Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Készlet radioaktív infúziós gyógyszerhez. Ibritumomab-tiuxetánt tartalmazó injekciós üveg: átlátszó, színtelen oldat. Nátrium-acetátot tartalmazó injekciós üveg: átlátszó, színtelen oldat. Beállító puffert tartalmazó injekciós üveg: átlátszó, sárga-borostyánsárga színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCeft Biopharma s.r.o Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A Zevalin készlet formájában kerül forgalomba az ittrium-90 izotóppal jelzett ibritumomab-tiuxetán infúzió elkészítéshez. A készlet tartalma: egy injekciós üveg ibritumomab-tiuxetán, egy injekciós üveg nátrium-acetát, 1 pufferoldatos injekciós üveg, és egy üres reakcióüveg. Az izotóp nem része a készletnek. Egy ibritumomab-tiuxetánt tartalmazó injekciós üveg 3,2 mg ibritumomab-tiuxetánt* tartalmaz 2 ml oldatban (1,6 mg/ml). *rekombináns DNS-technológiával kínai hörcsög ováriumban (CHO) előállított és MX-DTPA kelátképzővel konjugált, murin IgG1 monoklonális antitest. A radioaktív jelzés utáni végső összetétel 2,08 mg itruximab-tiuxetánt [90Y] tartalmaz a teljes 10 ml-es térfogatban. Segédanyagok Ez a gyógyszer adagonként maximum 28 mg nátriumot tartalmaz, a radioaktivitási koncentrációtól függően. Ezt kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Ibritumomab-tiuxetánt tartalmazó injekciós üveg: Nátrium-klorid injekcióhoz való víz Nátrium-acetát ampulla: Nátrium-acetát injekcióhoz való víz Beállító puffert tartalmazó injekciós üveg: Dinátrium-foszfát-dodekahidrát Humán albumin oldat Hígított sósav (pH beállításhoz) Pentetasav Kálium-klorid Kálium-dihidrogén-foszfát Nátrium-klorid Nátrium-hidroxid Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Zevalin felnőttek számára javallott. A [90Y] izotóppal jelzett Zevalin konszolidációs kezelésként javallott remisszió-indukciós kezelés után, előzőleg kezelésben nem részesült follicularis lymphomában szenvedő betegeknél. A Zevalin alkalmazásának haszna kemoterápiával kombinált rituximab adását követően nem bizonyított. A [90Y] izotóppal jelzett Zevalin rituximabbal kezelt, visszaeső vagy terápiarezisztens CD20+ follicularis B-sejtes non-Hodgkin lymphomában (NHL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalint csak erre képesített személyzet fogadhatja, kezelheti és adhatja be, és mind a sugárzás biztonságossági, mind a gyógyszerminőségi előírásoknak megfelelően kell elkészíteni (további részleteket lásd még a 4.4, 6.6 és 12 pont). Adagolás A Zevalin-t rituximab előkezelés után kell alkalmazni. A rituximab használatának részletes leírása annak Alkalmazási előírásában található. Kezelési rezsim: két rituximab-infúzió és egy [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin oldat intravénás alkalmazása, az alábbi sorrendben: 1. nap: 250 mg/m2 rituximab intravénás infúzió. 7., 8., vagy 9. nap: - 250 mg/m2 rituximab intravénás infúzió, majd röviddel ezután (4 órán belül) [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin oldat alkalmazása. - a [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin oldatot 10 perces intravénás infúzió formájában kell bevinni. Ismételt alkalmazás: nincs elérhető adat a Zevalinnal történt ismételt kezelésről. A [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin oldat ajánlott radioaktivitási dózisa: Rituximab kezelésre refrakter, vagy romló CD20 + follicularis B-sejtes non-Hodgkin lymphoma (NHL) kezelése: - ha a beteg thrombocytaszáma ? 150 000/mm3: 15 MBq testsúly-kilogrammonként. - ha a beteg thrombocytaszáma 100 000 - 150 000/mm3: 11,1 MBq testsúly-kilogrammonként. A maximális adagnak tilos meghaladnia az 1200 MBq-t. Ismételt alkalmazás: nincs elérhető adat a [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalinnal történt ismételt kezelésről. A remisszió-indukciót követően konszolidációs kezelésben részesülő, előzetesen nem kezelt follicularis lymphomában szenvedő betegek esetén: - ha a beteg thrombocytaszáma ? 150 000/mm3: 15 MBq/kg, maximálisan 1200 MBq értékig. - 150 000/mm3 thrombocytaszámú betegeknél lásd 4.4 pont. Ismételt alkalmazás: nincs elérhető adat a [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalinnal történt ismételt kezelésről. Különleges populációk: Gyermekek A Zevalin nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Idős betegek Az idősebb (65 évet betöltött) betegekkel kapcsolatos adatok mennyisége korlátozott. A biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában nem figyelhető meg különbség ezek között a betegek és a fiatalabb betegek között. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegeknél a biztonságosságot és a hatásosságot nem vizsgálták. ? Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a biztonságosságot és a hatásosságot nem vizsgálták. Az alkalmazás módja A [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin oldatot a 12. pontban leírtak szerint kell elkészíteni. A betegnek történő beadás előtt a 12. pontban vázolt folyamatnak megfelelően ellenőrizni kell az elkészített [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin radioaktív elnyelési százalékát. Ha az átlagos radiokémiai tisztaság kevesebb mint 95%, az anyagot tilos beadni. Az elkészített oldatot lassú, 10 perc alatt lefolyó intravénás infúzió formájában kell beadni. Intravénás bólusként tilos infundálni. A Zevalin direkt módon is infundálható, egy lefolyó infúzió leállítása után az infúziós szereléken keresztül. A beteg és az infúziós port közé egy 0,2 vagy 0,22 mikronos alacsony proteinkötő filtert kell beiktatni. A Zevalin infúzió után az infúziós vezetéket legalább 10 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell mosni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - Ibritumomab-tiuxetánnal, ittrium-kloriddal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. - Rituximabbal vagy egyéb murin-eredetű fehérjével szembeni túlérzékenység. - Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mivel a Zevalin-rezsim rituximabot is tartalmaz, lásd a rituximab Alkalmazási előírását is. A [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin oldatot csak a radiofarmakonok felhasználásához és kezeléséhez megfelelő hatósági engedéllyel bíró képesített személyzet fogadhatja, kezelheti és adhatja be erre kijelölt kórházi környezetben. A készítmény fogadására, elkészítésére, felhasználására, szállítására, tárolására és megsemmisítésére a helyi illetékes hatóságok rendelkezései és/vagy megfelelő felhatalmazása/ engedélyei az irányadók. A radiofarmakonokat a felhasználónak olyan módon kell elkészítenie, amely kielégíti mind a sugárzásbiztonsági, mind a gyógyszerészeti minőségi követelményeket. Megfelelő aszeptikus óvintézkedéseket kell alkalmazni, megfelelve a gyógyszerekre vonatkozó Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP) követelményeinek. Az infúziót egy tapasztalt orvos szoros felügyelete mellett kell beadni, a helyszínen azonnal rendelkezésre kell állnia teljes reanimációs felszerelésnek (a radiofarmakonokra vonatkozó óvintézkedéseket lásd még 4.2 és a 12 pont). A [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin-t tilos olyan betegeknek adni, akiknél valószínűsíthető, hogy megjelenhetnek az életet veszélyeztető haematológiai toxicitás tünetei. Tilos Zevalin-t adni az alább felsorolt betegeknek, mivel a biztonságosság és a hatásosság nem bizonyított: - ha a csontvelő > 25%-át lymphoma sejtek infiltrálták - külső besugárzás előtt, ha ez az aktív csontvelő több mint 25%-át érinti - thrombocytaszám <100 000/mm3 (monoterápia) és <150 000/mm3 (konszolidációs kezelés) - neutrophilszám < 1500/mm3 - csontvelő transzplantáció vagy őssejt adása előtt ? Haematológiai toxicitás Különös odafigyelést igényel a csontvelő depléció. A legtöbb betegnél a Zevalin (rituximabbal való előzetes kezelést követő) alkalmazása súlyos, elnyúló, általában reverzíbilis cytopeniát okoz (lásd 4.8 pont). Ezért a Zevalin alkalmazása után hetente monitorozni kell a teljes vérképet és a thrombocytaszámot, amíg az értékek normalizálódnak, illetve amíg ez klinikailag indokolt. A hematológiai toxicitás kockázata fokozódhat, ha a beteg előzőleg fludarabint tartalmazó kezelési rezsimben részesült (további részletekért lásd 4.5 pont). ? Növekedési faktorokkal történő kezelés Tilos a betegeket a Zevalin alkalmazása előtt 3 hétig és annak befejezését követően 2 hétig növekedési faktorral, pl. G-CSF-fel kezelni, a megfelelő csontvelő tartalék pontos értékelésének érdekében, valamint a gyorsan osztódó myeloid sejtek lehetséges besugárzási érzékenysége miatt (lásd még 4.5 pont). ? Humán murin-ellenes antitestek Az olyan betegeket, akik a Zevalin-kezelést megelőzően egérből származó fehérjéket kaptak, tesztelni kell humán murin-ellenes antitestekre (Human Anti Mouse Antibodies, HAMA). Azok a betegek, akikben HAMA képződött, allergiás vagy túlérzékenységi reakcióval reagálhatnak, ha Zevalin-nal vagy más egér eredetű fehérjével kezelik őket. Zevalin alkalmazása után a betegeknél el kell végezni a HAMA tesztet, mielőtt bármilyen murin-eredetű fehérjével kezelnék őket. ? Infúziós reakciók Rituximab előkezelés után Zevalin adásakor vagy utána is jeletkezhetnek infúziós reakciók. Ennek a jelei illetve tünetei a következőket foglalják magukba: szédülés, köhögés, hányinger, hányás, kiütés, viszketés, tachycardia, gyengeség érzés, láz és hidegrázás (lásd 4.8 pont). Potenciálisan súlyos infúziós reakciók esetén a kezelést azonnal le kell állítani. ? Túlérzékenység Gyakran megfigyelhetők túlérzékenységi reakciók a Zevalin alkalmazása után. Súlyos túlérzékenységi reakciók - ideértve az anafilaxiás reakciókat is - a betegek kevesebb mint 1%-ánál fordulnak elő (lásd 4.8 pont).Túlérzékenységi reakciók esetén a Zevalin infúziós kezelést azonnal le kell állítani. A rituximab vagy a Zevalin adagolása alatt esetlegesen fellépő allergiás reakció ellátására azonnali alkalmazásra készenlétben kell lennie túlérzékenység kezelésére szolgáló gyógyszereknek, pl. adrenalinnak, antihisztaminoknak és kortikoszteroidoknak. ? Súlyos mucocutan reakciók Súlyos mucocutan reakciókról, például néha halálos kimenetelű Stevens-Johnson-szindrómáról számoltak be a Zevalin terápiával összefüggésben, rituximab előkezelés után. A reakciók első megjelenéséig tartó időszak napok-hónapok között változott. A mucocutan reakciókat tapasztaló betegeknél a kezelést fel kell függeszteni. ? Fogamzásgátlás A termékenységre és a reproduktív funkcióra gyakorolt hatásokat vizsgáló hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek. Fennáll annak a lehetséges kockázata, hogy a [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin ionizáló sugárzása toxikus hatású lehet a női és a férfi nemiszervekre. A vegyület természetének következtében a fogamzóképes korú nőknek, csakúgy, mint a férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zevalin-kezelés alatt és az azt követő 12 hónapon keresztül (lásd 4.6 és 5.2 pont). ? Immunizálás Zevalin-kezelést követő bármilyen oltóanyaggal, különösen élő virális vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát és hatásosságát nem tanulmányozták .A virális infekciók kialakulásának lehetséges kockázata miatt nem javasolt élő vírust tartalmazó vakcinát alkalmazni olyan betegeknél, akik nemrégiben Zevalin-kezelésben részesültek (lásd 4.5 pont). Zevalin-kezelést követően figyelembe kell venni a bármely oltóanyagra várhatóan korlátozott primer vagy anamnesztikus humorális válasz generálásának képességét . ? NHL központi idegrendszeri érintettséggel A központi idegrendszert érintő lymphomában szenvedő betegekkel kapcsolatos adatok nem állnak rendelkezésre, mert ilyen betegeket nem vontak be a klinikai vizsgálatokba. Éppen ezért nem javasolt Zevalin alkalmazása azoknál az NHL-s betegeknél, akiknél központi idegrendszeri érintettség áll fenn. ? Extravazáció A sugárzással járó szövetkárosodás elkerülése érdekében a Zevalin infundálása során az extravazáció esetleges jeleinek észlelése miatt szoros ellenőrzés szükséges. Az extravazáció bármilyen jelének vagy tünetének észlelésekor az infúziót azonnal le kell állítani, és beadását egy másik vénában kell folytatni. ? Szekunder malignus daganat A Zevalin alkalmazása szekunder malignus daganatok, köztük akut myeloid leukaemia (AML) és myelodysplasiás szindróma (MDS) fokozott kockázatával jár (lásd még 4.8 pont). ? Segédanyagok Az elkészített [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin oldat adagonként maximum 28 mg nátriumot tartalmaz, a radioaktivitási koncentrációtól függően. Ezt kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Zevalin befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel a szédülést gyakori mellékhatásként jelentették. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatokban maximum 19,2 MBq/kg dózisban adtak Zevalint. Megfigyeltek előre várt haematológiai toxicitást, amely 3. vagy 4. fokú volt. A betegek ezekből a a toxicitási tünetekből felépültek, a túladagolásos esetek nem jártak súlyos vagy végzetes kimenetelű következményekkel. A [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin túladagolásnak nincsen ismert specifikus ellenszere. A kezelés a Zevalin leállításából és támogató terápiából áll, amely magában foglalhatja növekedési faktorok alkalmazását. Amennyiben erre lehetőség van, autológ őssejt támogatást kell alkalmazni a haematológiai toxicitás kezelésére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkölcsönhatások más gyógyszerekkel nem ismeretesek. Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Tilos a betegeket a Zevalin alkalmazása előtt 3 hétig és annak befejezését követően 2 hétig növekedési faktorral, pl. G-CSF-fel kezelni (lásd még 4.4 pont). Egy klinikai vizsgálatban konszolidációs kezelésként adtak Zevalint egy előzetes első vonalbeli (first line) kemoterápiás kezelés után. Azoknál a betegeknél, akik a fludarabin + mitoxantron és/vagy ciklofoszfamid kombinált kezelés után 4 hónapon belül Zevalin-kezelésben részesültek, nagyobb gyakorisággal jelentkezett súlyos és tartós neurtopenia és thrombocytopenia, mint azoknál, akik bármilyen más kemoterápiát kaptak. Ennél fogva a haematológiai toxicitás kockázata megnövekedhet, ha a Zevalint rövid idővel (< 4 hónap) a fludarabint tartalmazó rezsimek után adják (lásd még 4.4 pont). Zevalin-kezelést követő bármilyen oltóanyaggal, különösen élő virális vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát és hatásosságát nem tanulmányozták (lásd a "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések" című pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 12. pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A Zevalin és az infúziós készletek között inkompatibilitást nem figyeltek meg. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az ionizáló sugárzással történő expozíció rákos daganatok indukciójával és veleszületett fejlődési rendellenességek potenciális kialakulásával áll összefüggésben. Minden esetben meg kell győződni róla, hogy a besugárzás kockázatai alacsonyabbak, mint magáé a betegségé. Mivel a Zevalint rituximab-előkezelés után adják (részletekért lásd 4.2 pont), olvassa el a rituximab Alkalmazási előírását is. A rituximab-előkezelés utáni Zevalin-kezelés teljes biztonságossági profiljának alapja öt klinikai vizsgálat,melyet 349 relapszusba került vagy a kezelésre refrakter low-grade, follicularis vagy transzformált B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő beteggel végeztek, egy olyan vizsgálat, amelyben 204 beteg kapott Zevalint konszolidációs terápiaként első vonalbeli remissziós indukció után, valamint a forgalomba kerülés utáni felügyelet adatai. A rituximab-előkezelést követő Zevalin-kezelésben részesülő betegek esetén a leggyakrabban megfigyelt gyógyszer-mellékhatások a thrombocytopaenia, leukocytopaenia, neutropaenia, anaemia, fertőzések, láz, hányinger, gyengeségérzés, hidegrázás, petechia és fáradékonyság. A rituximab-előkezelés utáni Zevalin-kezelésben részesülő betegek esetén a legsúlyosabb gyógyszer-mellékhatások: • Súlyos és hosszan tartó cytopeniák (lásd még "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések" pont) • Fertőzések • Thrombocytopenia alatt kialakuló haemorrhagia • Súlyos mucocutan reakciók (lásd még "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések" pont) • Myelodysplasiás szindróma / akut myeloid leukaemia Az alábbi súlyos gyógyszer-mellékhatások mindegyikénél beszámoltak halálos kimenetelről. Ezek a beszámolók vagy a klinikai vizsgálatokból, vagy a forgalomba kerülés utáni tapasztalatokból származnak. • Fertőzés • Sepsis • Tüdőgyulladás • Myelodysplasiás szindróma / akut myeloid leukaemia ? Anaemia • Pancytopenia • Thrombocytopenia alatt kialakuló haemorrhagia • Thrombocytopenia esetén intracranialis haemorrhagia • Mucocutan reakciók, beleértve a Stevens-Johnson szindromát is. A rituximabos előkezelés utáni Zevalin alkalmazással legalább lehetségesen összefüggésbe hozható gyógyszer-mellékhatások gyakoriságát az alábbi táblázat tartalmazza. Ezek a gyógyszer-mellékhatások azon az öt klinikai vizsgálaton alapulnak, melyet 349 relapszusba került vagy a kezelésre refrakter low-grade, follicularis vagy transzformált B-sejtes non-Hodgkin lymphomás beteggel végeztek. Továbbá, azokat a gyógyszer-mellékhatásokat, melyek **-gal vannak megjelölve, egy olyan vizsgálatban figyelték meg, ahol 204 beteg kapott Zevalint konszolidációs terápiaként első vonalbeli remissziós indukció után, amennyiben ez indokolt volt. Azok a gyógyszer-mellékhatások, melyeket csak a forgalomba kerülés után tapasztaltak, és melyeknek a gyakorisága nem állapítható meg, a "nem ismert" jelöléssel kerültek felsorolásra. Az alábbi gyógyszer-mellékhatások gyakoriságuk és szervrendszerenkénti csoportosítás (MedDRA) alapján kerültek felsorolásra. A gyakorisági csoportok az alábbi egyezményes beosztás szerint kerültek meghatározásra: (nagyon gyakori ?1/10, gyakori ?1/100 - <1/10, nem gyakori ?1/1000 - < 1/100, ritka ?1/10 000 -<1/1000, nagyon ritka <1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: A rituximab-előkezelés utáni Zevalin alkalmazás során a klinikai vizsgálatok, vagy a forgalomba kerülés utáni felügyelet során jelentett gyógyszer-mellékhatások. Szervrendszer (MedDRA) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés* Sepsis*, Tüdőgyulladás*, Húgyúti fertőzés, Oralis candidiasis Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Tumoros fájdalom, Myelodisplasias szindróma/Akut myeloid leukaemia*, ** Meningeoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia, Leukocytopenia, Neutropenia, Anaemia* Lázas neutropenia, Pancytopenia*, Lymphocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Anorexia Pszichiátriai kórképek Szorongás, Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Szervrendszer (MedDRA) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Érbetegségek és tünetek Petechia** Thrombocytopeniás haemorrhagia* Hypertonia** Hypotonia** Thrombocytopen iás intracranialis haemorrhagia* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés, nátha Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hányás, Hasi fájdalom Hasmenés, Emésztési zavar, Torok irritációja, Székrekedés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Amenorrhaea** A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, Viszketés Mucocutan reakciók (beleértve a Stevens Johnson szindrómát is)* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom, Izomfájdalom, Hátfájás, Nyaki fájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia, Pyrexia, Hidegrázás, Fáradékonyság** Fájdalom, Influenzaszerű tünetek, Rossz közérzet, Perifériás ödéma, Fokozott izzadás Extravasatio és azt követő az injekció beadási helyén fellépő reakciók, A lymphomát körülvevő szövetek károsodása és a lymphoma oedemája miatti szövődmények * megfigyeltek halálos kimenetelt ** annál a vizsgálatnál figyelték meg, ahol 204 beteg kapott Zevalint konszolidációs terápiaként első vonalbeli remissziós indukció után. A táblázatban az adott reakció, szinonimái és a vele összefüggő tünetek leírására legmegfelelőbb MedDRA kifejezés szerepel. • Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek A haematológiai toxicitás nagyon gyakori a klinikai vizsgálatok során, és ez dózis-korlátozó hatású (lásd még "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések" pont) A thrombocyták és granulocyták számának legalacsonyabb értékéig eltelt idő középértéke a kezelés megkezdése után körülbelül 60 nap. Relapszusos vagy refrakter NHL indikáció mellett végzett klinikai vizsgálatokban 3. vagy 4. fokú thrombocytopeniáról számoltak be, 13 és 21 nap közötti átlagos felépülési idővel, és 3. vagy 4. fokú neutropeniáról 8 és 14 nap közötti átlagos felépülési idővel. Az első vonalbeli remisszió-indukciót követő konszolidációs Zevalin-kezelés után a vérkép rendeződéséig eltelt medián időtartam 20 és 35 nap volt 3. vagy 4. fokú thrombocytopenia, valamint 20 és 28 nap 3. vagy 4. fokú neutropenia esetén. • Fertőző betegségek és parazitafertőzések - Öt klinikai vizsgálatból származó adatok, melyet 349 relapszusba került vagy a kezelésre refrakter low-grade, follicularis lymphomás vagy transzformált B-sejtes non-Hodgkin lymphomás beteggel végeztek: A Zevalin-kezelés során az első 13 hét alatt a betegeknél nagyon gyakran léptek fel fertőzések. Általában 3. és 4. fokú fertőzéseket jelentettek. A követés során gyakran fordultak elő fertőzések. Ezek közül a 3. fokú gyakori volt, a 4. fokú nem volt gyakori. - 204 beteg kapott Zevalint konszolidációs terápiaként első vonalbeli remissziós indukció után, az innen származó adatok: Nagyon gyakran figyeltek meg fertőzéseket. A fertőzések lehetnek bakteriálisak, gombásak, vírusosak, beleértve a látens vírus reaktiválódását. • Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Extravazációról és az emiatt az infúzió beadási helyén kialakuló reakciókról érkezett jelentés, pl. infúzió helyén jelentkező dermatitis, hámlás, fekély. A Zevalin-hoz kapcsolódó sugárzás károsíthatja a lymphoma körüli szöveteket, és a lymphoma duzzanata miatt szövődményeket okozhat. • Immunrendszeri betegségek és tünetek Öt klinikai vizsgálatból származó adatok, melyet 349 relapszusba került vagy a kezelésre refrakter low-grade, follicularis lymphomás vagy transzformált B-sejtes non-Hodgkin lymphomás beteggel végeztek: Zevalin adása után gyakran észleltek túlérzékenységi reakciókat. Súlyos (3-4. fokú) túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiát is) a betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentkeztek (lásd még "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések" pont). • Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) - Következményes rosszindulatú elváltozások Terápiareszisztens vagy visszeső NHL: Myelodysplasiás szindrómát (MDS)/akut myeloid leukaemiát (AML) a négy vizsgálatban Zevalin-kezelésre besorolt, visszaeső vagy terápiarezisztens NHL-ban szenvedő 211 beteg közül tizenegy esetében jelentettek. Konszolidációs kezelés: A Zevalin konszolidációs kezelés hatásosságát és biztonságosságát az első vonalbeli kemoterápiára reagáló, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő betegek bevonásával értékelő vizsgálat (4. vizsgálat, 5.1 pont) körülbelül 7,5 évének leteltével elvégzett végleges elemzés alapján a Zevalin-karon az első vonalbeli kemoterápiát követően Y-90 Zevalinnal kezelt 204 beteg közül 26 (12,7%) betegnél alakult ki második primer malignus daganat, míg a kontroll-karon 14 (6,8%) betegnél. 7,3 éves medián követési idő mellett a Zevalin-kezelést követően 7 betegnél (3,4%, 7/204) diagnosztizáltak MDS/AML-t, ezzel szemben a kontroll-karon egy betegnél (0,5%, 1/205). Második primer malignus daganat miatt a Zevalin-karon 8 (3,9%) beteg halálozott el, ezzel szemben a kontroll-karon 3 (1,5%) beteg. MDS/AML miatt a Zevalin-karon öt beteg (2,5%) halálozott el, ezzel szemben a kontroll-karon egyetlen beteg sem. Az alkilezőszerekkel történt kezelést követően kialakuló következményes myelodysplasia vagy leukaemia kockázata jól ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Különböző terápiás radiofarmakonok, ATC kód: V10XX02 Hatásmechanizmus Az ibritumomab-tiuxetán a CD20 B-sejt antigénre specifikus rekombináns egér IgG1 kappa monoklonális antitest. Az ibritumomab-tiuxetán célpontja a CD20 antigén, amely a malignus és normális B-lymphocyták felszínén helyezkedik el. A B-sejtek érése során a CD20 először a B-lymphoblast (pre-B-sejt) középső stádiumában expresszálódik, és a B-sejtek plazmasejtté érésének végső fázisában tűnik el. Nem válik le a sejtfelszínről és nem internalizálódik antitest-kötődéssel. A [90Y] radioaktív izotóppal jelzett ibritumomab-tiuxetán specifikusan CD20 antigént expresszáló B-sejtekhez kötődik, ideértve a malignus sejteket is. Az ittrium-90 izotóp tiszta béta sugárzó és átlagos hatótávolsága mintegy 5 mm. Ez eredményezi azt a képességét, hogy mind a megcélzott, mind a szomszédos sejteket elpusztítja. A konjugált antitest CD20 antigénre vonatkozó látszólagos affinitási állandója megközelítőleg 17 nM. A kötődési minta erősen korlátozott, más leukocytákra, illetve másfajta humán szövetekre nem ad kereszt-reaktivitást,. A keringésben lévő B-sejtek eltávolítására rituximab-előkezelés szükséges, amelynek segítségével a ibritumomab-tiuxetán [90Y] specifikusabban a lymphoma B-sejtekre adhatja le a sugárzást. A rituximab az engedélyezett monoterápiához képest csökkentett dózisban kerül beadásra. Farmakodinámiás hatások A [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin-kezelés a normális CD20+ B-sejtek kiürülését is előidézi. Farmakodinámiás elemzéssel kimutatták, hogy ez csak ideiglenes hatás; a normális B-sejtek felépülése 6 hónapon belül megkezdődött és a B-sejtek számának medián értéke a kezelést követő 9 hónapon belül újra a normális tartományban volt. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Zevalin terápiás kezelés biztonságosságát és hatásosságát két multicentrikus vizsgálatban értékelték, melyekben összesen 197 beteg vett részt. A Zevalin terápiás protokollt két lépcsőben (lásd 4.2 pont) alkalmazták. Ezen túlmenően a [90Y] radioaktív izotóppal jelzett ibritumomab-tiuxetánt csökkentett dózisban alkalmazva egy összesen 30, enyhe thrombocytopeniában (thrombocytaszám: 100 000 - 149 000 sejt/mm3) szenvedő beteg bevonásával elvégzett harmadik vizsgálatban a Zevalin terápiás protokoll egy változatának biztonságosságát és hatásosságát is meghatározták. Az 1. vizsgálat 54, a rituximab kezelésre refrakter follicularis lymphomába visszaesett beteg bevonásával elvégzett egykarú vizsgálat volt. A betegeket akkor tekintették rezisztensnek, ha megelőzőleg a rituximabbal végzett legutóbbi kezelésük nem eredményezett komplett vagy részleges választ, vagy pedig a betegség progressziójáig eltelt idő (TTP - time to disease progression) < 6 hónap volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a IWRC (International Workshop Response Criteria) használatával mért teljes válaszarány (ORR - overall response rate) volt. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a betegség progressziójáig eltelt idő (TTP) és a válasz időtartama (DR - duration of response). Egy másodlagos elemzésben a Zevalin terápiás protokollra adott objektív választ hasonlították össze a legutóbbi rituximab kezeléssel, a Zevalin terápiás protokollt követő válasz átlagos időtartama 6 hónap volt szemben a 4 hónappal. Az ebből a vizsgálatból származó adatok összegzése az 1. táblázatban található meg. A 2. vizsgálat randomizált, kontrollált, multicentrikus vizsgálat volt a Zevalin terápiás protokoll és a rituximab kezelés összehasonlítására. A vizsgálatban 143 olyan rituximab-kezelésben még nem részesült beteg vett részt, akik alacsony fokozatú vagy follicularis non-Hodgkin lymphomában (NHL), vagy transzformált B-sejtes NHL-ben szenvedtek és visszaestek vagy terápiarezisztensek voltak. Összesen 73 beteg részesült a Zevalin terápiás protokollban és 70 beteg kapott rituximabot intravénás infúzióban hetente négyszer 375 mg/m2 dózisban. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az ORR meghatározása volt az IWRC használatával (lásd a 2. táblázatban). Az ORR szignifikánsan magasabb volt (80% vs. 56%; p = 0,002) a Zevalin terápiás protokollal kezelt betegek esetében. A másodlagos végpontok, a válasz időtartama és a progresszióig eltelt idő a két kezelési karon nem mutatott szignifikáns eltérést egymástól. 2. Táblázat A hatásossági adatok összegzése relapszusba került/reftrakter low-grade follicularis non-Hodgkin lypmhomás (NHL), illetve transzformált B-sejtes NHL-es betegeknél. 1. vizsgálat 2. vizsgálat Zevalin terápiás rezsim N = 54 Zevalin terápiás rezsim N = 73 Rituximab N = 70 Teljes válaszarány (%) 74 80 56 Komplett válaszarány (%) 15 30 16 CRu arány2 (%) 0 4 4 Medián DR3,4 (Hónap) [Tartomány,5] 6,4 [0,5-24,9+] 13,9 [1,0-30,1+] 11,8 [1,2-24,5] Medián TTP3,6 (Hónap) [Tartomány,5] 6,8 [1,1-25,9+] 11,2 [0,8-31,5+] 10,1 [0,7-26,1] 1IWRC: Nemzetközi workshop válasz kritériumok. 2CRu: Meg nem erősített komplett válasz. 3A megfigyelt tartománnyal becsülve. 4A válasz időtartama: a válasz fellépésétől a betegség progrediálásáig eltelt időtartam. 5"+" folyamatban lévő választ jelez. 6Betegség progressziójáig eltelt idő: az első infúziótól a betegség progrediálásáig eltelt időtartam. A 3. vizsgálat egy olyan egy fázisú vizsgálat volt, amelyben 30 visszaeső vagy terápiarezisztens alacsony fokozatú, follicularis vagy transzformált B-sejtes NHL beteg vett részt, akiknek enyhe thrombocytopeniájuk (thrombocytaszám: 100 000 - 149 000 sejt/mm3) volt. A vizsgálatból kizártak minden olyan beteget, aki ?25% lymphomás csontvelői érintettséggel rendelkezett és/vagy csontvelői tartalékja károsodott volt. A betegeket akkor tekintették úgy, hogy csontvelői tartalékuk károsodott, ha a következőkben felsoroltak valamelyike fennállt náluk: a korábbiakban elvégzett myeloablatív kezelés őssejtes támogatással; a korábbiakban az aktív csontvelő >25%-át érintő külső besugárzás; < 100 000 sejt/mm3 thrombocytaszám; vagy < 1500 sejt/mm3 neutrophil granulocytaszám. Ebben a vizsgálatban a módosított Zevalin terápiás protokollt használták egységnyi testsúlyra eső alacsonyabb [90Y]-Zevalin aktivitás (11,1 MBq/kg) alkalmazásával. Objektív, tartós klinikai választ figyeltek meg [67% ORR (95% CI: 48 - 85%), a DR középértéke 11,8 hónap (értéktartomány: 4 - 17 hónap) volt és haematológiai toxicitás (lásd 4.8 pont) nagyobb incidenciával fordult elő, mint az 1. és a 2. vizsgálatban. A 4. vizsgálat a Zevalin konszolidációs kezelés biztonságosságát és hatásosságát vizsgálta az első vonalbeli kemoterápiára reagáló, előrehaladott follicularis lymphomában szenvedő betegek esetén. A legfontosabb bekerülési feltételek a következők voltak: CD20+ follicularis lymphoma I. vagy II. stádium; III. vagy IV. stádium a diagnózis időpontjában; normál perifériás kvantitatív vérkép, a csontvelő < 25%-os érintettsége; ? 18 éves életkor; az első vonalbeli kemoterápiás ciklus után végzett fizikális vizsgálat, CT és csontvelőbiopszia alapján megállapított teljes (CR/Cru) vagy részleges (PR) válaszreakció. Az indukciós kezelés befejezése után a betegeket Zevalinra (250 mg/m2 rituximab a -7. és a 0. napon, melyet a 0. napon 15MBq/tskg Zevalin adása követ; maximális dózis 1200 MBq; [n=208]) randomizálták vagy nem részesültek további kezelésben (kontroll-csoport; n=206). Az induciós kezelések a következőket foglalták magukba: CVP n=106, CHOP (-szerű) n=188, fludarabin kombinációk n=22, klorambucil n=39 és rituximab kemoterápiás kombinációk n=59. A medián progressziómentes túlélés (progression free survival - PFS) 2,9 éves medián követési idő elteltével került kiszámításra. A PFS 13,5 hónapról (kontroll-csoport) 37 hónapra emelkedett (Zevalin; p<0,0001; HR 0,465). Az indukciót követően CR-t vagy PR-t mutató betegek alcsoportjában az átlagos PFS 6,3 versus 29,7 hónap (p<0,0001; HR 0,304), illetve 29,9 versus 54,6 hónap (p=0,015; HR 0,613) volt. A Zevalin-konszolidációt követően a PR-t mutató betegek 77%-a CR-t mutatott az indukciós kezelés után. Azoknál a betegeknél, akiknél a válaszreakció jellege a Zevalin alkalmazását követően PR-ről CR-re változott, szignifikánsan hosszabb volt a medián progressziómentes túlélési idő (986 nap) , mint azoknál a betegeknél, akik státusza továbbra is PR volt (medián progressziómentes túlélési idő 460 nap, p=0,0004). Összesen 87%-nál alakult ki CR(u); 76%-nál CR és 11%-nál CRu. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Olyan betegekben, akik 250 mg/m2 rituximab intravénás infúzióját követően 14,8 MBq/kg [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin intravénás injekcióját kapták, az ibritumomab-tiuxetán [90Y]effektív szérum felezési idejének középértéke 28 óra volt. Mivel az 90Y stabil komplexet alkot az ibritumomab-tiuxetánnal, a radioaktív jelzés biológiai eloszlása az ellenanyag biológiai eloszlását követi. Az 90Y által kibocsátott béta-részecskék sugárzása az izotóp körüli 5 mm sugarú területen történik. Klinikai vizsgálatokban a rituximab előkezelés után alkalmazott [90Y]-izotóppal jelölt Zevalin jelentős sugárdózist jelent a herékre nézve. A petefészket ért sugárdózis mértékét még nem állapították meg. Fennáll a kockázata, hogy a rituximab előkezelés után alkalmazott [90Y]-izotóppal jelölt Zevalin toxikus hatással bír a férfi és női ivarszervekre (lásd 4.4 és 4.6 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az egyszeri és ismételt dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A [90Y] vagy [111In] radioaktív izotóppal jelzett ibritumomab-tiuxetánnal egérben végzett biológiai eloszlási vizsgálatokból származó humán sugárzási dózisbecslések elfogadható besugárzást jósoltak a normális humán szövetekre, a csontvázat és a csontvelőt érő besugárzás korlátozott szintjeivel. A kapcsoló kelát tiuxetán stabil komplexet alkot az ittrium-90 és indium-111 radioaktív izotópokkal és csak elhanyagolható degradáció várható a radiolízis következtében. A nem-radioaktív vegyülettel végzett egyszeri és ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok cynomolgus majomban nem jeleztek más kockázatot, mint az önmagában alkalmazott ibritumomab-tiuxetán vagy annak rituximabbal kombinációban történt alkalmazásából eredő várt B-sejt depléció. A reprodukciós és fejlődési toxicitásra vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek. A Zevalin mutagén és karcinogén potenciáljának tanulmányozására vizsgálatokat nem végeztek. A radioaktív jelzésből származó ionizáló sugárzás expozíció következtében a mutagén és karcinogén hatások kockázatát számításba kell venni. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Zevalin készlet formájában kerül kiszállításra, az ittrium-90 (90Y) radioaktív izotóppal jelzett ibritumomab-tiuxetán elkészítésére. A Zevalin az alábbaikból egyet-egyet tartalmaz: Ibritumomab-tiuxetán injekciós üveg: 2 ml oldatot tartalmazó I. típusú (teflon bevonatú brómbutil) gumidugóval lezárt üveg. Nátrium-acetát injekciós üveg: 2 ml oldatot tartalmazó I. típusú (teflon bevonatú brómbutil) gumidugóval lezárt üveg. Beállító puffert tartalmazó injekciós üveg: 10 ml oldatot tartalmazó I. típusú (teflon bevonatú brómbutil) gumidugóval lezárt üveg. Reakcióhoz injekciós üveg: I. típusú (teflon bevonatú brómbutil) gumidugóval lezárt üveg. Kiszerelési egység: 1 készlet. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Általános figyelmeztetés Radioaktív gyógyszereket csak arra feljogosított személy vehet át, használhat és adhat be, meghatározott klinikai körülmények közt. Átvételük, tárolásuk, használatuk, szállításuk és megsemmisítésük a vonatkozó szabályozás és/vagy az illetékes hivatalos szerv megfelelő engedélyei alapján történhet. A radioaktív gyógyszerek elkészítése során ügyelni kell a sugárzással kapcsolatos biztonsági követelmények, valamint a gyógyszerekre vonatkozó minőségi követelmények betartására is. Az aszepszis érdekében megfelelő óvintézkedéseket kell tenni. A készlet tartalmát kizárólag az ittrium-90 izotóppal jelzett ibritumomab-tiuxetán elkészítéséhez szabad felhasználni, és nem szabad a betegnek közvetlenül beadni anélkül, hogy először az elkészítési eljárást elvégezték volna. A gyógyszer alkalmazás előtti azonnali elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 12. pontban. Amennyiben a tartályok sértetlensége a készítmény elkészítése során bármikor kérdésessé válik, a készítményt nem szabad felhasználni. A gyógyszer beadása során minimalizálni kell a gyógyszer szennyeződésének, illetve a gyógyszert beadó személyzet sugárterhelésének kockázatát. A megfelelő árnyékolás alkalmazása kötelező. A készlet tartalma elkészítés előtt nem radioaktív. Az ittrium-90 izotóp hozzáadása után kapott készítményt azonban megfelelő módon le kell árnyékolni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Minden fel nem használt terméket és hulladék anyagot, radioaktív hulladékként az engedélyezett úton kell megsemmisíteni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az eredeti csomagolásban tárolandó. A radioaktív gyógyszerek tárolásának meg kell felelnie a radioaktív anyagokra vonatkozó nemzeti jogszabályoknak. A radioaktívan jelölt gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 66 hónap. A radioaktív jelölést követően azonnali felhasználás javasolt. Használat közbeni kémiai és fizikai stabilitását 8 óráig igazolták 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten és fénytől védett helyen tárolva. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Ceft Biopharma s.r.o. Trtinova 260/1 Cakovice, 196 00 Praha 9 Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/03/264/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. január 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. január 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 11. VÁRHATÓ SUGÁRTERHELÉS Az ittrium-90 nagy energiájú béta-részecskék kibocsátásával bomlik, fizikai felezési ideje 64,1 óra (2,67 nap). A radioaktív bomlás terméke a stabilis cirkónium-90. Az ittrium-90 béta-sugárzás (?90) átlagos úthossza a szövetekben 5 mm. A becsült abszorbeált sugárdózis értékeinek elemzését a gammasugárzó radioaktív [111In] izotóppal jelzett Zevalinnal végzett kvantitatív képalkotás, vérminta gyűjtés és a MIRDOSE3 számítógépes program segítségével végezték el. A radioaktív [111In] izotóppal jelzett Zevalin képalkotó dózisát mindig közvetlenül a rituximab egy 250 mg/m2 dózisú infúzióját követően adták be, amelynek célja a perifériás CD20+ sejtek kiürítése és a biológiai eloszlás optimalizálása volt. A radioaktív [111In] izotóppal jelzett Zevalin adagolását követően teljes test szkennelést végeztek maximum 8 időpontban, mind anterior, mind posterior irányból. A vörös csontvelő retenciós idejének kiszámítására vérmintákat vettek maximum 8 időpontban. Radioaktív [111In] izotóppal jelzett Zevalin-nal végzett dozimetriás vizsgálatok alapján az egyes szervek becsült sugárterhelését 15 MBq/kg és 11 MBq/kg aktivitású, radioaktív [90Y] izotóppal jelzett Zevalin adagolását követően, a MIRD (Medical Internal Radiation Dosimetry) szerint számították ki (3. táblázat). A normális szervek becsült abszorbeált sugárdózisa lényegesen az elfogadott biztonsági felső korlát alatt volt. Az egyes betegek dozimetriás eredményei alapján a radioaktív [90Y] izotóppal jelzett Zevalin toxicitása nem mondható meg előre. 3. táblázat A [90Y] izotóppal jelzett Zevalin becsült abszorbeált dózisai Szerv [90Y]-Zevalin mGy/MBq Medián Tartomány Lép1 9,4 1,8 - 20,0 Máj1 4,8 2,9 - 8,1 Hátsó vastagbélfal1 4,7 3,1 - 8,2 Elülső vastagbélfal1 3,6 2,0 - 6,7 Szívfal1 2,9 1,5 - 3,2 Tüdők1 2,0 1,2 - 3,4 Herék1 1,5 1,0 - 4,3 Vékonybél1 1,4 0,8 - 2,1 Vörös csontvelő2 1,3 0,6 - 1,8 Húgyhólyagfal3 0,9 0,7 - 1,3 Csontfelszín2 0,9 0,5 - 1,2 Petefészkek3 0,4 0,3 - 0,5 Méh3 0,4 0,3 - 0,5 Mellékvesék3 0,3 0,2 - 0,5 Agy3 0,3 0,2 - 0,5 Emlők3 0,3 0,2 - 0,5 Epehólyagfal3 0,3 0,2 - 0,5 Izom3 0,3 0,2 - 0,5 Hasnyálmirigy3 0,3 0,2 - 0,5 Bőr3 0,3 0,2 - 0,5 Gyomor3 0,3 0,2 - 0,5 Csecsemőmirigy3 0,3 0,2 - 0,5 Pajzsmirigy3 0,3 0,2 - 0,5 Vesék1 0,1 0,0 - 0,3 Teljes test 0,5 0,4 - 0,7 1 Szerv ROI (region of interest) 2 Keresztcsont ROI 3 Teljes test ROI 12. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ELKÉSZÍTÉSÉRE VONATKOZÓ ÚTMUTATÁSOK Az elkészítést megelőzően gondosan olvassa el az összes útmutatást. Megfelelő aszeptikus technikát és a radioaktív anyagok kezelésével kapcsolatos elővigyázatossági intézkedéseket kell alkalmazni. Az [90Y] izotóppal jelzett Zevalin elkészítése és radiokémiai tisztaságának meghatározása alatt vízhatlan kesztyűket kell viselni A sugárvédelmi óvintézkedéseket a helyi szabályozásoknak megfelelően meg kell tenni, mivel a radiofarmakonok alkalmazása külső sugárzás, illetve a kiömlött vizelettel, hányadékkal, stb. való kontamináció révén mások számára is kockázatot jelent. Az ittrium-90 jellemzői ? Az ittrium-90-re a következő minimális jellemzők javasoltak: Radioaktív koncentráció a felhasználás idejében 1,67 - 3,34 GBq/ml A felhasználás idejében rendelkezésre álló teljes kinyerhető aktivitás ? 1,48 GBq megfelel 0,44 ml - 0,89 ml ittrium-90 oldatnak HCl koncentráció 0,035-0,045 M Klorid azonosítás Pozitív Ittrium azonosítás Pozitív Az ittrium-90 klorid oldat radiokémiai tisztasága ? 95% szabad ionos ittrium-90 Bakteriális endotoxinok ? 150 EU/ml Sterilitás Nincsen baktérium telep növekedés Radionuklidos tisztaság: stroncium-90 tartalom ? 0,74 MBq stroncium-90 / 37 GBq ittrium-90 Fémszennyeződések Összes fém* ? 50 ppm Egyes fémek* ? 10 ppm fajtánként * A fémek felvételének a specifikus gyártási eljáráson kell alapulnia. Ezeknek a fémeknek a kontrollja akár eljárás validálás, akár felszabadítási teszt segítségével érhető el. ? További vizsgálatok, amelyek szükségesek lehetnek az alkalmasság meghatározásához: Eljárás-specifikus szennyeződések: Teljes szerves szén (pl. szerves kelátképzők) A mennyiségileg kimutatható szint alatt* Az eljárás során keletkező maradványanyagok (pl. A mennyiségi leg kimutatható szint alatt* ammónia, nitrát) Összes alfa szennyeződés A mennyiségileg kimutatható szint alatt* Összes egyéb béta szennyeződés (nem stroncium-90) A mennyiségileg kimutatható szint alatt* Összes gamma szennyeződés A mennyiségi leg kimutatható szint alatt* * Ha a mennyiségileg kimutatható küszöb felett van, szükséges felszabadítási tesztként bevenni, vagy az eljárás validálása útján ellenőrizni. Útmutatás a Zevalin radioaktív jelölésére ittrium-90-nel: A fentebb részletezetten meghatározott minőségű steril, pirogénmentes ittrium-90 kloridot kell használni a [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin előállításához. A radioaktív jelölés előtt a hűtőszekrényben tartott hideg Zevalin készletet hagyni kell 25°C-os szobahőmérsékletre felmelegedni. A készletben lévő minden inaktív injekciós üveg gumidugóját és az ittrium-90-klorid injekciós üveget tisztítsa meg erre alkalmas alkoholos törlővel, majd hagyja a levegőn megszáradni. Az elkészítéshez helyezze a készletben található hideg reakcióüveget egy alkalmas műanyaggal bélelt ólomárnyékolásba. 1. lépés: Töltse át a nátrium-acetát oldatot a reakcióüvegbe 1 ml űrtartalmú steril fecskendő használatával töltse át a nátrium-acetát oldatot a reakcióüvegbe. A nátrium-acetát térfogata egyenlő a 2. lépésben bevitelre kerülő ittrium-90 klorid térfogatának 1,2-szeresével. 2. lépés: Töltse át az ittrium-90 kloridot a reakcióüvegbe Aszeptikus módon töltsön 1500 MBq ittrium-90 kloridot egy 1 ml űrtartalmú steril fecskendővel az 1. lépésben bevitt nátrium-acetátot tartalmazó reakcióüvegbe. Keverje össze teljesen a reakcióüveg teljes belső falának befedésével. A keverést a reakcióüveg felfordításával, görgetéssel végezze elkerülve a habképződést és az oldat felkeverését. 3. lépés: Töltse át az ibritumomab-tiuxetán oldatot a reakcióüvegbe Egy 2-3 ml térfogatú steril fecskendő használatával töltsön be 1,3 ml ibritumomab-tiuxetán oldatot a reakcióüvegbe. Keverje össze teljesen a reakcióüveg belső falának befedésével. A keverést a reakcióüveg felfordításával, görgetéssel végezze elkerülve a habképződést és az oldat felkeverését. Inkubálja az ittrium-90 klorid/acetát/ibritumomab-tiuxetán oldatot öt percen keresztül szobahőmérsékleten. Hat percnél hosszabb vagy négy percnél rövidebb jelzési idő nem megfelelő radioinkorporációt fog eredményezni. 4. lépés: Adja hozzá a beállító puffert a reakcióüveghez Egy nagy belső átmérőjű tűvel (18-20 G) felszerelt 10 ml-es fecskendővel szívja fel a 10 ml össztérfogatú beállító puffert. Az 5 perces inkubációs idő után a nyomás normalizálása érdekében szívjon ki azonos térfogatú levegőt a reakcióüvegből, mint amennyi beállító puffert ad majd hozzá, majd ezután azonnal finoman folyassa végig a beállító puffert a reakcióüveg oldalán, befejezve az inkubálást. A keveréket ne habosítsa, ne rázza és ne keverje fel. 5. lépés: A [90Y]-radioaktív izotóppal jelzett Zevalin specifikus radioaktivitásának meghatározására. Az izotóppal jelzett készítmény addig tekinthető radiokémiailag tisztának, amíg az ittrium-90 több mint 95%-a van beépülve a monoklonális antitestbe. A betegnek történő beadás előtt az elkészített [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin százalékos radioinkorporációját az alábbiakban körvonalazott eljárás szerint kell meghatározni. Figyelem: A betegnek beadott dózis ne haladja meg az 1200 MBq értéket. Utasítások a százalékos radioinkorporáció meghatározására A radiokémiai tisztaság meghatározására instant vékonyréteg kromatográfia (ITLC Instant Thin Layer Chromatography) segítségével történik a következő eljárás szerint. A Zevalin készlettel nem szállított szükséges anyagok: - Futtató kamra a kromatográfiához - Mobil fázis: 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldat, bakteriosztatikum-mentes - ITLC szalagok (pl.: ITLC TEC-kontroll kromatográfiás szalagok, Biodex, Shirley, New York, USA, Art. Nr. 150-772 vagy azzal egyenértékű, méretek: körülbelül 0,5-1 cm x 6 cm) - Szcintillációs injekciós üvegek - Folyadék szcintillációs koktél (pl. Ultima Gold, katalógusszám: 6013329, Packard Instruments, USA vagy azzal egyenértékű) Mérési eljárás: 1.) Adjon kb. 0,8 ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot a futtató kamrába, figyelve, hogy a folyadék ne érje el az 1,4 cm-es start jelet az ITCL csíkon. 2.) Egy 25 - 26 G belső átmérőjű tűvel ellátott 1 ml-es inzulinos fecskendő segítségével helyezzen egy függő csepp (7-10 µl) [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin-t az ITLC csík start pontjára. Egyszerre csak egy csíkra cseppentsen, és futtasson három ITLC csíkot. Szükséges lehet az ITLC csíkokra történő felvitel előtt az [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin-t felhígítani (1:100). 3.) Helyezze az ITLC csíkot a futtató kamrába és hagyja az oldószer frontot az 5,4 cm jel fölé vándorolni. 4.) Vegye ki az ITLC csíkot, és vágja félbe a 3,5 cm-es vágási vonalnál. Mindkét felet helyezze külön szcintillációs üvegcsékbe, amelyekhez 5 ml LSC koktélt kell hozzáadni (pl. Ultima Gold, katalógus sz. 6013329, Packard Instruments, USA vagy azzal egyenértékűt). Mérje le mindkét üvegcsét béta-számlálóban vagy más megfelelő számlálóban egy percig (CPM), rögzítse a nettó beütésszámot, korrigálva a háttérrel. 5.) Az átlagos radiokémiai tisztaságot (Radiochemical Purity RCP) a következőképpen számítsa ki: 6.) Átlagos Radiokémiai tisztaság % = nettó CPM alsó fél x 100 nettó CPM felső fél + nettó CPM alsó fél 7.) Ha az átlagos radiokémiai tisztaság kevesebb mint 95%, a készítményt nem szabad alkalmazni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó hatályos előírások szerint kell végrehajtani. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Ibritumomab-tiuxetánnal nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Mivel ismert, hogy az IgG-k átjutnak a méhlepényen és mivel a sugárzás jelentős kockázattal bír, ezért terhesség alatt a Zevalin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A terhesség fennállását ki kell zárni, mielőtt nőket Zevalin-nal kezdenének el kezelni. Minden olyan nőt, akinek kimaradt egy menstruációja, mindaddig terhesnek kell tekinteni, amíg annak ellenkezője be nem bizonyosodik, és olyan alternatív terápiák alkalmazását kell mérlegelni, amelyekben nincs ionizáló sugárzás. Fogamzóképes korban lévő nőknek csakúgy, mint a férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Zevalin-kezelés alatt és 12 hónapig azt követően. Szoptatás Habár nem ismert, hogy az ibritumomab-tiuxetán kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, az ismert, hogy az anyai IgG-k kiválasztódnak az anyatejbe. Ennek megfelelően a nőknek abba kell hagyniuk a szoptatást, mivel a felszívódás és a csecsemőre gyakorolt immunszupresszió lehetőségének mértéke nem ismert. A Zevalint rituximab-előkezelést követően kell alkalmazni, és az ezzel a készítménnyel végzett kezelés ideje alatt, valamint a kezelést követő 12 hónapban a szoptatás nem ajánlott (a rituximab alkalmazásának részletes leírását lásd az Alkalmazási előírásában). Termékenység Nem végeztek állatkísérleteket a Zevalin férfi vagy női fertilitásra gyakorolt hatásainak megállapítására. Fennáll annak a kockázata, hogy a [90Y] radioaktív izotóppal jelzett Zevalin ionizáló sugárzása toxikus hatású lehet a női és a férfi nemiszervekre (lásd 4.4 és 5.2 pont). A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a kezelés hatással lehet fertilitásukra, és arról, hogy a férfibetegek mérlegelhetik az ondó fagyasztott tárolását. | 
