Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz. Fehér vagy csaknem fehér korong vagy por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóJANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3,5 mg bortezomib (mannit-bórsav-észter formájában) injekciós üvegenként. A feloldást követően az injekciós oldat 1 mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit (E 421) Nitrogén. Javallat4.1 Terápiás javallatok A VELCADE monoterápiában javallt olyan előrehaladott myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésére, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozáson estek át és már részesültek csontvelőtranszplantációban vagy arra alkalmatlanok. Adagolás4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A kezelés csak olyan szakorvos felügyelete mellett kezdhető meg, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. Ajánlott adagolás A bortezomib ajánlott kezdőadagja 1,3 mg/testfelület m2 hetente két alkalommal két héten át (az 1., 4., 8. és 11. napon), ezt egy 10 napos szünet követi (a 12.–21. nap között). A 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A VELCADE két egymást követő beadása között legalább 72 órának kell eltelnie. Ajánlott, hogy azok a betegek, akik bizonyítottan komplett választ adtak a kezelésre, további megerősítésként még két ciklusban kapják a VELCADE-et. Javasolt, hogy azok a betegek pedig, akik jól regáltak ugyan a kezelésre, de nem alakult ki komplett remisszió, összesen 8 cikluson át részesüljenek a VELCADE terápiában. Jelenleg kevés adat áll rendelkezésre a VELCADE-del való ismételt kezelésre vonatkozóan. Ajánlott adagolás módosítások a terápia során, illetve a kezelés újrakezdése A VELCADE kezelést félbe kell szakítani 3-as fokozatú, nem-hematológiai toxicitás, illetve 4-es fokozatú, hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia felléptét (lásd részletesen a 4.4 pontban). Ha a toxikus tünetek megszűntek, a VELCADE kezelést újra lehet kezdeni 25%-kal csökkentett dózissal (1,3 mg/ testfelület m2-ről 1,0 mg/ testfelület m2-re, 1,0 mg/ testfelület m2-ről 0,7 mg/ testfelület 3 m2-re csökkenteni). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg illetve az alkalmazott legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a VELCADE kezelés abbahagyását, kivéve ha a várható terápiás haszon egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát. Azok a betegek, akiken a VELCADE kezeléssel öszefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1. táblázat alapján kezelendők. Azok a betegek, akik már a VELCADE terápia megkezdése előtt súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek VELCADE kezelésben. 1. táblázat:Ajánlott* dózismódosítások VELCADE kezeléssel összefüggésben kialakult neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás szenzoros neuropathia esetén A perifériás neuropathia súlyossága Dózismódosítás és adagolási gyakoriság 1. fokozat (paraesthesia és/vagy reflex kiesések) fájdalom vagy funkciós zavarok nélkül Nem szükséges dózismódosítás. 1. fokozat fájdalommal vagy 2. fokozat (a napi tevékenységet nem befolyásoló funkciós zavarok) A dózis 1,0 mg/m2 -re csökkentendő 2. fokozat fájdalommal vagy 3. fokozat (a napi tevékenységet befolyásoló funkciós zavarok) A VELCADE kezelés megszakítandó a toxikus tünetek megszűntéig. A toxikus mellékhatások megszűnte után a kezelés újraindítható heti 1x 0,7 mg/testfelület m2 -re csökkentett adaggal. 4. fokozat (a funkciót befolyásoló állandó érzékelés kiesések) A VELCADE kezelés abbahagyandó. * Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban történt dózismódosítások alapján. Alkalmazás Az elkészített oldat 3-5 másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bolus injekció formájában adandó be, ezt kövesse egy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium- klorid injekciós öblítés. Gyermekek Nincsenek tapasztalatok a VELCADE kezeléssel kapcsolatban gyermek- és serdülőkorban. Ezért ebben a korcsoportban alkalmazása mindaddig nem javallt, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre. Idősek Az eddigi tapasztalatok arra utalnak, hogy idős betegekben való alkalmazáskor nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.8 pont). Csökkent vesefunkciójú betegek Nem történtek célzott vizsgálatok károsodott vesefunkciójú betegeken. VELCADE kezelés során fokozottan kell monitorozni a csökkent vesefunkciójú betegeket, különösképpen azokat, akiknél a kreatinin clearance .30 ml/perc (lásd 4.4 és 4.8 pontban). Csökkent májfunkciójú betegek Nem történtek célzott vizsgálatok csökkent májfunkciójú betegeken. Jelentős májkárosodás befolyásolhatja a bortezomib eliminációját, és növelheti a gyógyszerkölcsönhatások valószínűségét. Fokozott óvatossággal kell kezelni a csökkent májfunkciójú betegeket, és a dózis csökkentését is fontolóra kell venni (lásd a 4.3 és 4.4 pontban). 4 Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Bortezomib, bór illetve bármely segédanyag iránti túlérzékenység. Súlyos májkárosodás. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laboratóriumi vizsgálatok A VELCADE terápia folyamán gyakran el kell végezni a teljes vérkép ellenőrzését (CBC), beleértve a thrombocytaszámot is. Gastrointestinalis mellékhatások A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést nagyon gyakori mellékhatása a VELCADE kezelésnek (lásd a 4.8 pontot). Mivel ileusos eseteket is jelentettek, azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani. Haematológiai mellékhatások A VELCADE kezelés igen gyakran jár haematológiai toxicitás (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) kialakulásával. A leggyakoribb toxikus tünet az átmeneti thrombocytopenia. A thrombocytaszám minden VELCADE kezelési ciklus 11. napján volt a legalacsonyabb. Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának, beleértve a II. fázisú vizsgálatot is. Az átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volt. Előrehaladott myelomában a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75 000/µl thrombocytaszám esetén 21 beteg 90%-ánál a vizsgálat alatt . 25 000/µl thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, ahol a thrombocytaszám < 10 000/µl volt. Az előző esettel ellentétben, amikor a kezelés előtt a thrombocytaszám > 75 000/µl volt, a vizsgált 309 betegből mindössze 14%-nál mértek . 25 000/µl értéket. A thrombocytaszámot minden egyes VELCADE dózist megelőzően monitorozni kell. A terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám < 25 000/µl, és csökkentett adaggal újra indítható az állapot rendeződése után (lásd a 4.2 pontot). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges különösképpen középsúlyos és súlyos thrombocytopenia, valamint fokozott vérzési kockázat esetén. Perifériás neuropathia A VELCADE kezeléssel öszefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú, bár jelentettek motoros neuropathiás eseteket is. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5. ciklus során éri el maximumát. Fokozottan kell figyelni a neuropathia olyan tüneteire, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypoesthesia, paraesthesia, dyscomfort érzés vagy neuropathiás fájdalom. Azon betegeknél, akiken a VELCADE kezeléssel öszefüggésben neuropathiás fájdalom vagy perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, a VELCADE adagját és az adagolási gyakoriságot módosítani kell (lásd a 4.2 pontot). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával lehet kedvezően befolyásolni. A III. fázisú klinikai vizsgálatban a 2. vagy ennél magasabb fokozatú perifériás neuropathiában szenvedő betegek 51%-a esetén számoltak be a perifériás neuropathia javulásáról vagy megszűnéséről, míg korábban a II. fázisú klinikai vizsgálatok során a 3. vagy 4. fokozatú perifériás neuropathiás betegek 71%- ánál ez a mellékhatás a kezelés abbahagyásához vezetett. A perifériás neuropathián túlmenően az autonom idegredszerre kiterjedő, vegetativ neuropathia jelei is megmutatkozhatnak egyes mellékhatásokban, ilyen például a posturális hypotensio és a súlyos constipatio, amely ileushoz vezethet. A vegetativ neuropathia szerepére vonatkozóan azonban kevés a rendelkezésre álló adat. 5 Görcsrohamok Csak néhány esetben jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázatával rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges. Hypotensio VELCADE kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostatikus/posturalis hypotensio, amely legtöbb esetben enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés teljes időtartama alatt kialakulhat. Orthostatikus hypotensio a betegeknél a VELCADE kezelést megelőzően nem fordult elő. A betegek többségénél a kialakuló orthostatikus hypotensiót kezelni kellett. Az orthostatikus hypotensióban szenvedő betegek egy részénél syncope is előfordult. Az orthostatikus/posturalis hypotensio nem közvetlenül a VELCADE beadásakor jelentkezik. Hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben vegetatív neuropathiás hatásnak tulajdonítható. A vegetatív neuropathia összefüggésbe hozható a bortezomib kezeléssel vagy a bortezomib súlyosbíthatja a fennálló állapotot, pl. neuropathia diabetica esetén. Óvatosan kell eljárni az olyan betegek VELCADE kezelésekor, akiken korábban arrhythmiás tünetek jelentkeztek és hypotensiot okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehydratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostatikus/posturalis hypotensio kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehydratiora, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, gyakori ájulás esetén. Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenség kialakulását vagy súlyosbodását észlelték bortezomib kezelés során. III. fázisú randomizált, összehasonlító klinikai vizsgálatban a szívelégtelenség gyakorisága hasonló volt a VELCADE-del és a dexametazonnal kezelt csoportban. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Csökkent vesefunkció Fokozódott a súlyos mellékhatások előfordulási gyakorisága enyhe vagy közepes vesekárosodás esetén a normál vesefunkciójú betegekhez viszonyítva (lásd a 4.8 pontot). Gyakoriak a vese szövődmények myeloma multiplexben szenvedő betegeken. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani és fontolóra kell venni a dózis csökkentését. Csökkent májfunkció Különös figyelemmel kell eljárni májkárosodott betegek kezelésekor, és fontolóra kell venni a dózis csökkentését (lásd a 4.2 és 4.3. pontot). Tumor lysis szindróma Mivel a bortezomib citotoxikus hatású vegyület, és a malignus plazmasejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumor lysis szindróma alakulhat ki. A tumor lysis szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek tumor tömege magas a kezelést megelőzően. Az ilyen betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani és különös gondossággal kezelni. Amyloidosis Nem ismeretes a bortezomib által kiváltott proteosoma gátlás hatása a protein akkumulációval járó kórképek, így az amyloidosis alakulására. Óvatosan kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor. Teendő más gyógyszerekkel való együttadáskor Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, amennyiben a bortezomibot hatásos 6 CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, ritonavir), CYP2C19-inhibitorokkal (fluoxetin) vagy CYP3A4- induktorokkal (e.g. rifampicin) együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adagolásakor. Meg kell győződni arról, hogy a betegnek normális a májfunkciója, és különös figyelmet kell fordítani az orális antidiabetikumot szedő betegekre (lásd a 4.5. pontot). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A VELCADE mérsékelten befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A VELCADE fáradtságot, szédülést, syncopét, orthostatikus/posturalis hypotensiót vagy homályos látást okozhat, ezért a betegeknek óvatosan kell eljárniuk, ha gépeket kezelnek vagy autót vezetnek. 4.9 Túladagolás A VELCADE-del végzett klinikai vizsgálatok kapcsán nem számoltak be túladagolásról. Felnőtteknek maximálisan 2,0 mg/testfelület m2 egyszeri dózist adtak. A preklinikai cardiovascularis biztonsági farmakológiai vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a bortezomib akut iv. letális dózisai megváltoztatják a testhőmérséklet szabályozását, ami a szívfrekvencia párhuzamos változásaihoz és végsősoron terminális hypotensiohoz vezet. Ezek a hatások ellensúlyozhatóak a testhőmérséklet normál szinten tartásával és a szokásos szupportív terápiával. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani és szükség esetén szupportív kezelésben kell részesíteni a normál testhőmérséklet és megfelelő vérnyomás fenntartása és a dehydratio kivédése céljából (lásd a 4.2 és 4.4 pontokat). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem végeztek célzott gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat a bortezomibbal. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge inhibitora az alábbi citokróm P450 (CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Vizsgálatokban az is bizonyítást nyert, hogy a bortezomib nem indukálja a CYP1A2 és 3A4 izoenzimeket. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa nem befolyásolja lényegesen a bortezomib diszpozícióját. A klinikai vizsgálatok során hypoglycaemia és hyperglycaemia kialakulását egyaránt jelentették orális antidiabetikumot szedő cukorbetegek esetében. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a VELCADE terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására. 6.2 Inkompatibilitások Ez a készítmény kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerkészítményekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbiakban azokat a mellékhatásokat tárgyaljuk, melyek - a vizsgálók véleménye szerint - lehetséges vagy valószínű összefüggésben voltak a VELCADE-del egy multicentrikus, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat során. A VELCADE vs dexametazon III. fázisú, összehasonlító vizsgálatban a 663 progrediáló vagy rezisztens myeloma multiplexben szenvedő beteg közül 331 monoterápiában kapott VELCADE-et. Minden további mellékhatást feltüntettünk, melyek nemcsak egy izolált esetben fordultak elő, az öt, nem összehasonlíó, II fázisú, myeloma multiplexben vagy B-sejtes lymphoid leukaemiában (CLL) szenvedő beteken végzett klinikai vizsgálat során. 7 A mellékhatások az alábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100, <1/10); nem gyakori (>1/1000, <1/100); ritka (>1/10 000, <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), beleértve az izolált eseteket is. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: herpes zoster, pneumonia, bronchitis, sinusitis, nasopharyngitis, herpes simplex. Nem gyakori: candida fertőzések, gastroenteritis, felső és alsó légúti infekciók, gombás fertőzés, sepsis, húgyúti fertőzések, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható infekciók, haemophilus infekció, Pneumococcus okozta pneumonia, herpest követő neuralgia, bacteraemia, blepharitis, bronchopneumonia, CMV fertőzés, fertőzéses mononucleosis, varicella. Jóindulatú és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori: tumour lysis szindróma. Vérképzőszervi- és nyirokrendszeri zavarok Nagyon gyakori: thrombocytopenia, anaemia, neutropenia. Gyakori: leukopenia, lymphopenia Nem gyakori: lymphadenopathia, lázas neutropenia, pancytopenia, haemolyticus anaemia-, thrombocytopeniás purpura. Anyagcsere- és táplálkozási zavarok Nagyon gyakori: étvágy csökkenés Gyakori: dehydratio, hyperglycaemia, hypokalaemia, Nem gyakori: hypercalcaemia, hyperkalaemia, hyperuricaemia, hyponatraemia, hypocalcaemia, hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypoglykaemia, étvágy növekedés, cachexia, B12-vitaminhiány. Endokrin zavarok Nem gyakori: elégtelen antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás. Pszichiátriai zavarok Gyakori: insomnia, izgatottság, zavartság, depressio. Nem gyakori: nyugtalanság, hangulatingadozás, mentális állapot változások, alvászavar, ingerlékenység, hallucinációk, abnormális álmok Idegrendszeri zavarok Nagyon gyakori: peripheriás neuropathia, peripheriás szenzoros neuropathia, fejfájás, paraesthesia . Gyakori: szédülés (kivéve a vertigo), ízérzés zavara, súlyosbodó peripheriás neuropathia, polyneuropathia, dysaesthesia, hypoaesthesia, tremor. Nem gyakori: syncope, figyelemzavar, fokozott aktivitás, ízérzés hiánya, aluszékonyság, migrén, peripheriás motoros neuropathia, convulsiók, egyenetlen mozgások, posturalis szédülés, isiász, cognitiv zavarok, mononeuropathia, paresis, „restless leg” szindróma, beszédzavarok. Látószervi zavarok Gyakori: hományos látás, szemfájdalom. Nem gyakori: száraz szem, conjunctivitis, szem váladékképződés, abnormális látás, szem bevérzés, photophobia, szemirritáció, fokozott könnyelválasztás, conjunctiva hyperaemiája, szemduzzanat. 8 A fül és a labyrinthus zavarai Gyakori: vertigo . Nem gyakori: tinnitus, süketség, hypoacusis, halláscsökkenés. Szív zavarok Nem gyakori: tachycardia, arrhythmia, palpitatio, sinus tachycardia, ventricularis hypokinesia, pangásos szívelégtelenség, pitvar fibrillatio, szívelégtelenség, tüdő oedema, angina pectoris, szívmegállás, cardiogen shock, sinus block, supraventricularis tachycardia. Érrendszeri zavarok Gyakori: orthostatikus hypotensio, hypotensio, phlebitis, haematoma, hypertensio. Nem gyakori: kipirulás, petechiák, hőhullámok, ecchymosis, purpura, cerebralis haemorrhagia, angitis, véna elszíneződés, vénatágulat, sebvérzés,. Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis zavarok Nagyon gyakori: dyspnoe. Gyakori: epistaxis, erőkifejtéskor jelentkező dyspnoe, köhögés, rhinorrhoea.- Nem gyakori: orrdugulás, sípoló légzés, pleuralis folyadékgyülem, rekedtség, mellkasi fájdalom, hypoxia, pulmonalis congestio, rhinitis, asthma, hyperventilatio, orthopnoea, sinus fájdalom, szorítóérzés a torokban Emésztőrendszeri zavarok Nagyon gyakori: nausea, diarrhoea, hányás, constipatio. Gyakori: abdominalis fájdalom, dyspepsia, híg széklet, felső abdominalis fájdalom, flatulentia, abdominalis distensio, csuklás, szájnyálkahártya ulceratio, pharyngolaryngealis fájdalom, stomatitis, szájszárazság. Nem gyakori: abdominalis dyscomfort érzés, eructatio, gastrointestinalis motilitás zavarok, ileus paralytica, száj/szájkörüli fájdalom, émelygés, antibiotikum okozta colitis, széklet változások, véres hasmenés, gastrointestinalis vérzés, lépfájdalom, colitis, dysphagia, oesophagitis, gastritis, gastro-oesophagealis reflux betegség, gastrointestinalis fájdalom, fogínyvérzés, fogínyfájdalom, haematemesis, hiatus hernia, irritábilis bél szindróma, szájnyálkahártya petechia, rectalis haemorrhagia, fokozott nyálképződés, lepedékes nyelv, a nyelv elszíneződése. Máj-, epebzavarok Nem gyakori: hypoproteinaemia, hepatitis. A bőr és a bőr alatti szövetek rendellenességei Nagyon gyakori: kiütés. Gyakori: pruritus, erythema, periorbitalis oedema, urticaria, viszkető kiütés, fokozott izzadás, száraz bőr, ekcéma. Nem gyakori: éjszakai izzadás, erythematosus kiütés, alopecia, zúzódás, generalizált pruritus, macularis kiütés, papulákkal járó kiütés, csomók a bőrön, generalizált bőrkiütések, dermatitis, szemhéj oedema, köröm rendellenesség, fényérzékenységi reakciók, bőrelszíneződés, atopiás dermatitis, haj szerkezetének megváltozása, hő hatására kialakuló kiütések, psoriasis, vasculosus bőrkiütések. Vázizomrendszeri és kötőszöveti zavarok Nagyon gyakori: myalgia. Gyakori: végtag fájdalmak, izomgörcsök, arthralgia, csontfájdalmak, perifériás duzzanatok, izomgyengeség, hátfájás, vázizomrendszeri fájdalom. 9 Nem gyakori: ízületi merevség, farcsonti fájdalom, ízületi duzzanat, izomgörcsök,izomrángás vagy elnehezedés érzet, izommerevség, duzzanat, állkapocs fájdalom. Vese- és húgyúti zavarok Gyakori: vesekárosodás, dysuria. Nem gyakori: haematuria, proteinuria, gyakori vizelés, vizeletüritési nehézségek, veseelégtelenség, oliguria, vizeletvisszatartás, ágyékfájdalom, vizelet-inkontinencia, sürgős vizelési inger. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Nagyon gyakori: fáradtság érzet, pyrexia. Gyakori: gyengeség érzet, fokozott izomtónus, rossz közérzet, influenzaszerű tünetek, perifériás oedema, fájdalom, letargia, oedema, mellkasi fájdalom, asthenia. Nem gyakori: nyálkahártya gyulladás, fázékonyság, mellkasi nyomás érzet, phlebitis az injekció beadási helyén, nyálkahártya haemorrhagia, nyomásérzékenység, erythema az injekció beadási helyén, neuralgia, mellkasi diszkomfort érzés, lágyékfájdalom, nyomásérzés a mellkasban, extravasatios gyulladás. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: testsúly csökkenés, emelkedett laktát dehidrogenázszint Nem gyakori: emelkedett szérum enzim szintek: alanin aminotranszferáz, aszpartát aminotranszferáz, alkalikus foszfatáz, szérum kreatinin és urea nitrogén szint, gamma glutamiltranszferáz szint, szérum amiláz és szérum bilirubin szint. Csökkent szérum-foszfátszint, abnormális májfunkciós tesztek, csökkent vörösvértestszám, testsúly gyarapodás, csökkent fehérvérsejtszám, csökkent szérum bikarbonát, szabálytalan szívverés. Sérülés, mérgezés és egyéb, a kezelés során jelentkező szövődmények: Nem gyakori: katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények, beavatkozást követő fájdalom és haemorrhagia. A reproduktív rendszer és az emlő rendellenességei Nem gyakori: testicularis fájdalom, erectilis diszfunkció. Immunrendszeri zavarok Nem gyakori: gyógyszer iránti túlérzékenység Súlyos gyógyszermellékhatások: Az alábbiakban azokat a súlyos mellékhatásokat tárgyaljuk, amelyek – a vizsgálók véleménye szerint - lehetséges vagy valószínű összefüggésben voltak a VELCADE-del öt nem összehasonlító jellegű II. fázisú és egy III. fázisú összehasonlító jellegű klinikai vizsgálat során a 981 myeloma multiplexben vagy Bsejtes lymphoid leukaemiában (CLL) szenvedő beteg mellékhatásait összesítő adatbázis alapján. A betegeket VELCADE monoterápiával vagy VELCADE és dexametazon kombinációjával kezelték. A súlyos gyógyszermellékhatások az izolált esetektől eltekintve az alábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100, <1/10); nem gyakori (>1/1000, <1/100); ritka (>1/10 000, <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), beleértve az izolált eseteket is. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: pneumonia, herpes zoster. Nem gyakori: katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható infekciók, gastroenteritis, hepatitis, pleuralis infekciók, Pneumococcus okozta pneumonia, felső és alsó légúti fertőzések, húgyúti fertőzések, sepsis, fertőzés, szájüregi candidiasis, varicella. 10 Jóindulatú és rosszindulatú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori: tumour lysis szindróma. Vérképzőszervi- és nyirokrendszeri zavarok Gyakori: thrombocytopenia. Nem gyakori: pancytopenia, febrilis neutropenia, neutropenia, anaemia. Immunrendszeri zavarok Nem gyakori: hypersensitivitás, immunkomplex-függő hypersensitivitás. Anyagcsere- és táplálkozási zavarok Gyakori: dehydratio. Nem gyakori: hyperglycaemia, hyperkalaemia, hypernatraemia, hypocalcaemia, hypoglykaemia, hyponatraemia. Pszichiátriai zavarok Nem gyakori: agitatio, izgatottság, delirium, a mentális állapot változásai, zavartság. Idegrendszeri zavarok Nem gyakori: perifériás neuropathia, syncope, szédülés (kivéve a vertigo), convulsiók, perifériás szenzoros neuropathia, fejfájás, paraesthesia, confusio, intracranialis haemorrhagia, neuropathia, paraplegia, subarachnoidealis haemorrhagia, cognitiv rendellenességek, egyenetlen mozgások. Szív zavarok Nem gyakori: kamra fibrillatio, pangásos szívelégtelenség, supraventricularis tachycardia, tachycardia, akut tüdő oedema, instabil angina, teljes atrioventricularis block, szívmegállás, szívelégtelenség, cardiogen shock, myocardialis infarctus, sinus block, tüdő oedema, angina pectoris. Érrendszeri zavarok Nem gyakori: orthostatikus hypotensio, pulmonalis hypertensio, agyvérzés, cerebrovascularis történés, hypotensio. Légzőszervi, mellkasi és mediastinalis zavarok Gyakori: dyspnoe. Nem gyakori: hyperventilatio, produktív köhögés, pulmonalis congestio, respiratórikus alkalosis, légzés megállás, tachypnoe, pleuralis folyadékgyülem, epistaxis. Emésztőrendszeri zavarok Gyakori: diarrhoea, hányás, nausea. Nem gyakori:: obstipatio, abdominalis fájdalom, enteritis, a széklet impactatiója, gastrointestinalis vérzés, a szájnyálkahártya petechiája, antibiotikum okozta colitis. Máj-, epezavarok Nem gyakori: hepatitis, hepatikus haemorrhagia. A bőr és a bőr alatti szövetek rendellenességei Nem gyakori: kiütés, facialis oedema, nyomásérzékenység, urticaria, ichthyosis, papularis kiütések. 11 Vázizom rendszeri és kötőszöveti zavarok Nem gyakori: hátfájás, végtag fájdalom, duzzanat. Vese- és húgyúti zavarok Nem gyakori: akut veseelégtelenség, vesekárosodás, vese colica, vizeletretenció, veseelégtelenség. Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori: pyrexia, fáradtság érzet. Nem gyakori: gyengeség érzet, fokozott izomtónus, oedema, elesés, erythema az injekció beadási helyén, nyálkahártya gyulladás, neuralgia, mellkasi fájdalom, fájdalom, asthenia. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Nem gyakori: emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, szérum amiláz, szérum kreatinin, szérum laktát dehidrogenáz szint, C-reaktív protein szint. Sérülés, mérgezés és egyéb, a kezelés során jelentkező szövődmények Nem gyakori: égés. Fül és a labirintus zavarai Nem gyakori: halláscsökkenés. Egyéb fontos mellékhatások Tumor lysis szindróma Mivel a bortezomib cytotoxikus hatású vegyület, adagolását követően a malignus plazmasejtek gyors pusztulása következik be, a kezelés szövődményeként tumor lysis szindróma alakulhat ki. A tumor lysis szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek tumor tömege magas a kezelést megelőzően. Ezeket a betegeket csak szoros megfigyelés mellett és különös gondossággal szabad kezelni. Potenciálisan immunokomplex-függő reakciók Ritkán jelentettek potenciálisan immunokomplex-függő reakciókat, mint a szérum betegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferatív glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib kezelést meg kell szakítani. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek ATC kód: L01X X32 12 A bortezomib proteasoma inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteasoma kimotripszin-szerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteasoma egy nagyméretű fehérje-komplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubiquitin kötődött. Az ubiquitin-proteasoma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék turnoverjének összehangolásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteasoma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist és befolyásolja a sejten belüli többszörös jel sorozatot, ami végsősoron a daganatsejt pusztulásához vezet. A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteasoma iránt. 10 µM koncentrációnál a bortezomib nem gátolta a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500-szor nagyobb aktivitást mutat a proteasoma iránt, mint a soronkövetkező preferált enzim iránt. A proteasoma gátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteasomáról 20 perces felezési idővel disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzibilisen gátolja a proteasomát. A bortezomib mediált proteasoma inhibíció sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, például megváltoztatja a regulációs fehérjéket, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a Nuclearis Faktor kappa B (NF-kB) aktivációt. A proteasoma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptosishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt-sejt kölcsönhatásokat és a metastasis képződést. Myeloma esetén a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével. Számos kisérletben igazolták, hogy a bortezomib cytotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumor sejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteasoma inhibitio okozta proapoptotikus hatásokra mint a normál sejtek. Több in vivo preklinikai tumor modellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett. Klinikai vizsgálatok A VELCADE kezelés hatásosságát és gyógyszerbiztonsági jellemzőit két vizsgálatban értékelték az ajánlott 1,3 mg/m2 terápiás dózisban: Az egyik egy III. fázisú randomizált, összehasonlító vizsgálat volt, ahol dexametazonnal szemben vizsgálták. Ebbe a vizsgálatba 669 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be akik korábban már 1-3 kezelésben részesültek. A másik egy II. fázisú egy-karú vizsgálat volt, melybe 202 refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be akik korábban legalább 2 kezelésben részesültek és a legutóbbi terápia során a betegség progrediált (lásd 2., 3. és 4. táblázatot). 2. táblázat: A II. és III. fázisú vizsgálatban alkalmazott dózisok A vizsgálat fázisa Az adagolás rendje Az alkalmazott dózisok A kezelés tartama II. VELCADE: 1., 4., 8. és 11. napon (szünet: 12-21. nap között) 1,3 mg/testfelület m2 (iv.bolus) 3 hetes ciklus 8x (terápia kiterjesztése**) III. VELCADE* a) 1., 4., 8. és 11. napon (szünet: 12-21. nap között) b) 1., 8., 15., 22. napon 1,3 mg/testfelület m2 (iv.bolus) a) 3 hetes ciklus 8x b) 5 hetes ciklus 3x III. Dexametazon a) 1-4., 9-12., 17-20. napon 40 mg (per os) a) 5 hetes ciklus 4x 13 b) 1-4. napon b) 4 hetes ciklus 5x II. Dexametazon*** 20 mg (per os) (1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12. napon) 3 hetes ciklus * a) kezdeti terápia, a) + b) teljes terápia ** azon betegek, akiknél a kezelés hatékonynak bizonyult, egy kiterjesztett vizsgálatban továbbra is kaphattak VELCADE-kezelést *** Ha a 2. vagy a 4. VELCADE ciklust követően a betegség progrediált vagy stabillizálódott, a kezelést dexametazonnal egészíthették ki. 3. táblázat: A II. és III. fázisú vizsgálatba bevont betegek jellemző adatai II. fázisú vizsgálat VELCADE III. fázisú vizsgálat VELCADE III. fázisú vizsgálat dexametazon Betegszám, „intention-to-treat” analízis: 202 333 336 Férfi % 60 56 60 Életkor mediánja, év (életkor tartomány) 59 (34-84) 61 (33-84) 61 (27-86) Kaukázusi 81 % 90 % 88 % Karnofsky PS > 80 % 80 % 87 % 84 % Thrombocyta < 75 000 µl 21 % 6 % 4 % Hemoglobin < 100 g/l 44 % 32 % 28 % Kreatinin clearence mediánja, ml/perc (tartomány) 74 (14-221) 73,3 (15,6-170,7) 73,3 (15,3-261,1) Myeloma IgG 60 % 60 % 59 % Myeloma IgA 24 % 23 % 24 % Könnyű láncú myeloma 14 % 12 % 13 % A diagnózis óta eltelt idő mediánja (év) 4,0 3,5 3,1 A 13-as kromoszóma rendellenességek 15 % 25,7 % 25,0 % ß2-mikroglobulin mediánja (mg/l) 3,5 3,7 3,6 Előző kezelések átlagos száma (tartomány)* 6 (2-15) 2 (1-7) 2 (1-8) 1 előző kezelés Egynél több (>1) előző kezelés 0 N=132 (40%) N=186 (60%) N=119 (35%) N=194 (65%) *Beleértve a szteroidokkal, alkiláló szerekkel, antraciklinekkel, talidomiddal végzett kezeléseket és csontvelő transzplantációt 4. táblázat: A II. és III. fázisú vizsgálatok során VELCADE kezelésben részesülő betegek II. fázisú vizsgálat VELCADE III. fázisú vizsgálat VELCADE III. fázisú vizsgálat dexametazon Legalább 1 dózist kaptak N=202 N=331 N=332 4 kezelési cikluson átestek a) az összes kezdeti kezelési ciklusok száma b) teljes kezelés (száma) c) prolongált vizsgálat* 62 % 27 % (8 ciklus) NA 69 % 29 % (8 ciklus) 9 % (11 ciklus) 36 % (4 ciklus) 5 % (9 ciklus) 14 N=63 beteg (átlagosan 7 további ciklust kapott) a teljes átlagos ciklusszám 14 (7-32) NR NR *azon betegeknél, akiknél terápiás haszon jelentkezett, a 8 kezelési cikluson túl is folytatható a terápia NR = nem releváns A III. fázisú vizsgálatban a VELCADE-del történő kezelés kapcsán minden beteg esetében - beleértve a korábban már egy terápiás próbálkozáson átesett betegeket is - azt tapasztalták, hogy szignifikánsan hosszabb idő telt el a betegség progressziójáig, szignifikánsan hosszabb túlélés volt kimutatható, továbbá a terápiás válaszarány is szignifikánsan magasabb volt a dexametazon csoporthoz viszonyítva (lásd 5. táblázat). Egy előre megtervezett időközi analízis eredményeitől függően, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazon-karban lévő betegeknek - a betegség státuszától függetlenül - a VELCADE kezelést ajánlották fel. A korai váltásnak köszönhetően, a túlélő betegek utánkövetésének középideje 8,3 hónap volt. A VELCADE kezelési szakban mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében az átlagos túlélési idő szignifikánsan hosszabbnak, a terápiára reagáló betegek aránya pedig szignifikánsan magasabbnak bizonyult. A 669 beteg közül 245 (37 %) volt 65 éves vagy annál idősebb. Úgy a terápiás válasz paraméterei, mint a progresszióig eltelt idő (TTP) - függetlenül az életkortól - szignifikánsan jobbnak bizonyult a VELCADE esetében. A terápia kezdetén mért ß2-mikroglobulin szintjétől függetlenül, valamennyi, a hatékonyságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő, összesített túlélés, valamint a terápiára reagáló betegek aránya) a VELCADE-karban szignifikánsan jobbnak bizonyult. A II. fázisú vizsgálatokban a refrakter betegek esetében a terápiás válasz mértékét független értékelő bizottság határozta meg, az Európai Csontvelő-transzplantációs Bizottság értékelési kritériumai alapján. A vizsgálatba bevont betegek túlélési idejének mediánja 17 hónap (<1 hónaptól több mint 36 hónap tartományban) volt. Ez a klinikai vizsgálók tapasztalatai alapján magasabb volt, mint a hasonló populációra jellemző átlagosan 6 – 9 hónapos túlélési idő. Multivariációs analízis alapján a terápiára reagálók aránya független volt a myeloma típusától, a beteg állapotától, a kóros sejtgenetikai tényezőktől (13-as kromoszóma deletio) vagy a korábbi kezelések számától és típusától; azok a betegek, akik korábban 2 – 3 terápiás próbálkozáson estek át, 32% (10/32) – ban reagáltak a kezelésre, míg akik 7 terápiás próbálkozáson estek át, 31% (21/67) –ban. 5. táblázat A III. és II. fázisú vizsgálatban tapasztalt terápiás válaszok összefoglalása , III. fázisú vizsgálat III. fázisú vizsgálat III. fázisú vizsgálat II. fázisú vizsgálat Összes beteg Korábban egy terápiás kezelés Korábban több mint egy terápiás kezelés Korábban kettő vagy annál több terápiás kezelés Az eltelt idővel összefüggőese mények VELCA DE N=333a Dex N=336a VELCAD E N=332a Dex N=119a VELCAD E N=200a Dex N=217a VELCAD E N=202a A progresszióig 189b N=106 a 212d 169d 148b 87b 210 15 eltelt idő (TTP), napok (95% CI) (148, 211) (86, 128) (188, 267) (105, 91) (129, 192) (84, 107) (154, 281) 1 éves túlélés, % (95% CI) 80d (74, 85) 66d (59, 72) 89d (82, 95) 72d (62, 83) 73 (64, 82) 62 (53, 71) 60 Legjobb terápiás válasz (%) VELCA DE N=315c Dex N=312c VELCAD E N=128 Dex N=110 VELCAD E N=187 Dex N=202 VELCAD E N=193 CR 20 (6)b 2 (<1)b 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)** CR+nCR 41 (13)b 5 (2)b 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)** CR+nCR+PR 121 (38)b 56 (18)b 57 (45)d 29 (26)d 64 (34)b 27 (13)b (27)** CR+nCR+PR+ MR 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** A terápiás válasz időtartamána k mediánja: nap (hónap) 242 (8,0) 169 (5,6) 246 (8,1) 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* A TERÁPIÁS VÁLASZ KIALAKULÁ SÁIG ELTELT IDŐ CR +PR (napok) 43 43 44 46 41 27 38* (CR: teljes remisszió, PR: a terápiára részlegesen reagált, MR: a terápiára minimálisan reagált) akezelendő („intent to treat”) populáció bréteg log-rank tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p<0,0001 ca reagáló populáció tagjai a kezelés megkezdésekor kimutathatóan az adott betegségben szenvedtek és legalább 1 adagot kaptak a vizsgált gyógyszerből da a stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran-Mantel-Haenszel chi-square tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését *CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) A II. fázisú vizsgálatban résztvevő azon betegek, akiknél a VELCADE terápia önmagában nem váltott ki optimális terápiás hatást, a VELCADE kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak (lásd 2. táblázat). A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a VELCADE monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74 értékelhető beteg részesült VELCADE - dexametazon kombinációs terápiában, és 18%-uk mutatott kedvező (MR (11 %) vagy PR (7 %).) terápiás választ. 16 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egyszeri intravénás adagolását követően a bortezomib plazma-koncentrációk bifázisos görbével írhatók le, amelyre egy gyors disztribúciós fázist követően elhúzódóbb terminális eliminációs fázis jellemző. A gyors disztribúciós fázis felezési ideje kevesebb mint 10 perc. Emberben a bortezomib terminális eliminációjának felezési ideje 5 és 15 óra között váltakozott. A bortezomib expozíció dózisfüggőnek mutatkozik az 1,45 - 2,0 mg/testfelület m2 dózistartományban, míg alacsonyabb adagok (1,45 - 2,0 mg/testfelület m2) dózissal arányos növekedést eredményeznek. Szolid tumoros betegek egy csoportjában (n=17), akiket bortezomibbal és gemcitabinnal kezeltek, a bortezomib első adagja (1,0 mg/m2) után a bortezomib átlagos terminális eliminációja 5,45 óra volt és az átlagos AUC0-24 30,1 hr·ng/ml volt. Bortezomib többszöri adagolását követően, a clearance csökkenése figyelhető meg, amely a terminális eliminációs felezési idő és az AUC következményes emelkedésével jár. Az ismételt adagolás nem befolyásolja a bortezomib kezdeti megoszlási kinetikáját, azaz nem változik a becsült Cmax és a disztribúciós felezési idő. Szolid tumoros betegeken a bortezomib átlagos terminális eliminációja 5,45-ről 19,7 órára nőtt, és az AUC0-24 30,1 hr*ng/ml-ről 54,0 hr*ng/ml-re növekedett az első kezelési ciklus első és harmadik adagja után. Hasonló megfigyeléseket tettek a preklinikai vizsgálatok során patkányokon és cynomolgus majmokon. Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban 0,01 - 1,0 µg/ml-os koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82,9 %-ban kötődött a plazmafehérjékhez. A fehérjekötődés nem volt dózisfüggő. Állatkisérletekben a bortezomib fő eliminációs útja a metabolizáció volt, amely a bortezomib deboronatióját eredményezi és egy olyan metabolit képződéséhez vezet, amelynek nincsen proteasoma gátló hatása. A bortezomib metabolizációjában valamennyi főbb CYP izoenzim részt vesz; feltehetőleg elsősorban a CYP3A4 és CYP2C19. Állatkisérletek szerint a [14C]-bortezomib eliminációja a radioaktivitás mérése alapján mind renalis, mind hepatikus úton történik. A vizeletből az anyavegyület változatlan formában csak kis mennyiségben volt kimutatható, míg az epében és a székletben egyáltalán nem fordult elő. Ezideig nem történtek célzott vizsgálatok súlyosan károsodott vese- vagy májfunkciójú betegeken, ezért a bortezomib kezelés ezeknél a betegcsoportoknál csak fokozott óvatossággal történhet. Mivel adatok nem állnak rendelkezésre, ezért a VELCADE ellenjavallt súlyos májelégtelenség esetén. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Aranyhörcsög ovarium sejteken végzett in vitro chromosoma aberratio vizsgálatokban a bortezomib pozitív clastogen activitást mutatott (structurális chromosoma aberratiók) a legalacsonyabb vizsgált koncentrációnál is (3,125 µg/ml). A bortezomib nem mutatott genotoxikus hatást in vitro mutagenitási vizsgálatban (Ames teszt) és egéren végzett in vivo micronucleus tesztben. Patkányokon és nyulakon végzett teratológiai vizsgálatokban embryo-foetalis letalitás mutatkozott az anyára nézve toxikus dózisokban, de ennél alacsonyabb adagok nem váltottak ki embryo-foetalis elhalálozást. Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az általános toxicitási kisérletekben vizsgálták a reproduktív szöveteket. Hat hónapos patkány kisérletben mind a testisen, mind az ovariumon degeneratív hatások voltak megfigyelhetők. Ezért valószínűsíthető a bortezomib hím és nőstény egyedek fertilitására gyakorolt hatása. Peri- és postnatalis vizsgálatokat nem folytattak. Patkányokon és majmokon végzett toxikológiai vizsgálatok kapcsán az elsődleges célszervek károsodását, majd a terápia beszüntetését követően azok részleges vagy teljes felépülését tapasztalták. Állatokon végzett vizsgálatok eredményei szerint a bortezomib, ha egyáltalán átjut az ép vér-agy gáton, az csakis nagyon limitált mértékben történhet. Emberekre vonatkozó, ilyen jellegű adatok nem állnak rendelkezésre. 17 Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml-es, I. típusú üvegből készült, szürke bromobutil gumidugóval és alumínium kupakkal lezárt injekciós üveg. Az injekciós üveg átlátszó buborékfóliában, borítóval ellátott tálcában helyezkedik el. 1 injekciós üveg 3,5 mg port tartalmaz injekciós oldat készítéséhez. A VELCADE 1 db egyszerhasználatos injekciós üveget tartalmaz dobozonként. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó útmutatások Kizárólag egyszeri felhasználásra szánt készítmény. A VELCADE citotoxikus hatású anyag, ezért a vele való műveletek során olyan óvatossággal kell eljárni, mint más potenciálisan toxikus anyag esetében. Kesztyű és védőöltözet viselete ajánlott a bőrrel való érintkezés kivédésére. A VELCADE INJEKCIÓT SZIGORÚAN ASZEPTIKUS KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT KELL ELŐKÉSZÍTENI ÉS KEZELNI, MIVEL NEM TARTALMAZ TARTÓSÍTÓSZERT! A VELCADE liofilizált por formájában tartalmazza a bortezomib boronát észterét. Feloldás után a mannit-észter egyensúlyba kerül hidrolízis termékével, a monomer bórsavval. Az injekciós üvegenként 3,5 mg bortezomib tartalmú por feloldását követően 1 mg/ml koncentrációjú oldatot nyerünk. Az injekciós üveg tartalmát 3,5 ml 9 mg/ml (0.9%) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell feloldani. A teljes feloldódás kevesebb mint 2 percet vesz igénybe. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4-7 tartományban van. Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e lebegő részecskéket vagy nem színeződött-e el. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni. Megsemmisítési előírások A fel nem használt készítményt és a hulladékokat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően kell megsemmisíteni. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A gyógyszert a külső csomagolásban, fénytől védve kell tartani. Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben az elkészített oldat mégsem kerülne azonnal felhasználásra, úgy a felhasználás előtti tárolás idejére és körülményeire vonatkozó felelősség a felhasználót terheli. Az elkészített oldat fizikai és kémiai stabilitását - 25 °C-on, az eredeti injekciós üvegben és/vagy fecskendőben tartva - 8 órán át őrzi meg, ebből legfeljebb 8órán át stabil injekciós fecskendőben. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Elkészített oldat: 8 óra. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL NV Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse Belgium 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/04/274/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 26/04/2004 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Nincsenek terhességgel kapcsolatos klinikai tapasztalatok a VELCADE-del. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem kellően tisztázott. Preklinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális-foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem vizsgálták állatkisérletekben a parturitióra és a postnatalis fejlődésre kifejtett hatásait (lásd 5.3 pontot).Nemzőképes férfiaknak és nőknek a VELCADE kezelés idején és azt követően 3 hónapig hatékony fogamzásgátló eljárást kell alkalmazniuk. Amennyiben terhesség idején alkalmazzák a VELCADE-et vagy a kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmezteni kell a potenciális magzatkárosító hatásra. Nem ismeretes, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel az anyatejjel szoptatott csecsemők esetében nem zárható ki a bortezomibbal összefüggésbe hozható súlyos mellékhatások kialakulása, a VELCADE kezelés ideje alatt nem tanácsos szoptatni. | 
