Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett élű tabletta, melynek egyik oldalán a „GILEAD” és a „10” felirat, a másik oldalán egy stilizált máj ábrája szerepel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGilead Sciences Ireland UC Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg adefovir-dipivoxil tablettánként, ami 5,45 mg adefovirnak felel meg. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hidegen duzzadó keményítő Kroszkarmellóz-nátrium Laktóz-monohidrát Talkum Magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Hepsera krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél: • igazolt aktív vírusreplikációval, tartósan emelkedett szérum alanin-aminotranszferáz-szinttel (ALAT) és szövettanilag igazolt aktív májgyulladással és fibrosissal kísért kompenzált májbetegség áll fenn. • dekompenzált májbetegség áll fenn. Adagolás4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A terápiát a krónikus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell kezdeményeznie. Felnőttek: A javasolt Hepsera adag naponta egyszer 10 mg (egy tabletta) orálisan alkalmazva, melyet étkezéstől függetlenül bármikor be lehet venni. Ennél nagyobb adagot nem szabad alkalmazni. A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés eredménye és a hosszú távú hatások, mint például hepatocelluláris carcinoma vagy dekompenzált cirrhosis, közötti kapcsolat jelenleg még nem tisztázott. A betegeknél félévenként ellenőrizni kell a hepatitis B biokémiai, virológiai és szerológiai markereit. A kezelés megszakítása a következő módon történhet: HBeAg pozitív betegek esetében a kezelést legalább a HBeAg szerokonverzió kialakulásáig (a HBeAg és a HBV DNS eltűnik, valamint HBeAb jelenik meg a legalább három hónapos különbséggel készített, két egymást követő szérummintában) vagy HBsAg szerokonverzió kialakulásáig, illetve a hatásosság elvesztésére utaló egyértelmű jelek megjelenéséig kell folytatni (lásd a 4.4 pontot). HBeAg negatív (pre-core mutáns) betegek esetében a kezelést legalább a HBsAg szerokonverzió kialakulásáig vagy a hatásosság csökkenésére utaló egyértelmű jelek megjelenéséig kell folytatni (lásd a 4.4 pontot). Dekompenzált májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek kezelését nem javasolt megszakítani (lásd a 4.4 pontot). Gyermekek és serdülők: 18 éven aluli betegek esetében a Hepsera biztonságossági jellemzőit és hatásosságát nem állapították meg. A Hepserát nem szabad gyermekeken és serdülőkön alkalmazni. Idős betegek: Nem áll rendelkezésre adat a 65 éven felüli betegek számára javasolható dózis meghatározásához (lásd a 4.4 pontot). Veseelégtelenség: Az adefovir a vesén keresztül választódik ki, ezért az olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance < 50 ml/min, a dózisintervallumokat az alábbi táblázat szerint kell beállítani. A gyógyszert nem szabad gyakrabban adagolni, mint ahogy azt a veseműködés alapján meghatározták (lásd a 4.4 és 5.2 pontokat). A javasolt dózisintervallum változtatásokat korlátozott számú, végstádiumú veseelégtelenségben (VSVE) szenvedő beteg adatai alapján állapították meg, és ezért nem biztos, hogy optimálisak. A megadott dózisintervallumok gyógyszerbiztonságossági jellemzőit és hatékonyságát mindeddig klinikailag nem vizsgálták, ezért ezeket a betegeket fokozottan figyelemmel kell követni a kezelésre adott klinikai válasz és a veseműködés szempontjából (lásd a 4.4 pontot). Kreatinin clearance (ml/min)* Hemodializált betegek 20-49 10-19 Javasolt dózisintervallum 48 óránként 72 óránként 7 naponként a dialízist követően** * Az ideális testtömeg alapján számítva. ** 12 órás kumulatív dialízis vagy háromszor négyórás dialízist követően. A nem hemodializált betegeknél, akiknél a kreatinin clearance < 10 ml/min, nincs tapasztalat a javasolt adag meghatározásához. Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegek esetén a dózisintervallum beállítására nincs szükség (lásd az 5.2 pontot). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Veseműködés: Az adefovir-dipivoxil kezelés vesekárosodáshoz vezethet. Míg megfelelő veseműködésű betegek esetében a vesekárosodás általános kockázata csekély, viszont különös jelentőséggel bír veseműködési zavar kockázatának kitett vagy veseműködési zavarban szenvedő betegeknél, valamint olyan betegeknél, akik a veseműködésre esetleg hatással lévő gyógyszereket szednek. Az adefovir a vesén keresztül választódik ki glomeruláris filtrációval és aktív tubuláris szekrécióval is, ezért az olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance < 50 ml/min, ajánlatos a 10 mg-os adefovirdipivoxil dózisintervallum beállítása (lásd a 4.2 pontot). Az ibuprofén, lamivudin, paracetamol és trimetoprim/szulfametoxazol kivételével mindeddig nem vizsgálták a 10 mg-os adefovir-dipivoxil és egyéb, a vesén keresztül kiválasztódó vagy a veseműködést befolyásoló gyógyszerek együttes alkalmazásának hatásait (például az intravénás aminoglikozidok, az amfotericin B, foszkarnet, pentamidin, vankomicin vagy más gyógyszerek, melyek ugyanazon vese-transzporter /humán szerves anion-transzporter 1, human Organic Anion Transporter 1, hOAT1/ segítségével választódnak ki, mint a cidofovir vagy a tenofovir-dizoproxil-fumarát). Egészséges önkénteseknél a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt adott egyetlen adag adefovir-dipivoxil farmakokinetikai szempontból nem eredményez gyógyszerek közötti lényeges interakciót. Mindamellett az adefovir-dipivoxil és a tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásának klinikai biztonságossága, beleértve a vesére gyakorolt esetleges hatást is, ismeretlen. Ezért a készítményt kizárólag szigorú orvosi felügyelet mellett ajánlott ilyen gyógyszerekkel együtt alkalmazni. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil és olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, melyek aktív tubuláris szekrécióval választódnak ki, a kiürülési útvonalért való versengés következtében az adefovir vagy az együtt alkalmazott gyógyszer szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet (lásd a 4.5 pontot). Normális veseműködésű betegeknél háromhavonta ellenőrizni kell a szérum kreatininszintet és ki kell számolni a kreatinin clearancet. Különös óvatossággal kell eljárni az olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance < 50 ml/min, vagy akik olyan gyógyszereket szednek, melyek a veseműködést befolyásolhatják. Ezeknél a betegeknél fokozott figyelemmel kell követni a veseműködést, az adott beteg állapotának megfelelő gyakorisággal. Nem végeztek vizsgálatokat a 10 ml/min-nél alacsonyabb kreatinin clearance-ű betegeken (lásd a 4.2 pontot). Ezeket a betegeket fokozott figyelemmel kell követni az esetleges mellékhatások miatt, illetve a hatásosság fenntartása érdekében. Nem végeztek vizsgálatokat végstádiumú veseelégtelenségben (VSVE) szenvedő betegeken, akiket más típusú dialízissel (például ambuláns peritoneális dialízissel) kezeltek. Májműködés: Aránylag gyakori a krónikus hepatitis B tüneteinek spontán súlyosbodása, amit a szérum ALAT átmeneti emelkedése kísér. Az antivirális terápia kezdete után egyes betegeknél a szérum ALAT-szint a szérum HBV DNS-szint csökkenésével párhuzamosan megemelkedhet. Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum ALAT-szint emelkedése általában nem jár együtt a szérum bilirubin koncentráció növekedésével vagy hepatikus dekompenzációval (lásd a 4.8 pontot). Cirrhosisos betegeknél a hepatitis súlyosbodását követően nagyobb a hepatikus dekompenzáció veszélye, és ezért a kezelés folyamán fokozott figyelemmel kell kísérni állapotukat. A kezelést követően több hónapon át, gondosan figyelemmel kell kísérni a betegek állapotát, mivel a napi 10 mg adefovir-dipivoxil kezelés abbahagyása után előfordult a hepatitis súlyosbodása. A betegség súlyosbodása a HBeAg szerokonverzió nélkül jelentkezett a szérum ALAT-szint és a szérum HBV DNS emelkedésével. A 10 mg-os adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél a szérum ALAT-szint emelkedéshez nem társult májdekompenzációra utaló klinikai és laboratóriumi eltérés. Bár a legtöbb reakció magától megszűnt, vagy a kezelés újrakezdésével megoldódott, néhány esetben súlyos, időnként végzetes hepatitises krízisről számoltak be. A hepatitis súlyosbodása és az adefovir-dipivoxil kezelés megszakítása közötti kapcsolat mindeddig tisztázatlan. A kezelés megszakítását követően fokozott figyelemmel kell kísérni a betegek állapotát. A hepatitis súlyosbodása leggyakrabban a napi 10 mg adefovir-dipivoxil kezelés abbahagyása utáni 12 héten belül fordult elő. Dekompenzált májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek kezelését nem javasolt megszakítani. Tejsavas acidózis és steatosissal járó súlyos hepatomegalia: Nukleozid analógok használata esetén, olykor végzetes, tejsavas acidózisról (hipoxémia nélkül) számoltak be, mely általában súlyos hepatomegaliával és steatosissal járt együtt. Mivel szerkezeti szempontból az adefovir hasonló a nukleozid analógokhoz, ennek a kockázatát nem lehet kizárni. A nukleozid analóg kezelést meg kell szakítani ismeretlen eredetű gyors aminotranszferázszint emelkedés, progresszív hepatomegalia vagy metabolikus/tejsavas acidózis jelentkezése esetén. A tejsavas acidózis kialakulására utalhatnak: benignus emésztési tünetek, például hányinger, hányás és hasfájás. A súlyos, olykor végzetes eseteket pancreatitis, májelégtelenség/májelzsírosodás, veseelégtelenség és magas szérum tejsavszint kísérte. Fokozott óvatosságot igényel a nukleozid analógok alkalmazása a hepatomegaliában, hepatitisben szenvedő betegeknél (különösen az elhízott nőknél), illetve az olyan betegeknél, akiknél jelen vannak a májbetegség ismert kockázati tényezői. Ezen betegek állapotát fokozott figyelemmel kell nyomon követni. Annak érdekében, hogy elkülöníthető legyen a kezelés hatására kialakuló, illetve az esetleges tejsavas acidózisra utaló transzaminázszint emelkedés, a kezelőorvosnak meg kell bizonyosodnia róla, hogy az ALAT-szint változása mellett a krónikus hepatitis B más laboratóriumi értékeiben is javulás mutatható ki. Egyidejű hepatitis C vagy D fertőzés: Egyidejű hepatitis C vagy D fertőzésben szenvedő betegeknél nem állnak rendelkezésre az adefovir-dipivoxil hatásosságával kapcsolatos adatok. Egyidejű HIV-fertőzés: A 10 mg-os adefovir-dipivoxil egyidejű krónikus hepatitis B és HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél való alkalmazásának biztonságosságára és hatásosságával vonatkozóan csak kevés adat áll rendelkezésre. Mindezidáig nem bizonyított, hogy a napi 10 mg-os adefovir-dipivoxil adag a HIV reverz-transzkriptáz adefovir-rezisztens mutációjához vezetne. Ennek ellenére fennáll a veszély, hogy adefovirral szemben rezisztens HIV-törzsek szelektálódnak, más antivirális gyógyszerrel szembeni lehetséges keresztrezisztenciával. Amennyiben ez lehetséges, csak olyan egyidejűleg HIV-fertőzésben is szenvedő betegeken ajánlott az adefovir-dipivoxilt alkalmazni a hepatitis B kezelésére, akiknél sikerül a HIV RNS koncentrációt kézben tartani. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil kezelés nem bizonyult hatékonynak a HIV-replikációval szemben, ezért nem alkalmazható a HIV-fertőzés kezelésére. Idős betegek: A 65 éven felüli betegeken kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Az adefovirdipivoxil alkalmazása idős betegeknél fokozott óvatosságot igényel, mivel az idős betegeknél gyakrabban fordul elő csökkent vese- vagy szívműködés, illetve gyakrabban szenvednek egyidejűleg más betegségekben, vagy szednek párhuzamosan különböző gyógyszereket. Általános szempontok: A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy nem bizonyított, hogy az adefovirdipivoxil kezelés csökkenti a hepatitis B vírus átvitelének kockázatát, és ezért megfelelő óvintézkedésekre továbbra is szükség van. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás 2 hetes, napi 500 mg-os és 12 hetes, napi 250 mg-os adefovir-dipivoxil alkalmazása esetén a fentiekben ismertetett emésztőrendszeri betegségek, ezen kívül hányás és anorexia jelentkezett. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére, és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Az adefovir hemodialízis útján távolítható el; az adefovir hemodialízis clearance középértéke 104 ml/min. Az adefovir peritoneális dialízis útján történő eltávolításával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Figyelembe véve az in vitro kísérletek eredményeit, melyek szerint az adefovir nem befolyásolja az emberi gyógyszeranyagcserében szerepet játszó bármelyik gyakori CYP izoformát, valamint ismerve az adefovir kiürülési útvonalát, kicsi a valószínűsége, hogy az adefovir és más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatás alakuljon ki. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil és 100 mg-os lamivudin együttes alkalmazása egyik gyógyszer farmakokinetikai profilját sem változtatta meg. Az adefovir nem változtatta meg a trimetoprim/szulfametoxazol, a paracetamol, az ibuprofén és a tenofovir-dizoproxil-fumarát farmakokinetikai tulajdonságait, jóllehet ezek olyan gyógyszerek, melyek tubuláris szekréción szintén átesnek, vagy befolyásolhatják azt. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil és trimetoprim/szulfametoxazol, paracetamol vagy tenofovirdizoproxil- fumarát együttes alkalmazásakor az adefovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg (lásd a 4.4 pontot). A 10 mg-os adefovir-dipivoxil és 800 mg ibuprofén napi háromszori együttes alkalmazásakor az adefovir AUC 23%-kal, illetve a maximális plazmakoncentráció (Cmax) 33%-kal nőtt. A növekedés inkább a nagyobb mértékű biohasznosulásnak, mint a vese clearance csökkenésének tudható be, és klinikai szempontból nem tekinthető jelentősnek. Az adefovirt a vesén keresztül választódik ki glomeruláris filtrációval és aktív tubuláris szekrécióval is. Az ibuprofén, lamivudin, paracetamol, trimetoprim/szulfametoxazol és a tenofovir-dizoproxilfumarát kivételével mindeddig nem vizsgálták a 10 mg-os adefovir-dipivoxil és egyéb, a vese útján távozó vagy a veseműködést befolyásoló gyógyszerek együttes alkalmazásának hatásait. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil és olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, melyek tubuláris szekrécióval választódnak ki, vagy befolyásolják a tubuláris funkciót, az adefovir vagy az együttesen alkalmazott gyógyszer szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet (lásd a 4.4 pontot). A krónikus hepatitis B kezelésére ajánlott 10 mg-os adefovir-dipivoxil adag 6-12-szeresének alkalmazása esetén sem észleltek gyógyszerkölcsönhatásokat a következő gyógyszerekkel kapcsolatban: zidovudin, nelfinavir, nevirapin, indinavir, efavirenz, delavirdin vagy lamivudin. A 60 mg-os adefovir-dipivoxil és saquinavir lágy kapszula együttes alkalmazása az adefovir AUC értékének 20%-os, míg didanozin pufferolt tablettával való együttes alkalmazása a didanozin AUC értékének 29%-os növekedését eredményezte. A szisztémás expozíció növekedése egyik esetben sem tekinthető klinikai szempontból jelentősnek. Nem állnak rendelkezésre a készítmény más gyógyszerekkel (többek között az interferonnal) való együttes alkalmazására vonatkozó adatok. 6.2 Inkompatibilitások Nincsenek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Kompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok: A mellékhatásokat két placebó-kontrollált vizsgálat alapján mérték fel, melyben 522 krónikus hepatitis B-ben és kompenzált májbetegségben szenvedő beteg vett részt; a kettős-vak kezelés során 294 beteg 10 mg-os adefovirdipivoxilt, míg 228 beteg placebót kapott 48 héten át. Meghosszabbított terápia folyamán a vizsgálatban résztvevő 522 személy közül 492 beteg legfeljebb 109 hétig kapott 10 mg-os adefovirdipivoxil kezelést; a kezelés hosszának középértéke (median) 49 hét volt. A kezelés első 48 hetében fellépett, a kezeléssel összefüggésbe hozható legalább lehetséges mellékhatások az alábbiakban szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (> 1/10) vagy gyakori (> 1/100, < 1/10). Emésztőrendszeri: Gyakori (> 1/100, < 1/10): hányinger, flatulentia, hasmenés, dyspepsia. Általános, a szervezet egészére vonatkozó mellékhatások: Nagyon gyakori (> 1/10): asthenia. Gyakori (> 1/100, < 1/10): hasfájás, fejfájás. Ezekben a vizsgálatokban a 10 mg-os adefovir-dipivoxillal és a placebóval kezelt csoportok között nem mutattak ki klinikailag jelentősnek tekinthető különbséget a laboratóriumi értékekben; ez alól csak a máj transzaminázszint növekedése képez kivételt, ami a placebóval kezelt csoportban gyakrabban fordult elő. A meghosszabbított kezelés hosszának középértéke 49 hét volt, de legfeljebb 109 hétig tartott, melynek során a 10 mg-os adefovir-dipivoxillal kezelt krónikus hepatitis B-ben, illetve kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum kreatininszint enyhe vagy mérsékelt emelkedése nem volt gyakori (< 1/100). A szérum kreatininszint emelkedés egyik esetben az adefovirdipivoxil terápia folytatásával, míg másik esetben a kezelés megszakításával rendeződött. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil kezelés abbahagyását követően esetenként a hepatitis súlyosbodásának klinikai és laboratóriumi jeleit figyelték meg (lásd a 4.4 pontot). A transzplantáció előtt és után lévő, lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok: Májtranszplantáció előtt (n = 128) és után (n = 196) lévő betegek, akik krónikus hepatitis B-ben és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedtek, egy nyílt (open-label) vizsgálat során naponta egyszer 10 mg-os adefovir-dipivoxilt kaptak; a legfeljebb 129 hetes kezelés hosszának középértéke az előbbiek esetében 19 hét, míg a májtranszplantáltaknál 56 hét volt. A kezeléssel összefüggésbe hozható legalább lehetséges mellékhatásokat az alábbiakban szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint csoportosítva ismertetjük. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (> 1/10) vagy gyakori (> 1/100, < 1/10). Emésztőrendszeri: Gyakori (> 1/100, < 1/10): hányinger, flatulentia, hasmenés, dyspepsia. Általános, a szervezet egészére vonatkozó mellékhatások: Gyakori (> 1/100, < 1/10): aszténia, hasfájás, fejfájás. Húgy-ivarszervi rendszer: Nagyon gyakori (> 1/10): kreatininszint emelkedés. Gyakori (> 1/100, < 1/10): veseelégtelenség. A szérum kreatininszint változása nagyon gyakori volt. Ez olyan betegeknél fordult elő, akik többszörösen veszélyeztetettek voltak a veseműködés megváltozása szempontjából (például ciklosporin és takrolimusz egyidejű használata miatt). Súlyosságukat tekintve ezek a változások általában enyhék vagy mérsékeltek voltak, jóllehet néhány esetben veseelégtelenségről számoltak be. Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok: Az előbbiekben említett, klinikai vizsgálatok során jelentkező gyógyszermellékhatásokon kívül az alábbi, valószínűsíthetően az adefovir-dipivoxil által okozott mellékhatásokat is megfigyelték az engedélyezést követő használat során. A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Kiütés, viszketés. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antivirális szer szisztémás alkalmazásra, ATC kód: J05AF08. Az adefovir-dipivoxil az adefovir orális prodrug-ja, az adenozin-monofoszfát aciklikus nukleotid foszfonát analógja, mely aktív transzporttal jut az emlős sejtekbe, ahol a gazdasejt enzimei adefovirdifoszfáttá alakítják át. A adefovir-difoszfát gátolja a virális polimerázokat, úgy, hogy azok természetes szubsztrátjával (dezoxiadenozin-trifoszfát) verseng a direkt bekötődésért, és a DNS láncba beépülve DNS láncterminációt idéz elő. Az adefovir-difoszfát szelektíven gátolja a HBV DNS-polimerázokat, az emberi .-, ß-, illetve .-DNS-polimerázok gátlásához szükséges koncentrációhoz képest 12-szer, 700-szor, valamint 10-szer kisebb koncentrációban. Az adefovirdifoszfát intracelluláris felezési ideje aktivált és nyugvó limfocitákban 12-36 óra. Az adefovir aktív in vitro körülmények között a hepadnavírusokkal, többek között a lamivudinrezisztens HBV vírusok (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V) valamennyi gyakori formájával, a famciklovirral összefüggésbe hozható mutációkkal (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S vagy rtV207I) és a hepatitis B immunglobulin escape mutációkkal (rtT128N és rtW153Q) szemben, valamint aktívnak bizonyul a hepadnavírus replikációjának in vivo állatmodelljeiben is. Klinikai tapasztalat: A szövettani, virológiai, biokémiai és szerológiai hatások egyaránt igazolják az adefovir-dipivoxil kezelés előnyeit a következő csoportoknál: • HBeAg pozitív és HBeAg negatív krónikus hepatitis B kompenzált májbetegségben szenvedő felnőttek. • olyan felnőttek, akiknél a klinikai vizsgálatok lamivudin-rezisztens HBV jelenlétét mutatták ki kompenzált vagy dekompenzált májbetegséggel együtt, beleértve a májtranszplantáció előtt vagy után lévő, valamint egyidejű HIV-fertőzésben szenvedő betegeket is. Az említett vizsgálatok többségében a 10 mg-os adefovir-dipivoxilt a már folyamatban lévő, de sikertelen lamivudin terápia mellé adták. Mindeddig nem sikerült meghatározni a lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek optimális terápiáját. Így azt sem lehet megállapítani, hogy az adefovir-dipivoxilt a már folyamatban lévő lamivudin-kezeléssel együtt vagy az adefovirdipivoxilt csak önmagában kell alkalmazni. Az említett vizsgálatokban résztvevő betegeknél aktív virális replikációt (HBV DNS . 100000 kópia/ml) és emelkedett (a felső határéték /Upper Limit of Normal – ULN/ 1,2-szerese vagy azt meghaladó) ALAT-szintet jeleztek. Kompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok: HBeAg pozitív vagy HBeAg negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő kompenzált májbetegeken végzett két placebókontrollált vizsgálatban (össz n = 522) a 10 mg-os adefovir-dipivoxil csoportban szignifikánsan (p < 0,001) nagyobb volt azok aránya (53%, illetve 64%), akiknél a kezelés 48. hetében a kezdeti értékekhez viszonyítva szövettanilag javulás következett be, mint a placebó-csoportban (25%, illetve 33%). A javulás a „Knodell necro-inflammatoricus” kezdeti érték két vagy több ponttal való csökkenését jelenti, a „Knodell fibrosis” érték egyidejű romlása nélkül. A szövettani eredmények kimutatható javulása a kezdeti demográfiai adatoktól és a hepatitis B jellemzőitől független volt, beleértve az előzetes interferon-alfa terápiát is. A magas kezdeti ALAT-szint (. 2 x ULN) és Knodell Histology Activity Index (. 10), valamint alacsony HBV DNS-szint(< 7,6 log10 kópia/ml) a szövettani eredmények nagyobb mértékű javulásával járt. A necro-inflammatoricus aktivitás és a fibrosis kezdeti értékének és a 48. héten mért értékeknek vak rangsorolással történt vizsgálata arra utalt, hogy 10 mg-os adefovir-dipivoxillal kezelt betegek esetében ezek az értékek javultak a placebóval kezelt betegek értékeihez viszonyítva. A 48 hetes kezelés után – a Knodell értékek alapján – a fibrosisban mutatkozó változások arra utalnak, hogy a 10 mg-os adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél a regresszió gyakoribb volt, illetve a fibrosis progressziója ritkább, mint a placebóval kezelt betegeknél. A fent említett két vizsgálatban a 10 mg-os adefovir-dipivoxil kezelés hatására, a placebóhoz képest jelentősen lecsökkent a szérum HBV DNS-szint (3,52 és 3,91 log10 kópia/ml a két vizsgálatban sorrendben, míg a placebót kapó betegek esetében 0,55 és 1,35 log10 kópia/ml). A betegek nagyobb hányadában normalizálódott az ALAT-szint (48%, illetve 72%, míg a placebót kapó betegek esetében 16%, illetve 29%) vagy a betegek nagyobb hányadában a szérum HBV DNS a mérhető szint alatt volt (< 400 kópia/ml Roche Amplicor Monitor PCR teszt) (21%, illetve 51% míg a placebót kapó betegek 0%-a). A HBeAg pozitív betegeken végzett vizsgálatban, 48 hét kezelést követően a 10 mg-os adefovir-dipivoxillal kezelt csoport esetében szignifikánsan gyakoribb volt a HBeAg szerokonverzió (12%) és a HBeAg elvesztése (24%), mint a placebóval kezelt csoportnál (6%, illetve 11%). Majd az adefovir-dipivoxillal kezelt (0-48 hét) HBeAg negatív betegeket vak módszerrel újból két csoportba randomizálták, hogy további 48 hétig vagy adefovir-dipivoxilt, vagy placebót kapjanak. Azoknál a betegeknél akik a 10 mg-os adefovir-dipivoxil kezelést folytatták, a 96. héten a szérum HBV tartós szuppresszióját a 48. héten tapasztalt szintcsökkenés fennmaradásával együtt észlelték. A betegek több, mint kétharmadánál a szérum HBV DNS-szint szuppressziója az ALAT-szint normalizálódásával társult. A legtöbb betegnél, aki abbahagyta az adefovir-dipivoxil kezelést, a szérum HBV DNS és az ALAT-szintje a kezdeti értékek felé közelített. Az adefovir-dipivoxil kezelés eredményeként – az Ishak érték elemzése alapján – a kezelés 96. hetében a májfibrosis javulását mutatták ki a kezdeti értékekhez képest (a módosulás középértéke.= -1). A „Knodell fibrosis” érték alapján nem mutattak ki különbséget a csoportok között a fibrosis értékek középértékeinek tekintetében. A HBeAg pozitív betegeken végzett vizsgálatban, a 48. hét után is folytatott kezelés hatására tovább csökkent a szérum HBV DNS-szint, illetve növekedett azoknak a betegeknek az aránya, akiknél normalizálódott az ALAT-szint, eltűnt a HBeAg, valamint akiknél szerokonverzió történt. Transzplantáció előtt és után levő, lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok: Egy 324 lamivudin-rezisztens HBV-fertőzött, krónikus hepatitis B-ben szenvedő (128 májtranszplantáció előtt és 196 májtranszplantáció után lévő) betegen végzett klinikai vizsgálatban a 10 mg-os adefovir-dipivoxil kezelés következtében a szérum HBV DNS 4,1, illetve 4,3 log10 kópia/ml-rel csökkent középértékben a kezelés 48. hetére. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil kezelés hatásossága hasonló volt és független a vizsgálat kezdetekor megfigyelt lamivudin-rezisztens HBV DNS-polimeráz mutációk típusától. A Child-Pugh-Turcotte értékek javultak vagy stabilizálódtak. A kezelés 48. hetében az ALAT, albumin, bilirubin és a protrombin normalizálódott. Az említett eredmények klinikai jelentősége nem tisztázott, mivel ezek a szövettani javulásokra vonatkoznak. Kompenzált májbetegségben és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok: A krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél lamivudinrezisztens HBV-fertőzés állt fenn (n = 58), egy kettős-vak, összehasonlító vizsgálatában a lamivudinkezelés 48. hetében nem mutattak ki csökkenést a szérum HBV DNS középértékében a kezdeti értékekhez képest. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil önmagában vagy lamivudinnal együtt való 48 hetes alkalmazása egyaránt a szérum HBV DNS-szint középérték jelentős csökkenését eredményezte a kezdeti értékekhez viszonyítva (4,04 log10 kópia/ml, illetve 3,59 log10 kópia/ml). A HBV DNS-szintjében észlelt változások klinikai jelentőségét nem tanulmányozták. Dekompenzált májbetegségben és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok: A vizsgálatban 40 HBeAg pozitív vagy HBeAg negatív beteget, akik lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben és dekompenzált májbetegségben szenvedtek, a 100 mg-os lamivudin-kezelés mellett 52 hétig 10 mg-os adefovir-dipivoxillal is kezeltek, melynek következtében a HBV DNS középértéke 4,6 log10 kópia/ml-rel csökkent. Egy év kezelés után javulást észleltek a májfunkciós értékekben is. Egyidejű HIV-fertőzésben és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok: Egy nyílt (open-label) vizsgálatban 35, egyidejű HIV-fertőzésben és lamivudinrezisztens HBV-fertőzött, krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegnél a 10 mg-os adefovir-dipivoxil kezelés folytatásának hatására a szérum HBV DNS és az ALAT -szint progresszív csökkenését figyelték meg a 144 hétig tartó kezelés folyamán. Klinikai rezisztencia: Számos klinikai vizsgálat (HBeAg pozitív betegek, HBeAg negatív betegek, májtranszplantáció előtt vagy után lévő és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben, valamint lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben és egyidejű HIV-fertőzésben szenvedő betegek) keretében végeztek genotípus és fenotípus vizsgálatokat 48 hétig tartó adefovir-dipivoxil kezelés után az összesen 629 beteg közül 379-ből izolált HBV-n. A kezelés kezdetekor és a 48. héten végzett genotípus vizsgálatokban nem mutattak ki adefovir rezisztenciára utaló HBV DNS-polimeráz mutációkat. Az adefovir-dipivoxil-kezelés 96., 144. és 192. hete után rezisztencia-felmérést végeztek 293, 221 illetve 67 betegen. A HBV polimeráz gén konzervált szakaszában két új mutációt (rtN236T és rtA181V) azonosítottak, amelyek az adefovir-dipivoxillal szemben klinikai rezisztenciát biztosítottak. Ezen adefovir-rezisztens mutációk kialakulásának halmozott valószínűsége 48 hét elteltével 0%, 96 hét elteltével kb. 2%, 144 hét elteltével kb. 7% és 192 hét elteltével kb. 15% volt minden adefovir-dipivoxillal kezelt betegben. A halmozott valószínűség-értékek egyesítik az adefovirdipivoxillal önmagában, illetve lamivudinnal együtt kezelt betegeken szerzett tapasztalatokat. A jelenleg rendelkezésre álló adatok, melyeket az in vitro körülmények között, valamint a betegeken végzett vizsgálatokban kaptak, arra utalnak, hogy az adefovir-rezisztens rtN236T mutációt hordozó HBV érzékeny lamivudinnal szemben. Előzetes adatok, melyeket in vitro körülmények között, valamint a betegeken végzett vizsgálatokban kaptak, arra utalnak, hogy az adefovir-rezisztens rtA181V mutáció csökkent érzékenységet biztosíthat lamivudinnal szemben. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: Az adefovir-dipivoxil az adefovir hatóanyag dipivaloiloximetil-észter előanyaga. Az adefovir orális biohasznosulása a 10 mg-os adefovir-dipivoxilból 59%. Egyetlen 10 mg-os adefovirdipivoxil adag orális alkalmazásakor a krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegekben a maximális szérumkoncentráció (Cmax) átlagát (tartomány) 1,75 óra után érte el (0,58-4,0 h). A Cmax középértéke 16,70 (9,66-30,56) ng/ml, míg az AUC0-. középértéke 204,40 (109,75-356,05) ng·h/ml volt. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil zsírban gazdag ételekkel való bevétele nem befolyásolta a szisztémás adefovir expozíciót. A tmax két órával késett. Eloszlás: A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az adefovir-dipivoxil orális alkalmazását követően az adefovir a legtöbb szövetbe eljut, legnagyobb koncentrációban a vese-, máj- és a bél szöveteiben található. In vitro körülmények között az adefovir kötődése az emberi plazma- vagy szérumfehérjékhez . 4% a 0,1-25 µg/ml-es adefovir koncentrációs tartományban. 1,0 vagy 3,0 mg/kg/nap adag intravénás alkalmazását követően az egyensúlyi állapotban mért eloszlás volumen 392 ± 75, illetve 352 ± 9 ml/kg. Biotranszformáció: Orális alkalmazás esetén az adefovir-dipivoxil gyorsan átalakul adefovirrá. Az in vivo körülmények között megfigyelhető koncentrációnál jóval magasabb (> 4000-szer) koncentrációkban az adefovir nem gátolta a következő humán CYP450 izoformák egyikét sem: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Figyelembe véve ezen in vitro kísérletek eredményeit és az adefovir ismert kiürülési útvonalát, kicsi a valószínűsége, hogy az adefovir és más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatás alakuljon ki. Kiürülés: Az adefovir a vesén keresztül választódik ki glomelurális filtrációval és aktív tubuláris szekrécióval is. A normális veseműködésű (Clcr > 80 ml/min) betegeknél az adefovir vese clearance középértéke (min-max) 211 ml/min (172-316 ml/min), vagyis körülbelül kétszerese a kreatinin clearance (Cockroft-Gault módszerrel kiszámított) értékének. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil ismételt alkalmazását követően, 24 óra alatt adefovir formájában a dózis 45%-át nyerték vissza a vizeletből. Az adefovir plazmakoncentrációja biexponenciálisan csökkent, míg az adefovir terminális eliminációs felezési idejének középértéke 7,22 óra (4,72-10,70 h) volt. Linearitás/non-linearitás: Az adefovir-dipivoxil formájában alkalmazott adefovir farmakokinetikája a 10-60 mg-os tartományban arányos a dózissal. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil ismételt, napi többszöri alkalmazása nem befolyásolta az adefovir farmakokinetikai tulajdonságait. Kor, nem és etnikai csoport: Az adefovir farmakokinetikai tulajdonságai a nemtől függetlenül hasonlóak voltak. Gyermekeken és időseken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A farmakokinetikai vizsgálatokat elsősorban kaukázusi betegeken végezték. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak a rasszok közötti farmakokinetikai eltérésre. Vesekárosodás: Az alábbi táblázat az adefovir farmakokinetikai paramétereinek átlagértékeit (± szórás) ismerteti, melyeket egyetlen 10 mg-os adefovir-dipivoxil dózisnak a különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazását követően regisztráltak: Veseműködés szerinti csoportok Egészséges Enyhe funkciózavar Mérsékelt funkciózavar Súlyos funkciózavar Kreatinin clearance kezdeti értéke (ml/min) > 80 (n = 7) 50-80 (n = 8) 30-49 (n = 7) 10-29 (n = 10) Cmax (ng/ml) 17,8 ± 3,2 22,4 ± 4,0 28,5 ± 8,6 51,6 ± 10,3 AUC0-. (ng·h/ml) 201 ± 40,8 266 ± 55,7 455 ± 176 1240 ± 629 CL/F (ml/min) 469 ± 99,0 356 ± 85,6 237 ± 118 91,7 ± 51,3 CLrenális (ml/min) 231 ± 48,9 148 ± 39,3 83,9 ± 27,5 37,0 ± 18,4 Négyórás hemodialízissel az adefovir dózis mintegy 35%-át távolították el. A peritoneális dialízis hatását az adefovir eltávolítására nem vizsgálták. Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance < 50 ml/min, vagy akik végstádiumú veseelégtelenségben szenvednek és dialízisre szorulnak, javasolt a 10 mg-os adefovir-dipivoxil dózisintervallumának módosítása (lásd a 4.2 pontot). Nem vizsgálták az adefovir farmakokinetikai tulajdonságait olyan betegeken, akiknél a kreatinin clearance < 10 ml/min, és olyan betegeken, akik végstádiumú veseelégtelenségben szenvedtek, és akiket más típusú dialízissel (például ambuláns peritoneális dialízissel) kezeltek (lásd a 4.4 pontot). Májkárosodás: A mérsékelt és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló farmakokinetikai profilt írtak le, mint az egészséges önkénteseknél (lásd a 4.2 pontot). 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Az adefovir-dipivoxil elsődleges dóziskorlátozó toxikus hatása állatokon (egereken, patkányokon és majmokon) a renalis tubularis nephropathia, amit szövettani elváltozások és/vagy a vér urea nitrogén és a szérum kreatininszint emelkedése jellemzett. Szisztémás adagolás esetén állatoknál nephrotoxicitást figyeltek meg, ami az embernél javasolt napi 10 mg-os terápiás dózis legalább 3-10-szeresénél jelentkezett. Az adefovir-dipivoxil orálisan alkalmazva nem befolyásolta sem a nőstény, sem a hím patkányok fertilitását vagy reprodukciós teljesítményét, illetve nem fejtett ki patkányokon és nyulakon teratogén vagy embryotoxikus hatást. Az adefovir vemhes patkányokon történő intravénás alkalmazása esetén (amikor a szisztémás terhelés a humán terápiás terhelés 38-szorosát érte el), a jelentős anyai toxicitás mellett az embryotoxicitást és a magzati fejlődési rendellenességek megnövekedett incidenciáját (anasarca, besüllyedt szemgolyó, köldöksérv, a farok rendellenességei) figyelték meg. A terápiás dózis hatására emberben létrejött szisztémás terhelés körülbelül 12-szerese sem gyakorolt káros hatást a fejlődésre. In vitro egér lymphoma sejt vizsgálatban (metabolikus aktivációval vagy anélkül) az adefovirdipivoxil mutagénnek bizonyult, az in vivo egér micronucleus vizsgálatban viszont nem volt clastogen hatása. A Salmonella typhimurium (Ames-teszt) és Escherichia coli mikrobiális mutagenitási vizsgálatban az adefovir nem bizonyult mutagénnek sem metabolikus aktivációval, sem aktiváció nélkül. In vitro humán periferiális vérből vett limfocitákban az adefovir kromoszómaelváltozásokat idézett elő, metabolikus aktiváció nélkül. Az adefovir-dipivoxillal kezelt egereken és patkányokon végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok (a szisztémás terhelés a napi 10 mg-os humán terápiás dózis hatására létrejött szisztémás terhelés 10- illetve 4-szerese) során nem emelkedett a kezeléssel összefüggésbe hozható tumorfejlődés előfordulási gyakorisága. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Hepsera nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott tartályban kapható. A tartály 30 tablettát, nedvességmegkötő szilikagél betétet és szálas csomagolóanyagot tartalmaz. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Nincsenek különleges előírások. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Az eredeti tartályban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/03/251/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2003. március 6. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMAUMA Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség: Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat az adefovir-dipivoxil tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek az adefovir intravénás alkalmazását követően reprodukciós toxicitást mutattak (lásd az 5.3 pontot). A készítmény orális alkalmazása állatokon nem váltott ki teratogén vagy foetotoxikus hatást. Az adefovir-dipivoxil terhesség ideje alatt csak abban az esetben alkalmazható, ha a várható előny meghaladja a magzatot érintő várható kockázatot. Nem állnak rendelkezésre adatok az adefovir-dipivoxil hatásáról a HBV vírus anyáról a csecsemőre való átvitelével kapcsolatban. Ezért az újszülött HBV fertőződésének megelőzésére a csecsemőknél be kell tartani a szokásos immunizációs eljárásokat. Figyelembe véve, hogy az adefovir-dipivoxil lehetséges veszélye az emberi magzat fejlődésére eddig nem ismert, ezért javasolt, hogy a fogamzóképes nők az adefovir-dipivoxil kezeléskor hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak. Szoptatás: Eddig nem ismert, hogy az adefovir kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A kismamákat tájékoztatni kell arról, hogy ne szoptassanak, ha adefovir-dipivoxil tablettát szednek. | 
