan vagy subcutan adni. Cukorbetegek Szem előtt tartandó, hogy minden Caelyx pegylated liposomal injekciós üveg tartalmaz szacharózt, ill. hogy az adagot 5%-os (50 mg/ml) glükóz oldatos infúzióval hígítva kell beadni. Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, és gyakorlatilag "nátriummentes". A dózismódosítást, illetve a kezelés abbahagyását szükségessé tevő, gyakori mellékhatásokkal kapcsolatban lásd a 4.8 pontot. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Caelyx pegylated liposomal nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az eddigi vizsgálatokban azonban szédülés és somnolentia ritkán (< 5%) előfordult a Caelyx pegylated liposomal alkalmazásakor. Azok a betegek, akik ilyen tüneteket észlelnek, kerüljék a gépjárművezetést és a gépkezelést. 4.9 Túladagolás A doxorubicin-hidroklorid akut túladagolása esetén a toxikus hatások, mucositis, leukopenia és thrombocytopenia, súlyosabb formában jelentkeznek. Nagyfokú myelosuppressióban szenvedő beteg heveny túladagolásának ellátásához tartozik a kórházi felvétel, antibiotikumok, thrombocyta- és granulocyta-transzfúzió adása, valamint a mucositis tüneti kezelése. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Caelyx pegylated liposomal-lal nem végeztek célzott interakciós vizsgálatokat, bár nőgyógyászati malignomákban szenvedő betegek körében folytattak II. fázisú vizsgálatokat Caelyx pegylated liposomal és hagyományos kemoterápiás szerek kombinációival. A hagyományos doxorubicinhidroklorid készítményekkel kölcsönhatásba lépő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. A Caelyx pegylated liposomal hasonlóan más doxorubicin-hidroklorid tartalmú készítményekhez, potencírozhatja más daganatellenes szerek toxikus hatásait. A parenchymás daganat miatt kezelt (többek között emlő- és ováriumkarcinómás) betegek körében elvégzett klinikai vizsgálatok során a kiegészítő ciklofoszfamid- vagy taxán-kezelés mellett nem észleltek újabb, additív toxicitást. AIDS-betegek hagyományos doxorubicin-hidrokloriddal végzett kezelése során a ciklofoszfamid-okozta haemorrhagiás cystitis fellángolásáról, valamint a 6-mercaptopurin májkárosító hatásának fokozódásáról számoltak be. Bármilyen más citosztatikum - különösen a mielotoxikus szerek - egyidejű adásakor körültekintően kell eljárni. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatás (? 20%) a neutropenia, a hányinger, a leukopenia, az anaemia és a fáradtság volt. Súlyos mellékhatás (a betegek ?2%-ánál kialakuló, 3/4. fokozatú mellékhatás) volt a neutropenia, a palmo-plantaris erythrodysaesthesia, a leukopenia, a lymphopenia, az anaemia, a thrombocytopenia, a stomatitis, a fáradtság, a hasmenés, a hányás, hányinger, a láz, a dyspnoe és a pneumonia. A kevésbé gyakran jelentett, súlyos mellékhatások közé tartozott a Pneumocystis jirovecii pneumonia, a hasi fájdalom, a cytomegalovírus okozta fertőzés, beleértve a cytomegalovírus chorioretinitist is, a gyengeség, a szívleállás, a szívelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség, a pulmonalis embolia, a thrombophlebitis, a vénás thrombosis, az anaphylaxiás reakció, az anaphylactoid reakció, a toxicus epidermalis necrolysis és a Stevens-Johnson-szindróma. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 5. táblázat azokat a gyógyszer okozta mellékhatásokat foglalja össze, melyek annál a 4231, Caelyx pegylated liposomal-t kapó betegeknél fordultak elő, akiket emlőrák, ováriumkarcinoma, myeloma multiplex és AIDS-szel összefüggő KS miatt kezeltek. A táblázat forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatásokat is tartalmaz, amit a "b" jelez. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül, ahol az releváns, a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre. 5. táblázat: Mellékhatások a Caelyx pegylated liposomal-lal kezelt betegeknél Szervrendszeri kategória Gyakoriság, minden fokozat Gyógyszer okozta mellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Sepsis Pneumonia Pneumocystis jirovecii pneumonia Cytomegalovírus-fertőzés, beleértve a cytomegalovírus chorioretinitist Mycobacterium avium komplex fertőzés Candidiasis Herpes zoster Húgyúti fertőzés Fertőzés Felső légúti fertőzés Oralis candidiasis Folliculitis Pharyngitis Nasopharyngitis Nem gyakori Herpes simplex Gombás fertőzések Ritka Opportunista fertőzés (köztük: Aspergillus, Histoplasma, Isospora, Legionella, Microsporidium, Salmonella, Staphylococcus, Toxoplasma, Tuberculosis)a Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem ismert Akut myeloid leukaemiab Myelodysplasiás szindrómab Oralis neoplasiab Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Leukopenia Neutropenia Lymphopenia Anaemia (beleértve a hypochromot) Gyakori Thrombocytopenia Lázas neutropenia Nem gyakori Pancytopenia Thrombocytosis Ritka Csontvelő-elégtelenség Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység Anaphylaxiás reakció Ritka Anaphylactoid reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent étvágy Gyakori Cachexia Dehydratio Hypokalaemia Hyponatraemia Hypocalcaemia Nem gyakori Hyperkalaemia Hypomagnesaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Zavart állapot Szorongás Depresszió Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Perifériás neuropathia Perifériás szenzoros neuropathia Neuralgia Paraesthesia Hypaesthesia Dysgeusia Fejfájás Lethargia Szédülés Nem gyakori Polyneuropathia Convulsio Ájulás Dysaesthesia Somnolencia Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Conjunctivitis Nem gyakori Homályos látás Fokozott könnyezés Ritka Retinitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tüneteka Gyakori Tachycardia Nem gyakori Szívdobogásérzés Szívleállás Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenség Cardiomyopathia Cardiotoxicitás Ritka Ventricularis arrhythmia Jobbszár-blokk Vezetési zavar Atrioventricularis blokk Cyanosis Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia Hypotensio Kipirulás Nem gyakori Tüdőembólia Necrosis az infúzió beadási helyén (beleértve a lágyrész necrosisát és a bőr necrosisát) Phlebitis Orthostaticus hypotonia Ritka Thrombophlebitis Vénás thrombosis Vazodilatáció Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Dyspnoe Terheléses dyspnoe Epistaxis Köhögés Nem gyakori Asthma Mellkasi diszkomfort Ritka Szorító érzés a torokban Nem ismert Interstitialis tüdőbetegség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Stomatitis Hányinger Hányás Hasmenés Székrekedés Gyakori Gastritis Aftás stomatitis A szájüreg kifekélyesedése Dyspepsia Dysphagia Oesophagitis Hasi fájdalom Felhasi fájdalom Oralis fájdalom Szájszárazság Nem gyakori Flatulencia Fogínygyulladás Ritka Glossitis Az ajak kifekélyesedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindrómaa Bőrkiütés (beleértve az erythematosus, maculopapularis és papularis kiütést) Alopecia Gyakori Bőr exfoliatio Hólyagosodás Száraz bőr Erythema Viszketés Hyperhidrosis Bőr hyperpigmentatio Nem gyakori Dermatitis Dermatitis exfoliativa Acne Bőrfekély Allergiás dermatitis Urticaria A bőr elszíneződése Petechiák Pigmentációs zavar Köröm-rendellenesség Ritka Toxicus epidermalis necrolysis Erythema multiforme Dermatitis bullosa Lichenoid keratosis Nem ismert Stevens-Johnson-szindrómab A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Musculoskeletalis fájdalom (beleértve a musculoskeletalis mellkasi fájdalmat, a hátfájást és a végtagfájdalmat) Gyakori Izomspasmusok Izomfájdalom Ízületi fájdalom Csontfájdalom Nem gyakori Izomgyengeség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Dysuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Emlőfájdalom Ritka Hüvelyi fertőzés Scrotalis erythema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Láz Fáradtság Gyakori Infúzióval összefüggő reakció Fájdalom Mellkasi fájdalom Influenzaszerű betegség Hidegrázás Nyálkahártya-gyulladás Gyengeség Rossz közérzet Oedema Perifériás oedema Nem gyakori Extravasatio az alkalmazás helyén Az injekció beadási helyén fellépő reakciók Arc oedema Hyperthermia Ritka Nyálkahártya-rendellenesség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Testtömegcsökkenés Nem gyakori Csökkent ejekciós frakció Ritka Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (beleértve az emelkedett bilirubinszintet a vérben, az ez emelkedett alaninaminotranszferáz-szintet és az emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szintet) Emelkedett kreatininszint a vérben Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nem gyakori Irradiációs recall jelenséga a Lásd Kiválasztott mellékhatások leírása b A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás Kiválasztott mellékhatások leírása Palmo-plantaris erythrodysaesthesia Az emlő/ovarium klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatás a palmoplantaris erythrodysaesthesia (PPE) volt. A jelentések szerint a PPE teljes előfordulási gyakorisága 41,3% a klinikai emlővizsgálatokban, és 51,1% volt klinikai ovariumvizsgálatokban. Ezek a hatások legtöbbször enyhék voltak, súlyos (3. fokozatú) esetekről a betegek 16,3%-ánál és 19,6%-ánál számoltak be. Az életveszélyes (4. fokozatú) esetek bejelentett előfordulási gyakorisága < 1% volt. A PPE nem gyakran a kezelés végleges abbahagyását eredményezte (1,9% és 10,8%). PPE-ről a myeloma multiplexben szenvedő, Caelyx pegylated liposomal plusz bortezomib kombinált terápiával kezelt betegek 16%-ánál számoltak be. A betegek 5%-ánál jelentettek 3. fokozatú PPE-t. Nem számoltak be 4. fokozatú PPE-ről. A PPE aránya jelentősen alacsonyabb volt az AIDS-KS populációban (1,3% minden fokozat, 0,4% 3. fokozatú PPE, nem volt 4. fokozatú PPE). Lásd 4.4 pont. Opportunista fertőzések Nemkívánatos légzőszervi hatások gyakran fordultak elő a Caelyx pegylated liposomal klinikai vizsgálataiban, és opportunista fertőzésekkel lehettek összefüggésben az AIDS-es populációban. Opportunista fertőzéseket észleltek a KS-ás betegeknél a Caelyx pegylated liposomal alkalmazását követően, és gyakran figyelték meg a HIV indukálta immundeficienciában szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálatokban leggyakrabban észlelt opportunista fertőzés a candidiasis, a cytomegalovírus, a herpes simplex, a Pneumocystis jirovecii pneumonia és a mycobacterium avium komplex volt. Cardiotoxicitás A 450 mg/m2-t meghaladó - cardialis rizikó jelenléte esetén ennél kisebb - kumulatív dózisban kapott doxorubicin-kezelés - beleértve bármely életszakaszban kapott kezelést - a pangásos szívelégtelenség előfordulási gyakoriságának növekedésével jár. Tíz, AIDS-KS miatt 460 mg/m2 feletti kumulatív dózisú Caelyx pegylated liposomal-lal kezelt beteg közül 9 esetében az endomyocardialis biopszia szövettani vizsgálata során nem észlelték antraciklin-okozta cardiomyopathia jeleit. A Caelyx pegylated liposomal javasolt adagja AIDS-KS betegek számára 20 mg/m2 2-3 hetenként. A cardiotoxicitás veszélyével fenyegető kumulatív dózis (> 400 mg/m2) elérése AIDS-KS betegeknél Caelyx pegylated liposomal-lal több mint 20 terápiás ciklust igényelne, mintegy 40 - 60 hét alatt. Ezen felül 8, parenchymás daganatos betegnél is elvégezték az endomyocardialis biopsziát, akiknél a kumulatív antraciklindózis 509 - 1680 mg/m2 volt. A Billingham-féle cardiotoxicitási pontszám 0 - 1,5 volt. Ez a pontszám enyhe fokú cardiotoxicitást, vagy annak teljes hiányát jelenti. A meghatározó jelentőségű, összehasonlító készítményként doxorubicint alkalmazó, III. fázisú klinikai vizsgálatban 509 randomizált beteg közül 58 (11,4%) (Caelyx pegylated liposomal 50 mg/m2 4 hetenkénti adagolása mellett 10, doxorubicin 60 mg/m2 3 hetenkénti adagolása mellett 48) esetében következett be a vizsgálati tervben meghatározott kritériumoknak megfelelő cardialis toxicitás a kezelés idején és/vagy az azt követő időszakban. Cardialis toxicitást akkor állapítottak meg, ha a kiindulási értékhez képest 20 pontos csökkenés következett be a nyugalmi bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) normál tartományon belül maradása mellett, vagy legalább 10 pontos csökkenést tapasztaltak a LVEF kóros (a normál tartomány alsó szintje alá) csökkenésével együtt. A LVEF szerinti a cardialis toxicitás kritériumát elérő 10, Caelyx pegylated liposomal-lal kezelt beteg közül egyiknél sem jelentkeztek a pangásos szívelégtelenség tünetei. Ezzel szemben a LVEF szerinti cardialis toxicitás kritériumát elérő 48, doxorubicinnel kezelt beteg közül 10-nél a pangásos szívelégtelenség tünetei is megjelentek. Parenchymás daganat - többek között emlő- és ováriumkarcinóma - miatt ciklusonként 50 mg/m2 dózisokkal kezelt, legfeljebb 1532 mg/m2 kumulatív (a valaha kapott összes) dózist elérő betegek esetében alacsony volt a klinikai szempontból számottevő cardialis diszfunkció gyakorisága. Caelyx pegylated liposomal 50 mg/m2/ciklus adagjával kezelt 418 olyan beteg közül, akiknél történt LVEF-meghatározás MUGA eljárással a kezelés elkezdése előtt és azt követően legalább egy alkalommal, 88 kapott a hagyományos doxorubicin alkalmazása esetén cardiovascularis toxicitás fokozott kockázatával járó, > 400 mg/m2 kumulatív antraciklindózist. A 88 közül mindössze 13 betegen (15%) észlelték legalább 1 alkalommal a LVEF klinikai szempontból szignifikáns rendellenességét, vagyis 45%-nál kisebb vagy a kezelés előtti értéknél 20 ponttal alacsonyabb LVEF értéket. Ezenkívül mindössze egy beteg (kumulatív antraciklindózis 944 mg/m2) esetében kellett pangásos szívelégtelenség klinikai tüneteinek jelentkezése miatt abbahagyni a vizsgálati kezelést. Irradiációs recall jelenség Nem gyakran előfordult, hogy korábbi sugárkezelés hatására Caelyx pegylated liposomal adása után ismét jelentkezett a bőrreakció. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: citosztatikumok (antraciklinek és származékaik), ATC kód: L01D B01. Hatásmechanizmus A Caelyx pegylated liposomal hatóanyaga a doxorubicin-hidroklorid, citotoxikus hatású antraciklin típusú antibiotikum, melyet a Streptomyces peucetius var. caesius termel. A doxorubicin daganatellenes hatásának pontos mechanizmusa nem ismert. Általában úgy gondolják, hogy a DNS-replikáció, valamint az RNS és fehérjeszintézis gátlása a felelős a citotoxikus hatások többségéért. Ez feltehetően annak a következménye, hogy az antraciklin a DNS kettős spiráljának egymás melletti bázispárjai közé ékelődve megakadályozzák a nukleinsav-szálak replikációhoz szükséges szétválását. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy III. fázisú, randomizált klinikai vizsgálatban a Caelyx pegylated liposomal-t doxorubicinnel hasonlították össze 509, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő beteg részvételével. A vizsgálati tervben megfogalmazott célkitűzés, mely szerint nem lesz különbség a Caelyx pegylated liposomal és a doxorubicin között, teljesült; a progressziómentes túlélés (PFS) relatív kockázata (HR) 1,00 volt (HR 95%-os konfidencia-intervalluma: 0,82 - 1,22). A progressziómentes túlélés prognosztikai változókkal korrigált relatív kockázata nem mutatott különbséget a kezelés szerinti, illetve a beválasztás szerinti (ITT) elemzéskor. A cardialis toxicitásra vonatkozó elődleges elemzés azt mutatta, hogy a kumulatív antraciklindózis függvényében kialakuló cardialis esemény kockázata szignifikánsan alacsonyabb Caelyx pegylated liposomal esetében, mint doxorubicin mellett (HR = 3,16; p< 0,001). 450 mg/m2-nél nagyobb kumulatív dózis esetében nem volt cardialis esemény Caelyx pegylated liposomal-kezelés mellett. Egy III. fázisú vizsgálattal a Caelyx pegylated liposomal és a topotecan hatékonyságát hasonlították össze 474, epithelsejtes ováriumkarcinómában szenvedő, elsővonalban platina-alapú bázisterápiával sikertelenül kezelt betegen. A Caelyx pegylated liposomal-lal kezelt betegek teljes túlélése kedvezőbb volt, mint a topotecannal kezelt betegeké, amit az 1,216 kockázati arány mutat (95%-os CI: 1,000; 1,478), p = 0,050. Az 1., 2. és 3. évben Caelyx pegylated liposomal esetében a túlélési arány 56,3%, 34,7% és 20,2% volt, míg ez a topotecannál 54,0%, 23,6% és 13,2% volt. Platina-szenzitív betegek alcsoportjánál a különbség nagyobb volt: kockázati arány 1,432 (95%-os CI: 1,066; 1,923), p = 0,017. Az 1., 2. és 3. évben Caelyx pegylated liposomal esetében a túlélési arány 74,1%, 51,2% és 28,4% volt, míg ez a topotecannál 66,2%, 31,0% és 17,5% volt. Platina-refrakter betegek alcsoportjánál a kezelések hasonlóak voltak: kockázati arány 1,069 (95%-os CI: 0,823; 1,387), p = 0,618. Az 1., 2. és 3. évben Caelyx pegylated liposomal esetében a túlélési arány 41,5%, 21,1% és 13,8% volt, míg ez a topotecannál 43,2%, 17,2% és 9,5% volt. A Caelyx pegylated liposomal és bortezomib kombinációs kezelést és a bortezomib monoterápiát a biztonságosság és hatékonyság szempontjából összehasonlító, fázis III-as, randomizált, párhuzamos-csoportos, nyílt, többcentrumos vizsgálatot végeztek 646, olyan myeloma multiplexes beteg részvételével, akik előzőleg legalább egy kezelést már kaptak, és betegségük nem progrediált az antraciklin-alapú kezelés során. Az elsődleges végpontot jelentő progresszióig eltelt időben (time to progression, TTP) a bortezomib monoterápiában részesülő betegekhez képest szignifikáns javulás mutatkozott a Caelyx pegylated liposomal és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegeknél, amint azt a 35%-os rizikócsökkenés (risk reduction; RR) mutatja (95%-os CI; 21-47 %), p < 0,0001, 407 TTP eseményre alapozva. A TTP középértéke 6,9 hónap volt a bortezomib monoterápiában részesülő betegeknél, összehasonlítva a Caelyx pegylated liposomal és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegek 8,9 hónapjával. A protokoll által előírt időközi analízis (249 TTP eseményre alapozva) hatásossági okok miatt a vizsgálat idő előtti lezárását eredményezte. Ez az időközi analízis 45%-os TTP rizikócsökkenést mutatott (95%-os CI; 29-57 %), p< 0,0001. A TTP középértéke 6,5 hónap volt a bortezomib monoterápiában részesülő betegeknél, összehasonlítva a Caelyx pegylated liposomal és bortezomib kombinációs kezelésben részesülő betegek 9,3 hónapjával. Ezek a korai eredmények képezik a vizsgálati protokoll által meghatározott végső értékelést. A teljes túlélés (OS) 8,6 éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8 hónap (95%-os CI; 25,2-36,5 hónap) volt a bortezomib monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a Caelyx pegylated liposomal plusz bortezomib kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 33,0 hónappal (95%-os CI; 28,9-37,1 hónap). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Caelyx pegylated liposomal a doxorubicin-hidrokloridnak a vérkeringésben hosszú ideig perzisztáló, pegilált liposzómás formája. A pegilált liposzómák felszíne hidrofil polimer, metoxipolietilénglikol (MPEG) szegmentumokat tartalmaz. A liposzóma felszínéről kinyúló, lineáris MPEG-gyökök védőbevonatot képeznek, mely gátolja a lipid kettős réteg és a vérplazma alkotó elemei közötti kölcsönhatások kialakulását. Ennek következtében a Caelyx pegylated liposomal liposzómái hosszú időn keresztül megmaradnak a vérkeringésben. A pegilált liposzómák mérete elegendően kicsiny (átlagos átmérőjük kb. 100 nm) ahhoz, hogy épségben kiléphessenek a daganatokat ellátó kóros erek falán keresztül a tumorszövetbe (extravasatio). A pegilált liposzómáknak a vérerek falán történő penetrációját, ill. a tumorszövetbe való behatolását és felhalmozódását C-26 vastagbélrákos egereken, ill. KS-szerű elváltozásokat mutató transzgenikus egereken bizonyították. A pegilált liposzómák alacsony permeabilitású lipidmátrixa és belső, vizes fázisú pufferrendszere együttesen akadályozzák meg, hogy a doxorubicin-hidroklorid kilépjen a vérben keringő liposzómákból. A Caelyx pegylated liposomal farmakokinetikája a humán plazmában számottevően különbözik a hagyományos doxorubicin-hidrokloridról közölt irodalmi adatoktól. Alacsonyabb dózisok (10 - 20 mg/m2) esetén a Caelyx pegylated liposomal farmakokinetikája lineáris. A 10 - 60 mg/m2-es dózistartományban a Caelyx pegylated liposomal farmakokinetikája nem lineáris. A hagyományos doxorubicin-hidroklorid jól eloszlik a szövetekben (eloszlási térfogata 700 - 1000 l/m2) és gyors ütemben eliminálódik (clearance: 24 - 73 l/óra/m2). Ezzel szemben, a Caelyx pegylated liposomal farmakokinetikai profilja azt tükrözi, hogy a Caelyx pegylated liposomal javarészt az intravascularis folyadéktérben található és a doxorubicin clearance-ét a hordozó liposzómák határozzák meg. A doxorubicin csak azt követően szabadul ki a liposzómákból, ha azok az érpályából kilépve a szövetekbe jutottak. Azonos dózisok esetén a Caelyx pegylated liposomal plazmaszintje és AUC értéke- mely főként pegilált liposzómás doxorubicin-hidrokloridot jelent (a mért doxorubicin vérszint 90 - 95%-a) - szignifikánsan magasabb a hagyományos doxorubicin-hidrokloridhoz képest. A Caelyx pegylated liposomal-t nem szabad más doxorubicin-hidrokloridot tartalmazó készítményekkel helyettesíteni. Populációs farmakokinetikai adatok A Caelyx pegylated liposomal farmakokinetikáját 120 betegen értékelték 10 különböző klinikai vizsgálat eredményeit felhasználva, populációs farmakokinetikai módszerekkel. A Caelyx pegylated liposomal farmakokinetikája a 10-60 mg/m2-es dózistartományban kétkompartmentes, nem lineáris, nulladrendű bevitellel és Michaelis-Menten--féle eliminációs kinetikájú modellel volt leírható. A Caelyx pegylated liposomal átlagos intrinsic clearance-e 0,030 l/óra/m2 (tartomány: 0,008 - 0,152 l/óra/m2), az átlagos centrális eloszlási térfogat 1,93 l/m2 (0,96 - 3,85 l/m2) volt, ami közel egyezett a plazmatérfogattal. A látszólagos felezési idő 24 - 231 óra, áltagosan 73,9 óra volt. Emlőkarcinómás betegek A Caelyx pegylated liposomal 18 emlőkarcinómás betegen meghatározott farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a különböző daganatféleségek miatt kezelt, 120 fős betegcsoportban észleltekhez. Az intrinsic clearance átlagosan 0,016 l/óra/m2 (tartomány: 0,008 - 0,027 l/óra/m2), a centrális eloszlási térfogat átlagértéke 1,46 l/m2 (tartomány: 1,10 - 1,64 l/m2) volt. A látszólagos felezési idő 71,5 óra (tartomány: 45,2 - 98,5 óra) volt. Ováriumkarcinómás betegek A Caelyx pegylated liposomal 11 ováriumkarcinómás betegen meghatározott farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a különböző daganatféleségek miatt kezelt, 120 fős betegcsoportban észleltekhez. Az intrinsic clearance átlagosan 0,021 l/óra/m2 (tartomány: 0,009 - 0,041 l/óra/m2), a centrális eloszlási térfogat átlagértéke 1,95 l/m2 (tartomány: 1,67 - 2,40 l/m2) volt. A látszólagos felezési idő 75,0 óra (tartomány: 36,1 - 125 óra) volt. AIDS-hez társuló KS betegek A Caelyx pegylated liposomal farmakokinetikai jellemzőit 23, KS miatt egyszeri alkalommal, 30 perces infúzióban adott 20 mg/m2 dózissal kezelt betegen vizsgálták. A Caelyx pegylated liposomal-nak a 20 mg/m2 dózist követő farmakokinetikai jellemzőit (melyek elsősorban a pegilált liposzómás doxorubicin-hidrokloridra, ill. csekély mennyiségű szabad doxorubicin-hidrokloridra vonatkoznak) a 6. táblázat ismerteti. 6. táblázat Farmakokinetikai jellemzők Caelyx pegylated liposomal-lal kezelt AIDS-KS betegekben Átlag ± Standard hiba Paraméter 20 mg/m2 (n = 23) Maximális plazmaszint* (µg/ml) Plazma-clearance (l/óra/m2) Eloszlási térfogat (l/m2) AUC (µg/ml•óra) ?1 felezési idő (óra) ?2 felezési idő (óra) 8,34 ± 0,49 0,041 ± 0,004 2,72 ± 0,120 590,00 ± 58,7 5,2 ± 1,4 55,0 ± 4,8 *A 30 perces infúzió beadásának végén mérve. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ismételt dózisok hatásait értékelő állatkísérletek eredményei alapján a Caelyx pegylated liposomal toxicitási profilja a hosszú időtartamú, infúzióban adott, hagyományos doxorubicin-hidrokloriddal kezelt betegeken észleltekhez hasonló. A Caelyx pegylated liposomal esetében a pegilált liposzómákba zárt doxorubicin-hidroklorid ezen hatásai különböző intenzitásúak lesznek az alábbiak szerint. Cardiotoxicitás Nyulakon végzett kísérletek során a Caelyx pegylated liposomal cardiotoxicitása enyhébb volt a hagyományos doxorubicin-hidroklorid készítményekénél. Bőrtoxicitás Patkányon és kutyán a Caelyx pegylated liposomal klinikailag releváns dózisainak ismételt adása után súlyos bőrgyulladást és fekélyképződést észleltek. A kutyákon végzett vizsgálatok során a dózis csökkentése vagy az adagolás időközének növelése mérsékelte az elváltozások gyakoriságát és súlyosságát. Hosszan tartó, intravénás infúziós kezelést követően betegeken is megfigyeltek hasonló elváltozásokat, melyeket palmo-plantaris erythrodysaesthesiának írtak le (lásd 4.8 pont). Anafilaktoid reakció Az ismételt adagok toxikológiai hatásait kutyán értékelő vizsgálatok során heveny, hypotoniával, a nyálkahártyák halványságával, nyálzással, hányással, átmeneti hiperaktivitást követő hipoaktivitással majd letargiával járó reakciót figyeltek meg pegilált liposzómák (placebo) adása után. Caelyx pegylated liposomal-lal vagy hagyományos doxorubicinnel kezelt állatokon hasonló, ám enyhébb reakció jelentkezett. Az infúzió beadása előtt adott antihisztaminokkal mérsékelhető volt a vérnyomásesés. Mindazonáltal, a hypotonia egyetlen esetben sem bizonyult életveszélyesnek, és az állatok a kezelés abbahagyása után rövid időn belül felépültek. Lokális toxicitás A subcutan tolerálhatóság vizsgálata során kiderült, hogy a Caelyx pegylated liposomal esetleges extravasatiója a hagyományos doxorubicin-hidroklorid által előidézettnél enyhébb lokális irritációt és szövetkárosodást okoz. Mutagenitás és rákkeltő hatás Bár a Caelyx pegylated liposomal-lal nem végeztek vizsgálatokat, a készítmény hatóanyaga, a doxorubicin-hidroklorid mutagén és karcinogén hatású. A pegilált placebo liposzómáknak nincs mutagén vagy genotoxikus hatása. Reprodukciós toxicitás A Caelyx pegylated liposomal egyszeri, 36 mg/ttkg-os adagjaival kezelt egerekben enyhe-közepes petefészek- és hereatrófiát figyeltek meg. Patkányokban ? 0,25 mg/ttkg napi dózisok ismételt adása után a here szervsúlyának csökkenése és oligospermia jelentkezett, kutyában az 1 mg/ttkg napi dózisok ismételt adása után a tubuli seminiferi diffúz degenerációját és a spermatogenezis jelentős mértékű csökkenését észlelték (lásd 4.6 pont). Nefrotoxicitás Egy vizsgálat során a Caelyx pegylated liposomal egyszeri, a terápiás dózis kétszeresét meghaladó intravénás adagja majmoknál nefrotoxikusnak bizonyult. A vesetoxicitást patkányokon és nyulakon a doxorubicin-hidroklorid egyszeri, alacsonyabb adagjai esetén is észlelték. Mivel a Caelyx pegylated liposomal forgalomba hozatalt követő gyógyszerbiztonsági adatbázisának kiértékelése nem mutatott a Caelyx pegylated liposomal-lal kapcsolatban jelentős nefrotoxicitást, lehet, hogy a majmokon észlelt ilyen jellegű elváltozásoknak nincs jelentősége a betegek kockázatának felmérésében. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml (20 mg) vagy 25 ml (50 mg) mennyiséget tartalmazó, I. típusú injekciós üveg, mely szilikonos, szürke brómbutil dugóval és rollnizott alumíniumkupakkal van lezárva. A Caelyx pegylated liposomal csomagolási egysége 1 injekciós üveg vagy 10 injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nem szabad felhasználni a készítményt, ha az oldatban csapadékképződés észlelhető vagy lebegő részecskék láthatók. A Caelyx pegylated liposomal diszperziót körültekintően kell kezelni. Kesztyű használata kötelező. A bőrre vagy nyálkahártyára került Caelyx pegylated liposomal-t haladéktalanul és alaposan le kell mosni szappanos vízzel. A Caelyx pegylated liposomal-t a citosztatikumokra érvényes szabályoknak, ill. a hatályos előírásoknak megfelelően kell kezelni és megsemmisíteni. Számítsa ki a Caelyx pegylated liposomal beadandó dózisát (a javasolt adag és a beteg testfelszíne alapján). Szívja fel a szükséges mennyiségű Caelyx pegylated liposomal-t steril fecskendőbe. A Caelyx pegylated liposomal nem tartalmaz konzerváló vagy bakteriosztatikus szereket, ezért szigorúan be kell tartani az aszeptikus készítés szabályait. A szükséges mennyiségű Caelyx pegylated liposomalt beadás előtt 5%-os (50 mg/ml) glükózinfúzióval kell hígítani. A 90 mg-nál kisebb Caelyx pegylated liposomal dózisokat 250 ml-rel, a 90 mg-os vagy annál nagyobb Caelyx pegylated liposomal adagokat 500 ml-rel kell hígítani. Az infúziót 60-90 perc alatt lehet beadni a 4.2 pontban leírtak szerint. A Caelyx pegylated liposomal kicsapódását okozhatja, ha a hígítás nem 5%-os (50 mg/ml) glükózinfúzióval történik, illetve ha bármilyen bakteriosztatikus szerrel, pl. benzil-alkohollal érintkezik. Ajánlatos a Caelyx pegylated liposomal infúziót egy korábban bekötött 5%-os (50 mg/ml) glükózinfúzió szerelékébe csatlakoztatni. Az infúzió perifériás vénán keresztül adható be. Az infúziós szerelékbe nem szabad szűrőt iktatni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 20 hónap. A hígítás után: - 2 °C - 8 °C hőmérsékleten 24 óráig őrzi meg fizikai és kémiai stabilitását. - Mikrobiológiai megfontolások alapján az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Ha az azonnali felhasználás nem történik meg, az alkalmazásig a tárolás időtartama és körülménye a felhasználó felelőssége, és nem lehet hosszabb, mint 24 óra 2 °C - 8 °C hőmérsékleten. - A fel nem használt injekciós oldatot meg kell semmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Baxter Holding B.V. Kobaltweg 49, 3542 CE Utrecht, Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/96/011/001 EU/1/96/011/002 EU/1/96/011/003 EU/1/96/011/004 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. június 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. május 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.emea.europa.eu/) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A terhesség alatt alkalmazott doxorubicin-hidroklorid vélhetően súlyos születési rendellenességeket okoz. A Caelyx pegylated liposomal-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Fogamzóképes nők/ fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A doxorubicin-hidroklorid potenciális genotoxicitása miatt (lásd 5.3 pont) a fogamzóképes korban lévő nőknek a Caelyx pegylated liposomal-kezelés ideje alatt, valamint a kezelés befejezését követően további 8 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Férfiaknak a Caelyx pegylated liposomal-kezelés ideje alatt, valamint a kezelés befejezését követően további 6 hónapig javasolt hatékony fogamzásgátlást alkalmazni, illetve tartózkodni a gyermeknemzéstől. Szoptatás Nem ismert, hogy a Caelyx pegylated liposomal kiválasztódik-e a humán anyatejjel. Mivel számos gyógyszer, beleértve az antraciklineket is, kiválasztódnak a humán anyatejbe, és mivel súlyos mellékhatások jelentkezhetnek a szoptató nők gyermekeiben, a szoptatást a Caelyx pegylated liposomal alkalmazása előtt fel kell függeszteni. A fertőzés átadásának elkerülése érdekében az egészségügyi szakemberek ajánlása szerint a HIV-fertőzött anyák semmilyen körülmények között ne szoptassák csecsemőiket. Termékenység A doxorubicin-hidroklorid humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3 pont). | 
