Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Biszfoszfonátok, ATC kód: M05B A06
Hatásmechanizmus
Az ibandronsav nagyon hatásos, a nitrogéntartalmú biszfoszfonátok közé tartozó biszfoszfonát,
szelektíven hat a csontszövetre és specifikusan gátolja az osteoclast aktivitást anélkül, hogy
közvetlenül befolyásolná a csontképződést. Nem befolyásolja az osteoclast felépülést. Az ibandronsav
progresszíven növeli a csonttömeget, és csökkenti a törések incidenciáját azáltal, hogy a menopausa
előtti szintre csökkenti a fokozott csontanyagcserét postmenopausás nőkön.
Farmakodinámiás hatások
Az ibandronsav farmakodinamikai hatása abban áll, hogy csökkenti a csontreszorpciót. In vivo az
ibandronsav megelőzi a kísérletesen előidézett csontlebomlást, melyet a gonadális működés
megszűnése, a retinoidok, tumorok vagy tumor kivonatok okoznak. Fiatal (gyorsan növő)
patkányokon az endogén csontreszorpció szintén gátlódik, ami megnövekedett normális csonttömeget
eredményez a kezeletlen állatokhoz hasonlítva. Az állatkísérletek igazolják, hogy az ibandronsav
rendkívül hatásosan gátolja az osteoclast aktivitást. Növekedésben lévő patkányokon nem igazoltak
kóros mineralizációt még az osteoporosis kezeléséhez szükséges dózis 5000-szeresénél nagyobb
adagok alkalmazásával sem.
A tartós napi, vagy váltakozó (hosszan tartó adagolás szünetek beiktatásával) adagolás eredményeként
patkányokban, kutyákban és majmokban normális minőségű csontszövet képződött, és a csont
mechanikai ereje ugyanolyan, vagy fokozott volt még toxikus dózistartományban lévő adagokkal is.
Emberen az ibandronsav hatásosságát mind napi, mind váltakozó adagolással (9-10 hetes
gyógyszermentes intervallumokkal) igazolták egy klinikai vizsgálatban (MF 4411), melyben
kimutatták, hogy a Bonviva hatásosan gátolja a csonttörést.
Állatkísérletekben az ibandronsav olyan biokémiai változásokat idézett elő melyek a csontreszorpció
dózisfüggő gátlására utalnak, beleértve a csont-kollagén lebomlásának vizeletben megjelenő biokémiai
markereinek csökkenését is (pl. deoxipiridinolin és az I típusú kollagén keresztkötéses N telopeptidjei
(NTX)).

Egy fázis I. bioekvivalencia vizsgálatban 72 postmenopausás nő kapott összesen négy, 150 mg-os
adagot orálisan, 28 naponként. A szérum CTX gátlását az első adag beadása után 24 órával figyelték
meg (medián gátlás 28 %), a medián maximális gátlás (69 %) 6 nappal később jelentkezett. A
harmadik és a negyedik adag után a medián maximális gátlás 6 nappal az adag beadása után 74 % volt,
a medián gátlás 56 %-ra csökkent 28 nappal a negyedik adag után. Az adagolás megszakítása után, a
csontreszorpció biokémiai markereinek gátlása megszűnik.
Klinikai hatékonyság
Bonviva 150 mg havonta egyszer
Csontsűrűség (Bone Mineral Density, BMD)
Postmenopausás osteoporosisban (a kezelés megkezdésekor a lumbális gerinc BMD T-pontszáma
< -2,5 SD) szenvedő nők körében végzett két éves, kettős-vak, multicentrikus vizsgálatban (BM
16549) a Bonviva 150 mg havonta egyszeri adagolással legalább olyan hatásos volt a BMD-növekedés
tekintetében, mint a naponta adagolt 2,5 mg-os Bonviva. Ezt igazolta a primer analízis az egy éves és a
megerősítő analízis a két éves végpontban (3. táblázat).
3. táblázat: A lumbális gerinc, a teljes csípő, a combnyak és a trochanter BMD értékének átlagos
relatív változása a kiindulási értékekhez képest egy éves (primer analízis) és két éves
kezelés után (protokoll szerinti populáció) a BM 16549 vizsgálatban.
Egy éves adatok a BM 16549
vizsgálatból
Két éves adatok a BM 16549
vizsgálatból
Átlagos relatív
változás a kiindulási
értékekhez képest %
[95% CI]
Bonviva 2,5 mg
naponta
(N=318)
Bonviva 150 mg
havonta egyszer
(N=320)
Bonviva 2,5 mg
naponta
(N=294)
Bonviva 150 mg
havonta egyszer
(N=291)
Lumbális gerinc L2-
L4 BMD
3,9 [3,4, 4,3] 4,9 [4,4, 5,3] 5,0 [4,4, 5,5] 6,6 [6,0, 7,1]
Teljes csípő BMD 2,0 [1,7, 2,3] 3,1 [2,8, 3,4] 2,5 [2,1, 2,9] 4,2 [3,8, 4,5]
Combnyak BMD 1,7 [1,3, 2,1] 2,2 [1,9, 2,6] 1,9 [1,4, 2,4] 3,1 [2,7, 3,6]
Trochanter BMD 3,2 [2,8, 3,7] 4,6 [4,2, 5,1] 4,0 [3,5, 4,5] 6,2 [5,7, 6,7]
Ezen túlmenően, a lumbális gerinc BMD növekedés tekintetében a Bonviva 150 mg havonta egyszeri
adagolással hatékonyabbnak bizonyult, mint a Bonviva 2,5 mg naponta történő adagolás mellett, egy
éves, p=0,002, illetve két éves kezelés után p<0,001 egy prospektív módon tervezett analízisben.
Egy év után (primer analízis), a havonta egyszer 150 mg Bonviva-t kapó csoportban a betegek 91,3 %-
ánál (p=0,005) a lumbális gerinc BMD értéke a kiindulási értékhez képest nem változott, vagy
növekedett (a BMD tekintetében pozitív választ adó betegek) míg a naponta 2,5 mg Bonviva-t kapó
csoportban ez az érték 84,0 % volt. Két év után a havonta egyszer 150 mg Bonviva-t kapó csoportban
a betegek 93,5 %-a (p=0,004), míg a naponta 2,5 mg Bonviva-t kapó csoport 86,4 %-a reagált a
kezelésre.
A teljes csípő BMD-t illetően, a havonta egyszer 150 mg Bonviva-val kezelt csoportban a betegek
90,0 %-a (p<0,001), és a naponta 2,5 mg Bonviva-val kezelt csoport 76,7 %-a mutatott a kiindulási
értékkel megegyező, vagy annál nagyobb BMD növekedést egy év után. Két éves kezelés után a
havonta 150 mg Bonviva-val kezelt csoportban a betegek 93,4 %-a (p<0,001), míg a naponta 2,5 mg
Bonviva kezelésben részesülő csoportban a betegek 78,4 %-a mutatott a kiindulási értékekkel
megegyező, vagy annál nagyobb növekedést a teljes csípő BMD tekintetében.
Ha szigorúbb kritériumot alkalmazunk, vagyis kombináljuk a lumbális gerincre és a teljes csípő BMDre
vonatkozó adatokat, a havonta egyszer 150 mg Bonviva-val kezelt csoportban a betegek 83,9 %-a

(p<0,001), míg a naponta 2,5 mg Bonviva-val kezelt csoportban a betegek 65,7 %-a reagált az egy
éves kezelésre. Két éves kezelés után a betegek 87,1 %-a (p<0,001) illetve 70,5 %-a felelt meg ennek
a kritériumnak a havonta 150 mg-mal, illetve a naponta 2,5 mg-mal kezelt csoportban.
A csontanyagcsere biokémiai markerei
A szérum CTX szintek klinikailag jelentős csökkenését figyelték meg minden mérési időpontban,
vagyis 3, 6, 12, és 24 hónap elteltével. Egy év után (primer analízis), a medián relatív változás a
kiindulási értékhez képest -76 % volt a havonta egyszer 150 mg Bonviva-val kezelt csoportban és
-67 % a naponta 2,5 mg Bonviva-val kezelt csoportban. Két év elteltével, a medián relatív változás -
68 % volt a havonta egyszer 150 mgot kapó, illetve -62 % a naponta 2,5 mg-ot kapó csoportban.
Egy év kezelés után a havonta egyszer 150 mg Bonviva-t kapó csoportban a betegek 83,5 %-a
(p=0,006), míg a naponta 2,5 mg Bonviva-t kapó csoportban a betegek 73,9 %-a reagált a kezelésre (a
kiindulási értékhez képest .50 %-os csökkenést mutató betegek). Két év után a havonta 150 mg-mal
kezelt csoportban a betegek 78,7 %-a (p=0,002), míg a naponta 2,5 mg-mal kezelt csoportban a
betegek 65,6 %-a reagált a kezelésre.
A BM 16549 vizsgálat alapján a 150 mg Bonviva havonta egyszeri adagolással, legalább olyan
hatásosan előzi meg a csonttöréseket, mint a naponta adagolt 2,5 mg Bonviva.
Bonviva 2,5 mg naponta
Az első három éves randomizált, kettős-vak, placebó-kontrollos törésvizsgálatban (MF 4411),
statisztikailag szignifikáns és orvosilag jelentős csökkenést figyeltek meg az új, radiográfiás
morfometrikus és klinikai vertebrális törések incidenciájában (4. táblázat). Ebben a vizsgálatban
naponta egyszer adtak orálisan 2,5 mg-ot és kísérleti céllal intermittálva 20 mg-ot. A Bonviva tablettát
60 perccel a napi első étkezés vagy italfogyasztás előtt (adagolás utáni éhezési periódus) kellett
bevenni. A vizsgálatba olyan 55 - 80 éves nőket vontak be, akik már legalább 5 éve
postmenopausában voltak, akiknél a lumbális gerinc BMD értéke 2 - 5 SD-vel a menopausa előtti
átlag alatt volt (T-pontszám) legalább egy csigolya esetében [L1-L4], és akiknek egy-négy, már
meglévő csigolyatörése volt. Minden beteg 500 mg kalciumot és 400 NE D-vitamint kapott naponta.
A hatékonyságot 2928 betegen értékelték. A naponta adott 2,5 mg Bonviva statisztikailag
szignifikánsan, és orvosilag jelentősen csökkentette az új csigolyatörések incidenciáját. Ez a kezelési
séma 62 %-kal (p = 0,0001) csökkentette az új, radiográfiás csigolyatörések előfordulását a vizsgálat
három éve alatt. A relatív kockázat 61 %-kal csökkent 2 év után (p = 0,0006). Nem értek el
statisztikailag szignifikáns különbséget 1 éves kezelés után (p = 0,056). A törésellenes hatás a
vizsgálat egész időtartama alatt fennállt. Az idő előrehaladtával a hatás erőssége nem csökkent.
A klinikai csigolyatörések incidenciája is szignifikánsan, 49 %-kal (p = 0,011) csökkent. A
csigolyatörésekre kifejtett erős hatást igazolta továbbá az is, hogy statisztikailag szignifikánsan kisebb
volt a testmagasság csökkenés a placebóhoz hasonlítva (p<0,0001).
4. táblázat: A 3 éves MF 4411 csonttörésvizsgálat eredményei (%, 95 %CI)
Placebó
(N=974)
Bonviva 2,5 mg naponta
(N=977)
Relatív kockázat csökkenése
Új morfometrikus csigolyatörések
62 % (40,9; 75,1)
Új morfometrikus csigolyatörések
incidenciája
9,56 % (7,5; 11,7) 4,68 % (3,2; 6,2)
A klinikai csigolyatörések relatív
kockázatának csökkenése
49 %
(14,03; 69,49)
A klinikai csigolyatörések
incidenciája
5,33 %
(3,73; 6,92)
2,75 %
(1,61; 3,89)
Lumbális gerinc BMD értékének
átlagos változása 3 évvel a kezelés
megkezdése után
1,26 % (0,8; 1,7) 6,54 %(6,1; 7,0)
Teljes csípő BMD értékének átlagos
változása 3 évvel a kezelés
megkezdése után
-0,69 %
(-1,0; -0,4)
3,36 %
(3,0; 3,7)

A Bonviva hatékonyságát a kezelésben tovább értékelték olyan betegek alcsoportján, akik lumbalis
gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt az alapméréskor. A csigolyatörés kockázatának csökkenése
nagyon egybehangzó volt azzal, amit az össz populáción észleltek.
5. táblázat: A 3 éves törésvizsgálat MF 4411 (%, 95 % CI) eredményei olyan betegeken, akik
lumbalis gerinc BMD T-pontszáma -2,5 alatt volt az alapméréskor
Placebó
(N=587)
Bonviva 2,5 mg naponta
(N=575)
Relatív kockázat csökkenése
Új morfometrikus csigolyatörések
59 % (34,5; 74,3)
Új morfometrikus csigolyatörések
előfordulása
12,54 % (9,53; 15,55) 5,36 % (3,31; 7,41)
A klinikai csigolyatörések relatív
kockázatának csökkenése
50 % (9,49; 71,91)
A klinikai csigolyatörések
előfordulása
6,97 % (4,67; 9,27) 3,57 % (1,89; 5,24)
Lumbális gerinc BMD értékének
átlagos változása 3 évvel a
kezelés megkezdése után
1,13 % (0,6; 1,7) 7,01 % (6,5; 7,6)
Teljes csípő BMD értékének
átlagos változása 3 évvel a
kezelés megkezdése után
-0,70 % (-1,1; -0,2) 3,59 % (3,1; 4,1)
Nem figyeltek meg csökkenést a gerincen kívüli csonttörések, vagy combnyaktörések tekintetében
ebben a vizsgálatban; megjegyzendő azonban, hogy nem is volt célkitűzés ezeknek a vizsgálata.
A napi 2,5 mg-mal történő kezelés fokozatosan növelte a BMD-t a csigolyákban és a csontváz egyéb,
gerincen kívüli részeiben.
A három éves lumbális BMD növekedés a placebóhoz hasonlítva 5,3 % volt, a kiindulási értékhez
hasonlítva pedig 6,5 %. A csípő esetében a növekedés a kiinduláshoz képest 2,8 % volt a combnyakra,
3,4 % a teljes csípőre és 5,5 % a trochanterre vonatkozóan.
A csont anyagcsere biokémiai markerei (pl. a vizelet CTX és szérum osteocalcin) a menopausa előtti
szintig történő gátlás várt sémáját mutatták, maximális gátlást érve el 3-6 hónap alatt.
A csontreszorpció biokémiai markereinek klinikailag jelentős, 50 %-os csökkenését figyelték meg már
egy hónappal a Bonviva 2,5 mg kezelés megkezdése után.
A kezelés abbahagyása után a kóros, postmenopausás osteoporosisra jellemző fokozott csontreszorpció
visszaáll a kezelés előtti szintre.
A csont biopszia szövettani analízise postmenopausás nők két és három éves kezelése után normális
minőségű csontot mutatott, nem észlelték a csont mineralizáció hiányának jelét.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az ibandronsav csontra kifejtett primer farmakológiai hatásai nincsenek közvetlen kapcsolatban az
aktuális plazmakoncentrációval, amint ezt különböző állatkísérletekben és emberen is igazolták.
Felszívódás
Az ibandronsav felszívódása a felső gastrointestinalis traktusból orális adás után gyors, a
plazmakoncentráció 50 mg-ig dózisarányosan, e dózis felett a dózisarányosnál nagyobb mértékben nő
orális bevétel esetén. Maximális plazmakoncentráció 0,5 2 óra alatt (medián 1 óra) alakult ki éhezés
állapotában, az abszolút biológiai hasznosíthatóság kb. 0,6 % volt. A felszívódás romlik, ha étellel
vagy itallal (kivéve csapvíz) veszik be. A Bonviva biológiai hasznosíthatósága kb. 90 %-kal csökken,
ha standard reggelivel veszik be, az éhező egyéneken észlelt biológiai hasznosíthatósághoz
viszonyítva. A biológiai hasznosíthatóság nem csökken jelentősen, ha az ibandronsavat 60 perccel a
napi első étkezés előtt veszik be. Mind a biológiai hasznosíthatóság, mind a BMD növekedés csökken,
ha étel vagy ital fogyasztása történik kevesebb, mint 60 perccel, a Bonviva bevétele után.
Megoszlás

A keringésbe kerülés után az ibandronsav gyorsan kötődik a csonthoz, vagy kiválasztódik a vizeletbe.
Emberen a látszólagos végső megoszlási térfogat legalább 90 l, és a csontot elérő mennyiség a keringő
adag kb. 40 - 50 %-a. A humán plazmában a fehérjekötődés kb. 85 - 87 % (in vitro meghatározva
terápiás gyógyszer koncentrációknál), így kicsi a lehetősége a kiszorításos gyógyszer-gyógyszer
kölcsönhatásnak.
Metabolizmus
Sem állaton, sem emberen nem bizonyított, hogy az ibandronsav metabolizálódik.
Elimináció
Az ibandronsav felszívódott része a keringésből azáltal tűnik el, hogy egy rész a csontba szívódik fel
(mintegy 40 - 50 % postmenopausás nőkön), a maradék változatlan formában ürül a vesén keresztül.
Az ibandronsav fel nem szívódott része változatlan formában ürül a széklettel.
A megfigyelt látszólagos felezési idő tartománya széles, a látszólagos terminális felezési idő általában
10 - 72 óra közé esik. Minthogy a számított értékek nagy mértékben függnek a vizsgálat időtartamától,
az alkalmazott adagtól és a módszer érzékenységétől, a valódi terminális felezési idő valószínűleg
sokkal hosszabb a többi biszfoszfonáthoz hasonlóan. A korai plazmaszint gyorsan csökken, és 3 ill.
8 órán belül a csúcsérték 10 %-át éri el, intravénás ill. orális adás után.
Az ibandronsav össz-clearance-e alacsony, az átlagos értékek 84 160 ml/min közé esnek. A vese
clearance (kb. 60 ml/min egészséges postmenopausás nőkön), az össz-clearance kb. 50 - 60 %-áért
felelős, és kapcsolatban van a kreatinin clearance-szel. A különbség a látszólagos össz-, illetve a vese
clearance között, a csontok által történt felvételt tükrözi.
Farmakokinetika különleges klinikai esetekben
Nem
Az ibandronsav biológiai hasznosíthatósága és farmakokinetikája hasonló nőkőn és férfiakon.
Rassz
Semmiféle klinikailag fontos, etnikumok közötti különbséget nem figyeltek meg ázsiaiak és
kaukázusiak között az ibandronsav jellemzőiben. Nagyon kevés adat áll rendelkezésre afrikai
származású betegeken.
Vesekárosodásban szenvedő betegek
Az ibandronsav vese clearance-e különböző fokozatú vesekárosodásban szenvedő betegeken lineáris
összefüggésben van a kreatinin clearance-szel.
Nincs szükség dózismódosításra enyhe, vagy közepes vesekárosodás esetén (CLcr egyenlő vagy
nagyobb, mint 30 ml/min) a BM16549 vizsgálat szerint, ahol a betegek többségének enyhe, vagy
közepes vesekárosodása volt.
Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeken (CLcr kisebb mint 30 ml/min), akik naponta kaptak
orálisan 10 mg ibandronsavat 21 napig, 2 3-szor magasabb volt a plazmakoncentráció, mint a
normális vesefunkciójú betegeken, és az ibandronsav összclearance-e 44 ml/min volt. 0,5 mg
intravénás adása után az össz, a vese és nem vese clearance 67 %-kal, 77 %-kal és 50 %-kal csökkent
súlyos vesekárosodott betegeken, de a vérszint növekedésével nem csökkent a tolerabilitás. A nem
elegendő klinikai tapasztalat miatt a Bonviva adása nem javasolt súlyos vesekárosodott betegeknek
(lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ibandronsav farmakokinetikáját nem értékelték olyan végstádiumban lévő
vesebetegeken, akiket nem hemodialízissel, hanem más módon kezeltek. Az ibandronsav
farmakokinetikája ezeken a betegeken nem ismert, ezért ilyen körülmények között az ibandronsav
nem alkalmazható.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Májkárosodásban szenvedő betegeken nyert farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. A máj
nem játszik fontos szerepet az ibandronsav kiválasztásában, ugyanis a vérben lévő mennyiség nem
metabolizálódik, hanem kiválasztódik a vesén keresztül és felszívódik a csontokba. A májkárosodott
betegeken ezért nincs szükség dózismódosításra.
Idősek

Egy multivariációs analízisben a kor nem bizonyult független tényezőnek egyik vizsgált
farmakokinetikai paraméter szempontjából sem. Minthogy a kor előrehaladtával a vese működése
csökken, ez az egyetlen tényező, melyet figyelembe kell venni (lásd a vesekárosodás pontot).
Gyermekek és serdülők
Nincsenek adatok a Bonviva alkalmazásával kapcsolatosan, erre a korcsoportra vonatkozóan.
5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei
Toxikus hatásokat, pl. vesekárosodás jeleit figyelték meg kutyákon, de csak a maximális humán dózist
meghaladó mértékben adva, ezért ennek csekély a jelentősége az ibandronsav klinikai alkalmazását
tekintve.
Mutagenitás/Karcinogenitás:
Karcinogén hatást nem figyeltek meg. A genotoxicitást vizsgáló tesztekben az ibandronsavnak nem
volt genotoxikus hatása.
Reproduktív toxicitás:
Nem figyeltek meg közvetlen magzatkárosító, vagy teratogén hatást orálisan kezelt patkányon és
nyúlon, és nem jelentkezett káros hatás az F1 utódok fejlődésében patkányon, a humán dózis legalább
35-szörös extrapolált dózisát adva. Az ibandronsav mellékhatásai a reproduktív toxicitási
vizsgálatokban patkányon ugyanazok voltak, melyeket a biszfoszfonátokkal, mint gyógyszercsoporttal
figyeltek meg. Ezek a következők: beágyazódási helyek csökkent száma, a természetes szülési
folyamat zavara (dystocia), a viscerális elváltozások gyakoriságának növekedése (vesemedenceureter-
szindróma).