Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por, diszperzió és oldószer diszperziós infúzió készítésére szánt koncentrátumhoz A Myocet liposomal egy három injekciós üvegből álló rendszer, az alábbiak szerint: 1. injekciós üveg - doxorubicin HCl liofilizált vörös por. 2. injekciós üveg - liposzóma fehér vagy csaknem fehér, opálos, homogén diszperzió. 3. injekciós üveg - puffer tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCheplapharm Arzneimittel GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 50 mg doxorubicin-hidrokloridnak (HCl) megfelelő, liposzómába zárt doxorubicin-citrát komplexet tartalmaz. Ismert hatású segédanyag(ok): A feloldott gyógyszer kb. 108 mg nátriumot tartalmaz egy 50 mg-os doxorubicin HCl adagban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása 1. injekciós üveg - doxorubicin HCl • laktóz 2. injekciós üveg - liposzóma • foszfatidilkolin • koleszterin • citromsav • nátrium-hidroxid • injekcióhoz való víz 3. Injekciós üveg - puffer • nátrium-karbonát • injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Myocet liposomal ciklofoszfamiddal kombinált alkalmazása áttétes emlőrákban szenvedő felnőtt nők első vonalbeli kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Myocet liposomal alkalmazását citotoxikus kemoterápia alkalmazására szakosodott egységekre kell korlátozni, és a készítményt kizárólag kemoterápiában járatos orvos felügyelete mellett szabad alkalmazni. Adagolás Ha a Myocet liposomal-t ciklofoszfamiddal együtt alkalmazzák (600 mg/m2), a Myocet liposomal induló ajánlott adagja háromhetente 60-75 mg/m2. Időskorú betegek A Myocet liposomal biztonságosságát és hatásosságát 61 áttétes emlőrákos, 65 évnél idősebb beteg esetében vizsgálták. A randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a Myocet liposomal hatásossága és a szívműködést érintő biztonságossága ebben a populációban nem különbözik a 65 évesnél fiatalabb betegeknél megfigyeltektől. Májkárosodásban szenvedő betegek A doxorubicin metabolizmusa és kiválasztása elsősorban hepatobiliaris úton történik; a Myocet liposomal-lal folytatott kezelés előtt és alatt értékelni kell a hepatobiliáris funkciókat. Áttétes májrák betegek korlátozott adatai alapján ajánlott, hogy a Myocet liposomal induló dózisa az alábbi táblázat szerint ajánlott csökkenteni. Májfunkció tesztek Dózis Bilirubin < ULN és normál AST Standard 60 - 75mg/m2 dózis Bilirubin < ULN és megnövekedett AST 25% dózis csökkentés ajánlott Bilirubin > ULN de < 50 µmol/l 50% dózis csökkentés Bilirubin > 50 µmol/l 75% dózis csökkentés Amennyiben lehetséges, kerülni kell a Myocet liposomal alkalmazását bilirubin > 50 µmol/l betegek esetében, mivel az ajánlás főleg extrapoláción alapul. Az egyéb toxicitás miatti dóziscsökkentés ismertetését lásd a 4.4 pontban. Vesekárosodában szenvedő betegek A doxorubicin nagyrészt a májon keresztül metabolizálódik és az epén keresztül választódik ki. Éppen ezért dózismódosítás nem szükséges károsodott vesefunkciójú betegek esetében. Gyermekek és serdülők A Myocet liposomal biztonságosságát és hatásosságát 17 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Myocet liposomal-t az alkalmazást megelőzően fel kell oldani, és a beadás előtt tovább kell hígítani. A doxorubicin HCl végső koncentrációja 0,4-1,2 mg/ml között kell legyen. A Myocet liposomal-t 1 óra alatt, intravénás infúzióban kell beadni. A Myocet liposomal alkalmazása intramuscularis vagy subcutan módon, vagy bolus injekció formájában tilos! A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myelosupressio A Myocet liposomal-lal folytatott kezelés myelosuppressiót okoz. A Myocet liposomal nem adható olyan személyeknek, akiknél a következő ciklus előtt az abszolút neutrofilszám (ANC) értéke 1500 sejt/µl, vagy a vérlemezkeszám értéke 100 000/µl alatt van. A Myocet liposomal-lal folytatott kezelés során körültekintő haematológiai monitorozást kell végezni (beleértve a fehérvérsejt- és a vérlemezkeszámot, és a haemoglobint is). Egy metaanalízis azt mutatta, hogy a 4. fokú neutropenia kialakulásának aránya stasztikailag szignifikánsan alacsonyabb (RR (relatív kockázat) = 0,82, p = 0,005) a Myocet liposomal-lal kezelt betegeknél, mint a hagyományos doxorubicinnel kezelteknél. Ugyanakkor az anaemia, a thrombocytopenia és a neutropéniás láz epizódok előfordulása között nem találtak szignifikáns különbséget. A haematológiai valamint az egyéb toxicitás dóziscsökkentést vagy késleltetést igényelhet. A kezelés során az alábbi dózismódosítások ajánlottak, és mind a Myocet liposomal, mind a ciklofoszfamid esetében párhuzamosan hajtandók végre. A dóziscsökkentést követően az adagolás a beteget kezelő orvos döntése alapján történik. Haematológiai toxicitás Osztály Legalacsonyabb abszolút fevérvérsejtszám (sejt/µl) Legalacsonyabb abszolút vérlemezkeszám (sejt/µl) Módosítás 1 1500 - 1900 75 000 - 150 000 Nincs 2 1000 - 1500-nál kevesebb 50 000 - 75 000-nél kevesebb Nincs 3 500 - 999 25 000 - 50 000-nél kevesebb Várjon, amíg az ANC 1500 vagy több és/vagy a vérlemezkeszám 100 000 vagy több lesz, majd adagolja 25%os dóziscsökkentéssel. 4 500 alatt 25 000 alatt Várjon, amíg az ANC 1500 és/vagy a vérlemezkeszám 100 000 vagy több lesz, majd adagolja 50%-os dóziscsökkentéssel. Ha myelotoxititás miatt az előző ciklusban alkalmazott első dózist követően 35 napnál hosszabb ideig késleltetni kell a kezelést, mérlegelni kell a kezelés leállítását. Mucositis Fokozat Tünetek Módosítás 1 Fájdalommentes fekélyek, erythema vagy enyhe fájdalom Nincs 2 Fájdalmas erythema, oedema vagy fekélyek, de enni tud Egy hét várakozás, és ha a tünetek javulnak, alkalmazzon újra 100%-os dózist. 3 Fájdalmas erythema, odema vagy fekélyek, és nem tud enni Egy hét várakozás, és ha a tünetek javulnak, alkalmazza újra 25%-os dóziscsökkentéssel. 4 Parenterális vagy enterális támogatás szükséges Egy hét várakozás, és ha a tünetek javulnak, alkalmazza újra 50%-os dóziscsökkentéssel. A májfunkció károsodása miatti Myocet liposomal dóziscsökkentés ismertetését lásd a 4.2 pontban. A szívizom toxikus károsítása A doxorubicin és más antraciklinek szívizomkárosodást okozhatnak. E gyógyszerkészítmények növekvő, kumulatív dózisaival a toxicitás veszélye nő, és magasabb olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében cardiomyopathia, mediastinális sugárkezelés vagy korábbi szívbetegség fordult elő. Klinikai vizsgálatokban a cardiotoxicitás elemzése statisztikailag szignifikáns csökkenést mutatott a Myocet liposomal-lal kezelt betegeknél a szívet érintő események tekintetében a hagyományos doxorubicin mg-ban kifejezett azonos dózisával kezelt betegekkel összehasonlítva. Egy metaanalízis azt mutatta, hogy mind a klinikai szívelégtelenség (RR = 0,20, p = 0,02) mind a klinikai és szubklinikai szívelégtelenség kombinációjának aránya (RR = 0,38, p < 0,0001) statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a Myocet liposomal-lal kezelt betegeknél, mint a hagyományos doxorubicinnel kezelteknél. A korábban adjuváns doxorubicin-kezelésben részesült betegek retrospektív analízise a cardiotoxicitás kockázatának csökkenését mutatta (lograng P = 0,001, relatív hazárd (hazard ratio) = 5,42). Egy fázis III vizsgálatban, ciklofoszfamid (CPA) alapú kombinációkat vizsgálva, összehasonlították a Myocet liposomal (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) kezelést a doxorubicin (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) kezeléssel, és a betegek 6, illetve 21 százalékánál alakult ki a balkamra ejekciós frakciójának (LVEF) szignifikáns csökkenése. Az önmagában alkalmazott Myocet liposomal (75 mg/m2) és az önmagában alkalmazott doxorubicin (75 mg/m2) fázis III vizsgálatban történt összehasonlítása során a betegek 12, illetve 27 százalékában alakult ki szignifikáns eltérés a balkamrai ejekciós frakcióban. A kevésbé pontosan értékelt pangásos szívelégtelenségre (CHF) vonatkozó előfordulási adatok szerint ez 0% a Myocet liposomal + CPA esetén, szemben a 3%-kal doxorubicin + CPA kombináció esetén, illetve 2% a Myocet liposomal esetében, szemben a 8%-kal a doxorubicin esetén. A CPA-val kombinált Myocet liposomal átlag életidő alatti kumulatív dózisa egy szívet érintő eseményre > 1260 mg/m2 volt, a CPA-val kombinált doxorubicin 480 mg/m2 kumulált dózissal összehasonlítva. A kórtörténetben szereplő cardiovascularis betegség esetén, például a kezelést megelőző hat hónapon belül myocardialis infarktuson átesett betegek esetében nem állnak rendelkezésre tapasztalatok a Myocet liposomal-lal. Ezért körültekintéssel kell eljárni a károsodott szívfunkciójú betegek esetében. A Myocet liposomallal és trasztuzumabbal egyidejüleg kezelt betegek szívfunkcióját megfelelően monitorozni kell, a következőkben leírtak szerint. A Myocet liposomal teljes dózisánál figyelembe kell venni bármely megelőző, vagy egyidejű, egyéb cardiotoxikus hatású vegyülettel folytatott kezelést, ideértve az antraciklineket és az antrakinonokat. A Myocet liposomal-lal folytatott kezelés megkezdése előtt ajánlott a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) rutinszerű mérése több kapus angiográfiával (MUGA - Multiple Gated Arteriography) vagy echokardiográfiával. Ezeket a módszereket a Myocet liposomal-lal folytatott kezelés során is rutinszerűen kell alkalmazni. Amint a betegnél túllépik az 550 mg/m2 életidő alatti kumulatív antraciklin dózist vagy ha cardiomyopathiára gyanakodnak, a Myocet liposomal minden egyes alkalmazása előtt kötelezőnek kell tekinteni a balkamrai ejekciós frakció értékelését. Ha a balkamrai ejekciós frakció az alapértékhez képest jelentősen csökkent, például >20 ponttal >50% végső értékre, vagy >10 ponttal <50% végső értékre, a terápia folytatásának előnyeit körültekintően kell mérlegelni a visszafordíthatatlan szívizomkárosodás kialakulásának kockázatával szemben. Mérlegelendő az endomyocardialis biopszia, amely az antraciklin okozta szívizomkárosodás legdöntőbb vizsgálata. A Myocet liposomal-t kapó valamennyi betegnek rutinszerűen EKG monitorozáson kell részt vennie. Tranziens EKG-változások, mint például a T-hullám laposodása, az S-T szakasz depressziója és a benignus arrhythmia, nem tekintendők a Myocet liposomal terápia leállításának kötelező indikációjaként. Mindamellett a QRS komplex rövidülése tekintendő inkább a kardiális toxicitásra utaló jelnek. Cardiomyopathia miatti pangásos szívelégtelenség hirtelen is bekövetkezhet, és a terápia leállítása után is előfordulhat. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Egy metaanalízis azt mutatta, hogy a ?3. fokú hányinger/hányás (RR = 0,65, p = 0,04) és a ?3. fokú hasmenés (RR = 0,33, p = 0,03) kialakulásának aránya stasztikailag szignifikánsan alacsonyabb a Myocet liposomal-lal kezelt betegeknél, mint a hagyományos doxorubicinnel kezelteknél. Reakciók az injekció beadásának helyén A Myocet liposomal irritáló hatásúnak tekintendő, és óvintézkedéseket kell tenni az extravasatio elkerülésére. Ha extravasatio fordul elő, az infúziót azonnal le kell állítani. Az érintett területet kb. 30 percig jegelni kell. Ezt követően a Myocet liposomal infúziót egy másik vénában kell újraindítani, nem ott, ahol az extravasatio előfordult. Megjegyzendő, hogy a Myocet liposomal centrális vagy perifériás vénában is beadható. A klinikai programban a Myocet liposomal extravasatioja 9 alkalommal fordult elő, de egyikhez sem kapcsolódott súlyos bőrkárosodás, fekélyesedés vagy necrosis. Az infúzióhoz kapcsolódó reakciók Gyors infúzió esetén a liposzómás infúziókkal kapcsolatos akut reakciókról számoltak be. A beszámolókban szereplő tünetek között megemlítették a bőrpírt, dyspnoet, lázat, arcoedemát, fejfájást, hátfájást, hidegrázást, szorító érzést a mellkasban és a torokban és/vagy a hypotensiót. Ezek az akut tünetek 1 órás infúziós idő alkalmazásával elkerülhetők. Egyéb A Myocet liposomal más gyógyszerrel való együttes alkalmazására vonatkozó óvintézkedések ismertetését lásd a 4.5 pontban. Mint egyéb antraciklin és doxorubicin készítmények esetén helyi bőrreakció fordulhat elő, amely a megelőző sugárkezelés helyén jelentkezik (radiation recall). A Myocet liposomal hatásosságát és biztonságosságát az emlőrák adjuváns kezelésében nem állapították meg. A Myocet liposomal és a hagyományos doxorubicin szövetbeni eloszlásában mutatkozó nyilvánvaló különbségek fontosságát nem tisztázták a hosszú távú tumorellenes hatásosságot illetően. Segédanyagok Nátrium Ez a gyógyszer megközelítőleg 108 mg nátriumot tartalmaz 50 mg doxorubicin HCl adagonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 5,4% ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Myocet liposomal jelentések szerint szédülést okoz. Az ettől szenvedő betegek kerüljék a gépjárművezetést és a gépek üzemeltetését. 4.9 Túladagolás A Myocet liposomal akut túladagolása rontja a toxikus mellékhatásokat. Az akut túladagolás kezelése során a várható toxicitás szupportív kezelésére kell összpontosítani, beleértve a hospitalizációt, az antibiotikumokat, a vérlemezke- és granulocyta-transzfúziót és a mucositis tüneti kezelését. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem végeztek specifikus gyógyszerkompatibilitás-vizsgálatokat a Myocet liposomallal. A Myocet liposomal valószínűsíthetően kölcsönhatásba lép olyan anyagokkal, amelyek ismerten kölcsönhatásba lépnek a doxorubicinnal. A doxorubicin és metabolitja, a doxorubicinol plazmaszintje megnövekedhet, ha a doxorubicint ciklosporinnal, verapamillal, paklitaxellel vagy más olyan anyaggal együtt alkalmazzák, amelyek a P-glikoproteint (P-Gp) gátolják. Ugyancsak beszámoltak a doxorubicin és a streptozocin, a fenobarbitál, a fenitoin és a warfarin közötti interakcióról. Szintúgy hiányoznak a Myocet liposomal egyéb szerekre gyakorolt hatását feltáró vizsgálatok. A doxorubicin azonban felerősítheti más antineoplasztikus szerek toxicitását. Cardiotoxikusként leírt vagy kardiológiailag aktív anyagokkal (például kalcium antagonisták) történő egyidejű kezelés megnövelheti a cardiotoxicitás kockázatát. Más liposzómás vagy lipidkomplexbe zárt anyagokkal vagy intravénás zsíremulziókkal történő egyidejű kezelés megváltoztathatja a Myocet liposomal farmakokinetikai profilját. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger/hányás (73%), leukopenia (70%), alopecia (66%), neutropenia (46%), gyengeség/fáradtság (46%), stomatitis/mucositis (42%), thrombocytopenia (31%) és anaemia (30% voltak). A Myocet liposomal-lal folytatott klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően az alábbi mellékhatásokról számoltak be. A mellékhatások az alábbiakban MedDRA terminológiával, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva (a gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ?1/10, gyakori ?1/100 - <1/10, nem gyakori ?1/1000 - <1/100, nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)). Összes fokozat ?3 fokozat Fertőző betegségek és parazitafertőzések Neutropeniás láz Nagyon gyakori Nagyon gyakori Fertőzések Nagyon gyakori Gyakori Herpes zoster Nem gyakori Nem gyakori Sepsis Nem gyakori Nem gyakori Fertőzés az injekció beadásának Nem gyakori helyén Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Thrombocytopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Leukopenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Lymphopenia Gyakori Gyakori Pancytopenia Gyakori Nem gyakori Neutropeniás sepsis Nem gyakori Nem gyakori Purpura Nem gyakori Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Dehydratio Gyakori Nagyon gyakori Hypokalaemia Gyakori Nem gyakori Hyperglykaemia Nem gyakori Nem gyakori Pszichiátriai kórképek Izgatottság Nem gyakori Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Insomnia Gyakori Nem gyakori Rendellenes járás Nem gyakori Nem gyakori Dysphonia Nem gyakori Nem ismert Somnolentia Nem gyakori Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia Gyakori Nem gyakori Cardiomyopathia Gyakori Gyakori Pangásos szívelégtelenség Gyakori Gyakori Pericardialis effusio Nem gyakori Nem gyakori Érbetegségek és tünetek Hőhullámok Gyakori Nem gyakori Hypotensio Nem gyakori Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Mellkasi fájdalom Gyakori Nem gyakori Dyspnoe Gyakori Nem gyakori Epistaxis Gyakori Nem gyakori Haemoptysis Nem gyakori Nem ismert Pharyngitis Nem gyakori Nem ismert Pleuralis folyadékgyülem Nem gyakori Nem gyakori Pneumonitis Nem gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger/hányás Nagyon gyakori Nagyon gyakori Összes fokozat ?3 fokozat Stomatitis/mucositis Nagyon gyakori Gyakori Diarrhoea Nagyon gyakori Gyakori Székrekedés Gyakori Nem gyakori Oesophagitis Gyakori Nem gyakori Gyomorfekély Nem gyakori Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett máj transzamináz-értékek Gyakori Nem gyakori Emelkedett alkalikus-foszfatáz-értékek Nem gyakori Nem gyakori Sárgaság Nem gyakori Nem gyakori Emelkedett szérum bilirubinszint Nem gyakori Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia Nagyon gyakori Gyakori Kiütés Gyakori Nem ismert Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma Nem ismert Nem ismert Körömbetegségek Gyakori Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Nem gyakori Folliculitis Nem gyakori Nem gyakori Száraz bőr Nem gyakori Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Gyakori Nem gyakori Myalgia Gyakori Nem gyakori Izomgyengeség Nem gyakori Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haemorrhagiás cystitis Nem gyakori Nem gyakori Oliguria Nem gyakori Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyengeség/fáradtság Nagyon gyakori Gyakori Láz Nagyon gyakori Gyakori Fájdalom Nagyon gyakori Gyakori Hidegrázás Nagyon gyakori Nem gyakori Szédülés Gyakori Nem gyakori Fejfájás Gyakori Nem gyakori Testsúlycsökkenés Gyakori Nem gyakori Reakció az injekció beadási helyén Nem gyakori Nem gyakori Rossz közérzet Nem gyakori Nem ismert Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, antraciklinek és rokon vegyületek, ATC kód: L01DB01 A Myocet liposomal hatóanyaga a doxorubicin HCl. A doxorubicin tumorellenes és toxikus hatását több mechanizmus útján fejtheti ki, ideértve a topoizomeráz II gátlását, a DNS- és RNSpolimerázokkal való interkalációt, a szabadgyökök keletkezését és a membránkötést. A liposzómás doxorubicin a hagyományos doxorubicinnal szemben nem bizonyult aktívabbnak in vitro a doxorubicin-rezisztens sejtvonalakban. Állatkísérletekben a liposzómás doxorubicin szív- és gastrointestinalis nyálkahártyában való eloszlása kisebb volt, mint a hagyományos doxorubiciné, míg a tumorellenes hatékonysága a kísérleti tumorokban fennmaradt. A Myocet liposomal (60 mg/m2) + CPA-t (600 mg/m2) a hagyományos doxorubicin + CPA-val hasonlították össze (azonos dózisban), illetve a Myocet liposomal (75 mg/m2) + CPA-t (600 mg/m2) az epirubicin + CPA-val (azonos dózisban). Egy harmadik klinikai vizsgálatban a Myocet liposomal (75 mg/m2) monoterápiát a hagyományos doxorubicin monoterápiával hasonlították össze (azonos dózisban). A kezelésre adott válasz arányára és a progressziómentes túlélésre vonatkozó adatokat a 3. Táblázat tartalmazza. 3. táblázat Tumorellenes hatékonyság összegzése a kombinált és az egyedül alkalmazott anyagokkal végzett vizsgálatokban Myocet liposomal /CPA (60/600 mg/m2) (n=142) Dox 60/CPA (60/600 mg/m2) (n=155) Myocet liposomal /CPA (75/600 mg/m2) (n=80) Epi/CPA (75/600 mg/m2) (n=80) Myocet liposomal (75 mg/m2) (n=108) Dox (75 mg/m2) (n=116) Tumorválasz-arány 43% 43% 46% 39% 26% 26% Relatív kockázat (95% C.I.) Átlagos PMT (hónap)a 1,01 (0,78-1,31) 5,1 5,5 1,19 (0,83-1,72) 7,7 5,6 1,00 (0,64-1,56) 2,9 3,2 Kockázati mutató (95% C.I.) 1,03 (0,80-1,34) 1,52 (1,06-2,20) 0,87 (0,66-1,16) Rövidítések: PMT: progressziómentes túlélés; Dox: doxorubicin; Epi: epirubicin; Relatív kockázat: referenciaként az összehasonlított szer szerepel; Kockázati mutató: a Myocet liposomal szerepel referenciaként a Másodlagos végpont 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Myocet liposomal-t kapó betegek esetében az összdoxorubicin plazma-farmakokinetikája nagymértékű interindividuális eltérést mutat. Általában azonban az összdoxorubicin plazmaszintek lényegesen magasabbak a Myocet liposomal esetében, mint a hagyományos doxorubicinnal, míg az adatok azt jelzik, hogy a szabad (nem liposzómás) doxorubicin csúcs plazmaszintje alacsonyabb a Myocet liposomal mellett, mint a hagyományos doxorubicin esetében. A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok nem teszik lehetővé következtetések levonását az összes/szabad doxorubicin plazmaszintek közötti összefüggésre és a Myocet liposomal hatásosságára/biztonságosságára gyakorolt hatásra vonatkozóan. Az összes doxorubicin clearance 5,1±4,8 l/h volt, az eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban (Vd) 56,6 ± 61,5 l volt, míg a hagyományos doxorubicint követően a clearance és a Vd 46,7 ± 9,6 l/h, illetve 1451 ± 258 l volt. A doxorubicin fő, vérkeringésben kimutatható metabolitja, a doxorubicinol az aldo-keto-reduktáz révén keletkezik. A doxorubicinol csúcsszintjei a Myocet liposomal alkalmazása esetén később alakulnak ki a plazmában, mint a hagyományos doxorubicinnál. A Myocet liposomal farmakokinetikáját nem vizsgálták specifikusan veseelégtelenségben szenvedő betegekben. Ismert, hogy a doxorubicin nagyrészt a máj révén eliminálódik. A Myocet liposomal dózis csökkentése megfelelőnek bizonyult a károsodott májfunkciójú betegeknél (az adagolásra vonatkozó javaslatot lásd a 4.2 pontban). Kimutatták, hogy a P-glikoproteint (P-Gp) gátló anyagok módosítják a doxorubicin és a doxorubicinol eloszlását (lásd még a 4.5 pontot). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A Myocet liposomal genotoxicitásának, karcinogenezisének és reproduktív toxicitásának vizsgálatát nem végezték el, de ismert, hogy a doxorubicin mind mutagén, mind karcinogén hatású, és reprodukciós toxicitást eredményezhet. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Myocet liposomal a három alkotóelem injekciós üvegjeinek egy vagy két sorozatát tartalmazó doboz kiszerelésekben kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 1. injekciós üveg - doxorubicin HCl Szürke butilgumi dugóval és narancsszínű lepattintható alumínium kupakkal lezárt I. típusú injekciós üveg. Amely 50 mg doxorubicin HCl liofilizált port tartalmaz. 2. injekciós üveg - liposzóma Szilikonos szürke dugóval és zöld lepattintható alumínium kupakkal lezárt I. típusú, kvarcüvegből készült injekciós üveg, amely legalább 1,9 ml liposzómát tartalmaz. 3. injekciós üveg - puffer Szilikonos szürke dugóval és kék lepattintható alumínium kupakkal lezárt injekciós üveg, amely legalább 3 ml puffert tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Myocet liposomal előkészítése A Myocet liposomal készítése és alkalmazása során mindvégig szigorúan be kell tartani az aszeptikus eljárást, miután a Myocet liposomal tartósítószert nem tartalmaz. A Myocet liposomal készítése és előkészítése során körültekintően kell eljárni. Kesztyű használata szükséges. 1. lépés: Előkészítés Kétféle melegítési módszer alkalmazható: egy Techne DB-3 Dri Block melegítő vagy a vízfürdő: • Kapcsolja be a Techne DB-3 Dri Block melegítőt és állítsa a szabályozót 75 °C-76 °C-ra. Ellenőrizze a hőmérsékletet a fűtőblokkokon lévő hőmérő(k) ellenőrzésével. • Ha vízfürdőt alkalmaz, kapcsolja be vízfürdőt és engedje 58 °C-on (55 °C-60 °C) egyensúlyba jutni. Hőmérővel ellenőrizze a beállított hőmérsékletet. (Megjegyzendő, hogy bár a vízfürdőn és a fűtőblokkon a vezérlés eltérő szintre van beállítva, az injekciós üveg tartalmának hőmérséklete ugyanabban a tartományban van (55 °C-60 °C). Vegye ki az alkotórészeket tartalmazó dobozt a hűtőszekrényből. 2. lépés: A doxorubicin HCl feloldása • Szívjon fel 20 ml nátrium-klorid oldatos injekciót (0,9%; amelyet a csomagolás nem tartalmaz), és fecskendezze bele mindegyik elkészítendő doxorubicin HCl injekciós üvegbe. • Alaposan rázza össze fejjel lefelé fordított helyzetben, hogy a doxorubicin teljes mértékben feloldódjon. 3. lépés: Melegítés vízfürdővel vagy száraz fűtőblokkal • Melegítse az elkészített doxorubicin HCl injekciós üveget a Techne DB-3 Dri Block melegítővel úgy, hogy a blokk hőmérője 10 percig (legfeljebb 15 percig) 75 °C-76 °C-ot mutasson. • Ha vízfürdőt alkalmaz, melegítse a doxorubicin HCl injekciós üveget úgy, hogy a hőmérő 10 percig (legfeljebb 15 percig) 55 °C-60 °C-ot mutasson. • A melegítés közben hajtsa végre a 4. Lépést. 4. lépés: A liposzómák pH-jának beállítása • Szívjon fel 1,9 ml liposzómát. Fecskendezze a puffer injekciós üvegébe, hogy beállítsa a liposzóma pH-ját. A nyomásnövekedés miatt levegő kieresztése lehet szükséges. • Alaposan rázza össze. 5. lépés: Adja hozzá a beállított pH-jú liposzómát a doxorubicinhoz. • Fecskendővel szívja fel a beállított pH-jú liposzómát tartalmazó injekciós üveg teljes tartalmát a puffer injekciós üvegéből. • Vegye ki az elkészített doxorubicin HCl injekciós üveget a vízfürdőből vagy a száraz fűtőblokkból. ERŐTELJESEN RÁZZA ÖSSZE. Óvatosan illesszen be egy hidrofób szűrővel rendelkező nyomáscsökkentő eszközt. AZONNAL (2 percen belül) fecskendezze be a beállított pH-jú liposzómát a felmelegített, elkészített doxorubicin HCl-t tartalmazó injekciós üvegbe. Távolítsa el a nyomáscsökkentő eszközt. • ERŐTELJESEN RÁZZA ÖSSZE. • Alkalmazás előtt VÁRJON legalább 10 PERCET, addig tartsa a gyógyszert szobahőmérsékleten. • A Techne DB-3 Dri Block melegítő felhasználása teljes mértékben elfogadásra került a Myocet liposomal elkészítéséhez. Három betétet kell használni, melyek mindegyikében két, 43,7 mm-es nyílás van. A helyes hőmérséklet-ellenőrzés érdekében ajánlott egy 35 mm-es merülő hőmérő alkalmazása. Az így feloldott Myocet liposomal 50 mg doxorubicin HCl-ot/25 ml liposzómás diszperziót tartalmaz (2 mg/ml). Az elkészítést követően a készterméket tovább kell hígítani injekcióhoz való 0,9 m/v%-os nátriumklorid oldattal, vagy injekcióhoz való 5 m/v%-os glükóz oldattal 40 ml-120 ml végleges térfogatig, hogy 0,4 mg/ml-1,2 mg/ml végső doxorubicin koncentráció jöjjön létre. A feloldást követően a liposzómába zárt doxorubicint tartalmazó, infúzió készítésére szánt liposzómás diszperzió vörös-narancs színű, opálos, homogén diszperzió. Alkalmazás előtt vizuálisan minden parenterális oldatot meg kell vizsgálni, hogy láthatók-e benne anyagszemcsék vagy elszíneződés. Ne használja a készítményt, ha idegen anyagrészek vannak jelen benne. Megfelelő megsemmisítési eljárás Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitását 25 °C-on 8 óráig, 2 °C-8 °C-on 5 napig igazolták. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási idő és a feltételek biztosításáért a felhasználó a felelős; 2 °C-8 °C-on általában 24 óránál nem lehet hosszabb ideig tárolni, kivéve, ha a feloldás és a hígítás ellenőrzött és validáltan aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/00/141/001-002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. július 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. július 02. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Myocet liposomalkezelés alatt és még 6,5 hónapig azt követően. Azoknak a nőknek, akik a kezelés befejezése után gyermeket szeretnének, javasolni kell, hogy a kezelés előtt vegyenek részt genetikai tanácsadáson, illetve tájékoztatni kell őket a termékenységük megőrzésének lehetőségeiről. Terhesség A doxorubicin ismert citotoxikus, mutagén és embriotoxikus hatása miatt a Myocet liposomal nem alkalmazható terhesség idején, kivéve, ha nyilvánvalóan szükséges. Szoptatás A Myocet liposomal-t kapó nők nem szoptathatnak. | 
