Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Hatásmechanizmus
Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei - Enzimek. ATC kód: A16AB03
A Fabry-kór egy glikoszfingolipid-tárolási betegség, amit az ?-galaktozidáz A nevű lizoszomális enzim hiányos működése okoz, aminek következtében felhalmozódik a globotriaozilceramid (Gb3 vagy GL-3, illetve más néven ceramidtrihexozid: CTH), az enzim glikoszfingolipid szubsztrátja. Az alfa-agalzidáz katalizálja a Gb3 hidrolízisét, levágva a molekuláról a galaktózvégződést. Az enzimmel történő kezelésről kimutatták, hogy számos sejttípusban, így az endothelsejtekben és parenchimális sejtekben is, csökkenti a Gb3 felhalmozódását. Az alfa-agalzidázt humán sejtvonallal termeltetik, hogy humán glikozilációs profilja legyen, ami befolyásolja a célsejtek felszínén levő mannóz-6-foszfát receptorok által való felvételt. A regisztrációs klinikai vizsgálatokhoz a 0,2 mg/ttkg-os adagot (40 perc alatt infundálva) annak alapján határozták meg, hogy átmenetileg telíteni kívánták a mannóz6-foszfatáz-receptorokat az alfa-agalzidáz májban történő internalizálásának és az enzim más, fontos szervek szöveteibe történő bejuttatásának érdekében. A betegektől származó adatok azt mutatják, hogy a farmakodinámiás válasz eléréséhez legalább 0,1 mg/ttkg-os adagra van szükség.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Replagal hatásosságát és gyógyszerbiztonsági jellemzőit két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban és nyílt kiterjesztéses vizsgálatokban tanulmányozták, összesen negyven betegen, akiknél klinikai és biokémiai vizsgálati eredmények alapján Fabry-kórt diagnosztizáltak. A betegek a Replagal-kezelést az ajánlott 0,2 mg/ttkg-os adagban kapták. Huszonöt beteg vett részt végig az első vizsgálatban és lett bevonva a kiterjesztéses vizsgálatba. Hat hónapos kezelés után a Replagal-lal kezelt betegeknél szignifikánsan csökkent a fájdalom a placebóval kezeltekhez képest (p=0,021), a Rövid Fájdalom Teszt (Brief Pain Inventory - egy validált fájdalommérési skála) eredményei alapján. Ez együtt járt a tartós neuropátiás fájdalom enyhítésére szolgáló gyógyszerek és a kezelési napok számának szignifikáns csökkenésével. Későbbi vizsgálatok során, több mint 7 éves korú fiúbetegeknél a Replagal-lal folytatott kezelés 9. és 12. hónapja után a fájdalom csökkenését figyelték meg, a kezelés előtti kiindulási értékhez viszonyítva. A 4 éves Replagal-kezelés során a 9 betegnél (7-18 éves korú betegek) a fájdalomcsökkenés mindvégig megmaradt.
Validált eszközökkel mérve, a 12-18 hónapon át folytatott Replagal-kezelés az életminőség javulását eredményezte.
Hat hónapos kezelés után a Replagal stabilizálta a vesefunkciókat, míg a placebocsoportban azok romlottak. A vesebiopsziával nyert szövetmintákban a normális glomerulusok aránya szignifikánsan nőtt és a mesangialis kiszélesedést mutató glomerulusok aránya szignifikánsan csökkent a Replagalkezelésben részesülő betegeknél a placebóval kezeltekkel szemben. 12-18 hónapig tartó fenntartó kezelés után a Replagal javította a vesefunkciókat az inulinnal mért glomerulusfiltrációs ráta értékei alapján, amelyek átlagosan 8,7 ą 3,7 ml/perc javulást mutattak (p=0,030). A hosszabb távú
(48-54 hónapig tartó) kezelés a vizsgálat megkezdésekor normál glomeruláris filtrációs rátával
(? 90 ml/perc/1,73 m2) rendelkező és az enyhe-közepes vese-diszfunkciójú (GFR 60 -
< 90 ml/perc/1,73 m2) férfi betegeknél a glomeruláris filtrációs ráta stabilizálódását, a vesefunkcióromlás, valamint a súlyosabb vese-diszfunkciójú (GFR 30 - < 60 ml/perc/1,73 m2) Fabry-kóros férfi betegeknél a végállapotú vesebetegség kialakulásának a lassulását eredményezte.
A második vizsgálatban tizenöt balkamrai megnagyobbodást mutató beteggel végeztek el egy
6 hónapos placebokontrollos vizsgálatot, akik ezután egy kiterjesztéses vizsgálatban vettek részt. Az
MRI-vizsgálat eredményei kimutatták, hogy a kontrollált vizsgálatban, a Replagal-kezelés következtében, a balkamra tömege 11,5 g-mal csökkent, míg a placebokezelésben részesült betegeknél a balkamra tömege 21,8 g-mal nőtt. Továbbá, az első vizsgálatban, amelybe 25 beteget vontak be, 12-18 hónapos fenntartó kezelés után a Replagal a szív tömegének szignifikáns csökkenését eredményezte (p<0,001). A Replagal mellett javult a myocardium kontraktilitása, csökkent az átlagos QRS-időtartam, és ezzel együtt az elektrokardiogramon csökkent a septalis szélesség. Két betegnél, akiknél jobb Tawara-szár-blokk állt fenn a kezelés megkezdésekor, a Replagal-kezelés során visszaállt a normál ingerületvezetés a vizsgálatok alatt. A későbbi nyílt vizsgálatokban az echokardiográfia a kiinduláshoz képest a balkamra tömegének jelentős csökkenését mutatta 24-36 hónapos
Replagal-kezelés során, Fabry-kórban szenvedő férfi- és nőbetegeknél egyaránt. A 24-36 hónapos Replagal-kezelés során a Fabry-kórban szenvedő férfi- és nőbetegeknél az echokardiográfiával kimutatott balkamra-tömegcsökkenés a NYHA-, illetve a CCSA-osztályozás szerint a tünetek jelentős javulásával járt a vizsgálat megkezdésekor súlyos szívelégtelenségben szenvedő vagy anginás tüneteket mutató Fabry-kóros betegeknél.
A placebóval összehasonlítva, a Replagal-kezelés a Gb3 felhalmozódását is csökkentette. A kezelés első 6 hónapját követően átlagosan kb. 20-50%-os csökkenés volt észlelhető a plazma, vizeletüledék, a máj-, vese- illetve szívbiopszia-mintákban. A kezelés 12-18 hónapja után 50-80%-os csökkenés volt mérhető a plazma és a vizeletüledék-mintákban. A metabolikus hatáshoz klinikailag jelentős súlygyarapodás, fokozódó verejtékezés és fokozódó energia társult. A Replagal klinikai hatásainak megfelelően, az enzimmel történt kezelés számos sejttípusban, így a vese glomeruláris és tubuláris sejtjeiben, a renalis kapilláris endothelsejtekben (a szív és a bőr kapilláris endothelsejtjeit nem vizsgálták), valamint a cardialis myocytákban, csökkentette a Gb3 felhalmozódását. Fabry-kórban szenvedő fiúbetegeknél a plazma Gb3-szintje 6 havi 0,2 mg/ttkg-os Replagal-kezelés után 40-50%-kal csökkent, és e csökkenés összesen 11 betegnél, összesen 4 éves kezelés után is megmaradt.
A Replagal-infúzió otthoni beadása megfontolható az infúziót jól toleráló betegeknél.
Gyermekek és serdülők
Fabry-kórban szenvedő, ? 7 éves korú fiúbetegeknél a hiperfiltráció lehet a vesebetegség általi érintettség első jele. A Replagal-kezelés megkezdése után 6 hónapon belül megfigyelhető volt a hipernormális eGFR csökkenése. Az egyéves, minden második héten 0,2 mg/ttkg-os adagban alkalmazott alfa-agalzidáz-kezelés után a rendellenesen magas eGFR 143,4 ą 6,8-ről
121,3 ą 5,6 ml/perc/1,73 m2-re csökkent ebben az alcsoportban, illetve az eGFR-értékek a normális tartományban stabilizálódtak a négy évig tartó, 0,2 mg/ttkg-os adagban alkalmazott Replagal-terápia hatására, akárcsak a nem hiperfiltrátorok eGFR-értékei.
A ? 7 éves korú fiúbetegeknél a szívfrekvencia-variabilitás a vizsgálat megkezdésekor kóros volt, és
15 fiúbetegnél a hat hónapig tartó Replagal-kezelés után javult. Ez a javulás fennmaradt a vizsgálat 9 fiúbeteg körében végzett, nyílt, hosszú távú, 6,5 évig tartó meghosszabbítása során, 0,2 mg/ttkg-os adagban alkalmazott Replagal-kezelés során. A kiinduláskor 9 gyermeknél a testmagasság2,7 szerint kiigazított balkamrai tömegindex (left ventricular mass index, LVMI) a normális tartományban mozgott (< 39 g/m2,7 fiúbetegeknél). Az LVMI a balkamrai hipertrófiát jelző határérték alatt stabil maradt a 6,5 éves kezelés során. Egy második vizsgálatban 14, ? 7 éves gyermek körében a szívfrekvencia variabilitására vonatkozó eredmények konzisztensek voltak a korábbi eredményekkel. Ebben a vizsgálatban csak egyetlen betegnél volt jelen a kiinduláskor bal kamrai hipertrófia, amely stabil maradt.
A 0-7 éves kor közötti betegek esetében rendelkezésre álló kevés adat nem jelez specifikus biztonságossági problémákat.
Vizsgálat olyan betegeknél, akik béta-agalzidázról Replagal-ra (alfa-agalzidázra) váltottak
100 [előzetesen nem kezelt (n=29), vagy előzetesen béta-agalzidázzal kezelt, de Replagal-ra váltott (n=71)] beteget vizsgáltak nyílt, kontroll nélküli vizsgálatban, legfeljebb 30 hónapon át. Az elemzés során, a béta-agalzidázról átváltók körében 39,4%-nál számoltak be súlyos nemkívánatos hatásokról, míg a korábban nem kezelt betegek esetében ez 31,0%-ban fordult elő. A béta-agalzidázról Replagal-ra váltott betegek biztonságossági profilja összhangban állt az egyéb klinikai vizsgálatban megfigyelt profillal. Infúzióhoz kapcsolódó reakciókat 9 beteg (31,0%) esetében figyeltek meg a korábban nem kezelt populációban, míg a gyógyszert váltók körében 27 beteg (38,0%) esetében.
Vizsgálat különböző adagolási rendekkel
Az egyik nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban az 52 hétig, minden második héten
0,2 mg/ttkg-mal intravénásan kezelt felnőttek (n = 20) és azok között, akik hetente kaptak 0,2 mg/ttkg-ot (n = 19) nem mutattak ki statisztikailag szignifikáns eltéréseket a balkamrai tömegindex vagy más végpontok (szívfunkciós státusz, vesefunkció és farmakodinámiás aktivitás) kiinduláshoz viszonyított átlagos változását illetően. Az összes kezelési csoportban a balkamrai tömegindex stabil maradt a vizsgálat kezelési időszaka alatt. A súlyos nemkívánatos hatások (SAE-k) kezelési csoportonkénti általános incidenciájából ítélve, a kezelési rend nem fejtett ki semmilyen nyilvánvaló hatást a különböző kezelési csoportok SAE-profiljára.
Immunogenitás
Az alfa-agalzidáz elleni antitestek jelenléte nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást a készítmény gyógyszerbiztonsági jellemzőire (pl. infúziós reakciók), illetve hatásosságára.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felnőtt férfi betegek testtömeg-kilogrammonként 0,007 -0,2 mg enzimet kaptak egyszeri adagban, 20-40 perces infúzió formájában beadva, míg a nőbetegek 0,2 mg enzimet kaptak testtömegkilogrammonként, 40 perces infúzióban. A farmakokinetikai jellemzőket az enzim dózisa lényegében nem befolyásolta. Egy egyszeri 0,2 mg/ttkg-os dózis beadása után, az alfa-agalzidáz kétfázisú megoszlási és kiürülési profilt mutatott a keringésben. A férfi és nőbetegek esetében a farmakokinetikai jellemzők nem mutattak szignifikáns eltérést. Eliminációs felezési ideje 108 ą 17 perc volt férfiak, és 89 ą 28 perc nők esetében, míg a megoszlási térfogat mindkét nem esetében a testtömeg megközelítőleg 17%-a volt. A testtömegre vetített clearance 2,66, illetve 2,10 ml/perc/ttkg volt férfiaknál, illetve nőknél. Mivel az alfa-agalzidáz farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak nőknél és férfiaknál, a főbb szervek szöveteiben a szöveti megoszlás várhatóan szintén összehasonlítható a férfi- és nőbetegeknél.
Hat hónapos Replagal-kezelés után a 28 férfibeteg közül 12-nél változtak meg a farmakokinetikai jellemzők, köztük a clearance számottevően megnőtt. Ezek a változások alacsony titerű alfa-agalzidázellenes antitestek megjelenésével társultak, de a vizsgált betegeknél nem tapasztaltak a biztonságosságra vagy a hatásosságra gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat.
A Fabry-kórban szenvedő férfiaktól a dózis beadása előtt és után vett májbiopsziás minták elemzése alapján a szöveti felezési időt több mint 24 órára becsülték, és a beadott enzim mennyiségének - a becslések szerint - 10%-a került felvételre a májban.
Az alfa-agalzidáz fehérje. Nem valószínű, hogy fehérjékhez kötődik. Valószínű, hogy a lebomlása az egyéb proteineknél ismert úton történik, azaz peptidhidrolízissel. Nem valószínű, hogy az alfa-agalzidáz interakcióba lép más gyógyszerekkel.
Vesekárosodás
Az alfa-agalzidáz renalis eliminációja valószínűleg a kiválasztódás jelentéktelen útja, mivel a farmakokinetikai jellemzőket nem befolyásolja a veseműködés romlása.
Májkárosodás
Mivel a metabolizmus valószínűleg peptidhidrolízis útján történik, nem valószínű, hogy a májműködési zavarok klinikailag jelentős módon befolyásolnák az alfa-agalzidáz farmakokinetikáját.
Gyermekek és serdülők
A 7-18 éves gyermekeknél a 0,2 mg/kg-os adagban alkalmazott Replagal gyorsabban ürült ki a keringésből, mint a felnőttek esetében. Az átlagos Replagal-clearance 7-11 éves gyermekeknél 4,2 ml/perc/kg, 12-18 éves serdülőknél 3,1 ml/perc/kg, és felnőtteknél 2,3 ml/perc/kg volt. A farmakodinámiás adatok szerint a Replagal 0,2 mg/kg-os adagja mellett a plazma-Gb3-csökkenés többé-kevésbé hasonló a serdülők és a fiatal gyermekek esetében (lásd 5.1 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az - ismételt adagolású dózistoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Genotoxicitás és karcinogén hatás nem várható. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok nőstény patkányoknál és nyulaknál nem mutattak a terhességre és a fejlődő foetusra gyakorolt hatást. Nem végeztek vizsgálatokat a szülés lefolyásával, illetve a peri/post-natalis fejlődéssel kapcsolatban. Nem ismert, hogy a Replagal átjut-e a placentán.