Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A készítmény kizárólag rendszeres orvosi ellenőrzés mellett alkalmazható. A Stazepine az előny/kockázat kritikus mérlegelése után rendelhető, és azt követően is a beteg szoros monitorozása szükséges, ha a kórelőzményében szív-, máj- vagy vesekárosodás, egyéb gyógyszer hatására bekövetkező hematológiai mellékhatás, vagy megszakított karbamazepin-kezelés szerepelt.

Információk az egészségügyi szakdolgozók számára
A HLA-B*1502 allél szűréséhez nagy felbontású "HLA-B*1502 genotipizálás" végzése javasolt. A vizsgálat eredménye pozitív, ha két HLA-B*1502 allél bármelyike kimutatható és negatív, ha nem mutatnak ki HLA-B*1502 allélt.

Haematológiai hatások
A karbamazepin-kezelés következtében agranulocytosis és aplasticus anaemia is felléphet, de mivel előfordulási gyakoriságuk igen alacsony, a kockázat megbízható meghatározása nehéz. Az átlagos kezeletlen populációban az agranulocytosis gyakorisága 4,7 eset/1 000 000 fő/év, illetve aplasticus anaemia esetében 2 eset/1 000 000 fő/év.

Különböző gyakorisággal (ritka-gyakori) átmeneti vagy tartós thrombocytaszám- vagy fehérvérsejtszám-csökkenés társul a karbamazepin-kezeléshez. Azonban ezeknek az eseteknek a túlnyomó része átmenetinek bizonyul és nem valószínű, hogy aplasticus anaemia vagy agranulocytosis kezdetét jelezné. Mindazonáltal a kezelés előtt ellenőrizni kell a teljes vérképet, beleértve a thrombocyta- és reticulocytaszámot, továbbá a vas szérumszintjét is, majd az ellenőrzést a kezelés során rendszeres időközönként el kell végezni.

Ha a fehérvérsejt- vagy thrombocytaszám kifejezetten alacsony vagy csökken a kezelés során, a beteget és a teljes vérképet szorosan monitorozni kell. A karbamazepin-kezelést a csontvelő-depresszió legcsekélyebb jele esetén meg kell szakítani.

A betegeket tájékoztatni kell a potenciális haematológiai károsodás korai toxikus jeleiről és tüneteiről, úgyszintén a dermatológiai és májreakciókról. Ha a beteg a következő tüneteket észleli, haladéktalanul kezelőorvosához kell fordulnia: láz, torokfájás, bőrkiütés, fekélyek a szájüregben, kék foltok, petechialis, illetve purpurás vérzés.

Súlyos bőrreakciók
A karbamazepin alkalmazása kapcsán nagyon ritkán beszámoltak súlyos bőrreakciókról: így pl. toxicus epidermalis necrolysisről (TEN; más néven Lyellszindróma) és Stevens-Johnson szindrómáról (SJS). Súlyos bőrreakciók jelentkezése esetén a beteg kórházi ellátásra szorulhat, mivel azok életveszélyesek, vagy halálos kimenetelűek lehetnek. A TEN, illetve SJS esetek többsége a karbamazepin-kezelés megkezdését követő első néhány hónap során jelentkezik. Súlyos bőrreakcióra (pl. SJS, Lyell-szindróma/TEN) utaló tünetek vagy panaszok jelentkezése esetén a Stazepine adását haladéktalanul fel kell függeszteni, és más kezelés bevezetése megfontolandó.

Egyre több bizonyíték van arra vonatkozóan, hogy a különböző HLA alléleknek prediszponáló szerepük van a betegeknél fellépő immunmediált mellékhatásokat illetően.

A HLA A*3101 -gyel való összefüggés

A humán leukocyta antigén (HLA) A*3101 kockázati tényezője lehet az olyan, gyógyszer okozta cután mellékhatások kialakulásának, mint például a Stevens-Johnson szindróma (SJS), a toxicus epidermalis necrolysis (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütések (DRESS), az akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), valamint a maculopapuláris bőrkiütés. A japán és észak európai populációkon végzett retrospektív, a teljes vagy majdnem a teljes genomra kiterjedő vizsgálatok a karbamazepin alkalmazásával járó súlyos bőrreakciók (SJS, TEN, DRESS, AGEP és maculopapuláris bőrkiütések) és a HLA A*3101 allélnek az ezekben a betegekben való jelenléte közötti összefüggésről számoltak be.

A HLA A*3101 allél gyakorisága az etnikai populációk között nagymértékben változó. Ennek az allélnek a gyakoriságát az európai, ausztráliai, ázsiai, afrikai, valamint az észak amerikai populáció többségénél 5% alá becsülik, néhány kivétellel, ahol az 5 12% közé esik. Tizenöt százalék feletti prevalenciát becsültek néhány dél amerikai (Argentína és Brazília), észak amerikai (észak amerikai navahó és sziú, valamint mexikói Sonora sivatag szélén élő seri indiánok), valamint dél indiai (Tamiládu) etnikai csoportban, és 10 15%-os prevalenciát ugyanezekben a régiókban élő, más bennszülött népcsoportokban.

A karbamazepin kezelés elkezdése előtt a HLA A*3101 allél jelenlétének vizsgálatát mérlegelni kell az olyan betegeknél, akik származásukat tekintve a genetikailag veszélyeztetett populációba tartoznak (például a japán és fehér populáció betegei, a bennszülött amerikai populációba tartozó betegek, a spanyolajkú populációk, a Dél Indiából származó emberek, valamint az arab leszármazottak) (lásd 11. pont, szakorvosoknak szóló információ). A karbamazepin alkalmazását kerülni kell az olyan betegeknél, akiknél HLA A*3101 pozitivitást találtak, kivéve, ha az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat. A szűrővizsgálat általában nem javasolt a karbamazepin-t aktuálisan már alkalmazó betegeknél, mivel a SJS/TEN, AGEP, DRESS és a maculopapuláris bőrkiütés kockázata a HLA A*3101 státuszra való tekintet nélkül jórészt a kezelés első pár hónapjára korlátozódik.

A HLA B*1502 -vel való összefüggés

Han-kínai felmenőkkel bíró betegek retrospektív elemzése erős korrelációt mutatott a karbamazepinhez társuló SJS/TEN bőrreakciók és a Humán Leukocita Antigén (HLA)-B*1502 allél megléte között. Egyes ázsiai országokban, ahol magasabb a HLA-B*1502 allél előfordulása a lakosságban (pl. Tajvan, Malajzia és Fülöp-szigetek), nagyobb gyakorisággal számolnak be SJS-ről (a gyakorisági besorolás "nagyon ritka" helyett "ritka"). Ezekben az ázsiai populációkban ezen allél hordozóinak prevalenciája 15%-feletti a Fülöp-szigeteken, Thaiföldön, Hong Kong-ban és Malajziában, 10% körüli Tajvanon, 4% körüli Észak-Kínában, 2-4% körüli Dél-Ázsiában, beleértve Indiát és 1% alatti Japánban és Koreában. A HLA-B*1502 allél prevalenciája elhanyagolható a vizsgált kaukázusi, afrikai, észak-amerikai indián és latin-amerikai populációkban.

A HLA-B*1502 allél szűrése a karbamazepin-kezelés megkezdése előtt megfontolandó, amennyiben a beteg felmenői a genetikailag veszélyeztetett populációhoz tartoznak (lásd fentebb Információk az egészségügyi dolgozók számára c. részt). A karbamazepin alkalmazása elkerülendő, amennyiben a betegben kimutatható a HLA-B*1502 allél, kivéve, ha a várható előnyök egyértelműen meghaladják a potenciális kockázatot. A HLA-B*1502 allél megléte kínai betegekben kockázati tényező lehet SJS/TEN kialakulása szempontjából olyan egyéb antiepileptikumok alkalmazása esetén is, amelyeket kapcsolatba hoztak SJS/TEN kialakulásával. Ennek megfelelően HLA-B*1502 pozitív betegekben kerülendő az SJS/TEN kialakulásának fokozott kockázatával járó gyógyszerek alkalmazása, amennyiben rendelkezésre áll más, hasonlóan elfogadott kezelés. A szűrés általában nem javasolt, ha a beteg olyan népcsoporthoz tartozik, amelyben a HLA-B*1502 prevalenciája alacsony. A szűrés általában nem javasolt karbamazepin-kezelés alatt álló betegek számára, mivel az SJS/TEN kockázata a HLA-B*105-státusztól függetlenül nagyrészt a kezelés első néhány hónapjára korlátozódik.

Kimutatták, hogy a HLA B*1502 allélt hordozó személyek beazonosítása és az ilyen betegeknél a karbamazepin kezelés kerülése csökkenti a karbamazepin indukálta SJS/TEN előfordulási gyakoriságát.

A genetikai szűrés korlátja
A genetikai szűrés eredménye soha nem helyettesítheti a megfelelő klinikai gondosságot és a beteg gondozását. Számos HLA-B*1502-pozitív, karbamazepin-kezelés alatt álló ázsiai betegnél nem alakul ki SJS/TEN, ugyanakkor bármely etnikumhoz tartozó HLA-B*1502-negatív betegnél kialakulhat SJS/TEN. . Hasonlóképpen, sok HLA A*3101 pozitív és karbamazepin-nel kezelt betegnél nem fog SJS, TEN, DRESS, AGEP vagy maculopapuláris bőrkiütés kialakulni, és bármilyen etnikai csoportba tartozó, HLA A*3101 negatív betegnél még kialakulhatnak ezek a súlyos cutan mellékhatások. Nem vizsgálták más lehetséges tényezők etiológiai és morbiditási szerepét az SJS/TEN tekintetében, így pl. az antiepileptikum adagjának, a compliance-nek, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek, az egyidejűleg fennálló betegségeknek, és a bőrgyógyászati monitorozás mértékének szerepét.

Egyéb bőrreakciók
Enyhe bőrreakciók is előfordulhatnak, mint pl. izolált macularis és maculopapularis exanthema. Ezek többnyire átmenetiek, nem veszélyesek és általában néhány nap vagy hét alatt eltűnnek a kúra változatlan folytatása ellenére, vagy az adag csökkentését követően. Mivel azonban nehéz lehet elkülöníteni a súlyosabb bőrreakciók első tüneteit az enyhe, átmeneti bőrreakcióktól, ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a gyógyszer alkalmazását haladéktalanul meg kell szakítani, ha a bőrreakciók a kezelés folytatására súlyosbodnak.
A HLA A*3101 allélről kimutatták, hogy összefüggésben van a karbamazepintől származó, kevésbé súlyos cutan mellékhatásokkal, és megléte előre jelezheti a karbamazepintől származó reakcióknak a kockázatát, mint amilyen az antikonvulzáns túlérzékenységi szindróma vagy a nem súlyos bőrkiütés (maculopapuláris eruptio).
A HLA-B*1502 allél megléte nem prediktív a karbamazepin által okozott kevésbé súlyos bőrreakciók, pl. az antikonvulzáns túlérzékenységi szindróma, vagy a nem súlyos kiütések (maculopapularis erupció) kockázata vonatkozásában.

Túlérzékenység
A karbamazepin fokozhatja a túlérzékenységi reakciókat beleértve a több szervet érintő túlérzékenységi reakciókat, melyek szisztémásan, külön-külön vagy együttesen hatással lehetnek a bőrre, a májra (beleértve az intrahepaticus epeutakat is), a vérképzőszervekre és a nyirokrendszerre vagy egyéb szervekre (lásd 4.8 pont).
Kimutatták, hogy a HLA A*3101 allél összefüggésben van a túlérzékenységi szindróma, köztük a maculopapuláris bőrkiütés megjelenésével.

Azokat a betegeket, akik karbamazepinnel szembeni túlérzékenységi reakciót tapasztaltak, tájékoztatni kell, hogy kb. 25-30%-ban tapasztalhatnak túlérzékenységi reakciókat az oxkarbazepinnel (Trileptal) szemben is.

Keresztérzékenység lehet a karbamazepin és fenitoin között.

Általánosságban, ha túlérzékenységi reakció tünetei vagy jelei állnak fenn, a Stazepine-kezelést azonnal meg kell szüntetni.

Rohamok
A karbamazepin csak fokozott elővigyázatossággal alkalmazható kevert típusú rohamokkal jellemezhető epilepszia esetén, beleértve a típusos és atípusos absence epilepsziát is. Ezen állapotok bármelyikében a karbamazepin súlyosbíthatja a rohamokat. A rohamok súlyosbodása esetén a Stazepine-kezelést meg kell szakítani.

Per os adagolásról kúpra való átállításkor a rohamok gyakorisága növekedhet.

Májműködés
A kezelés megkezdése előtt meghatározandók a májfunkciós alapértékek, majd azok rendszeres ellenőrzése szükséges különösen idős, valamint olyan betegek esetében, akiknek kórelőzményében májbetegség szerepel. Aktív májbetegség, vagy májműködési zavar súlyosbodása esetén a kezelést haladéktalanul meg kell szakítani.

Veseműködés
A kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres, teljes vizeletvizsgálat és BUN-meghatározás is szükséges.

Antikolinerg hatások
Enyhe antikolinerg hatása miatt intraocularis nyomásfokozódás esetén a beteget csak szoros ellenőrzés mellett szabad Stazepine-el kezelni (lásd 4.8 pont).

Pszichiátriai hatások
A karbamazepin-kezelés aktiválhatja a latens pszichózist és idős betegek esetén zavartságot, agitatiót provokálhat.
Antiepileptikumokkal kezelt betegek esetében több indikációban öngyilkossági gondolatokról és viselkedésről számoltak be. A randomizált, placebo kontrollált vizsgálatok meta-analízisében az antiepilepsziás gyógyszerek esetében szintén kimutatták, hogy az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kis mértékben fokozódhat. A kockázat mechanizmusa nem ismert, de a rendelkezésre álló adatok nem zárják ki a fokozott kockázat lehetőségét a karbamazepin esetében sem. Ezért a betegeket megfigyelés alatt kell tartani és öngyilkossági gondolatokra és viselkedésre utaló jelek esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni. A betegeknek (és a betegek gondozóinak) figyelmét fel kell hívni, hogy forduljanak orvoshoz öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés kialakulása esetén.

Endokrinológiai hatások
Per os kontraceptívum mellett alkalmazva, áttöréses vérzés jelentkezhet és csökkenhet a fogamzásgátlás biztonsága, ezért fogamzóképes korú nőknek a kezelés alatt alternatív fogamzásgátlás javasolt. Enzim induktív hatása miatt a karbamazepin csökkentheti az ösztrogén és/vagy progeszteron tartalmú gyógyszerek terápiás hatását (esetlegesen megszűnhet a fogamzásgátló hatás).

Plazmaszint monitorozása
Bár a karbamazepin adagja és plazmakoncentrációja, továbbá plazmaszintje és klinikai hatása, valamint tolerabilitása között az összefüggés nem túl markáns, a karbamazepin plazmaszintjének monitorozása az alábbi esetekben igen hasznos:
- rohamok gyakoriságának hirtelen fokozódása (a beteg együttműködésének ellenőrzése);
- terhesség időszakában;
- gyermekek, fiatalok kezelése során;
- föltételezett abszorpciós zavarokban;
- föltételezett toxicitás esetén;
- kombinált kezelés mellett
(lásd 4.5 pont).

Dóziscsökkentés és -megvonás
A karbamazepin hirtelen megvonása rohamokat provokálhat. Ha a Stazepine-kezelést hirtelen kell abbahagyni, egyéb antiepileptikumra áttérni egyidejű diazepám iv. vagy per rectum, fenitoin iv. alkalmazása mellett indokolt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A karbamazepin mellékhatásaként fellépő álmosság és szédülés - különösen a kezelés kezdeti időszakában vagy a dózis emelése esetén - ronthatja a beteg reakcióját, ezért fel kell hívni a figyelmét, hogy csak fokozott óvatossággal vezethet járművet vagy végezhet baleseti veszéllyel járó munkát.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek
A túladagolás jelei és tünetei általában a központi idegrendszert, a cardiovascularis és a légzőrendszert érintik.

Központi idegrendszer
Központi idegrendszeri depresszió; dezorientáció, somnolentia, izgatottság, hallucináció, kóma; homályos látás; kásás beszéd, dysarthria; nystagmus; ataxia, dyskinesia, kezdetben hyperreflexia, később hyporeflexia; konvulziók, pszichomotoros zavarok; myoclonus; hypothermia; mydriasis.

Légzőrendszer
Légzésdepresszió, tüdőödéma.

Szív- és érrendszer
Tachycardia, hypotensio, időnként hypertensio, vezetési zavarok a QRS komplex szélesedésével, syncope és esetleges szívmegállás.

Emésztőrendszer
Hányás, késleltetett gyomorürülés, csökkent bélmotilitás.

Vesefunkció
Vizeletretenció, oliguria vagy anuria, folyadékretenció, vízmérgezés tünetei a karbamazepin ADH-szerű hatása következtében.

Laboratóriumi értékek
Hyponatraemia, esetleg metabolikus acidosis, esetleg hyperglykaemia, megnövekedett izom kreatinin-foszfokináz-szint.

Kezelés
Nincs specifikus antidotum.

A kezelést kezdetben a beteg klinikai állapota határozza meg; kórházi ápolás szükséges. A plazmaszint mérésével igazolni kell a karbamazepin-túladagolást és annak mértékét.

A gyomor kiürítése, gyomormosás és aktív szén adása javasolt. A gyomor kiürítésével való késlekedés elhúzódó felszívódást eredményezhet, visszaesést okozva a gyógyulás során. A szupportív terápia intenzív osztályon, a szívműködés monitorozásával és az elektrolit-egyensúly óvatos korrekciójával történjen.

Különleges kezelési ajánlások
Hypotensio: dopamin vagy dobutamin iv.

Szívritmuszavarok: egyénre szabottan kell kezelni.

Konvulziók: benzodiazepin adása (pl. diazepám) vagy más antiepileptikum, pl. fenobarbitál (körültekintően, mert súlyosbíthatja a légzésdepressziót) vagy paraldehid.

Hyponatraemia (vízmérgezés): folyadék-restrikció és lassú, óvatos 0,9%-os NaCl iv. infúzió. Ez a kezelés hasznos lehet az agykárosodás megelőzésére.

Aktív szén hemoperfúzió javasolt. Forszírozott diurézis, hemodialízis, peritoneális dialízis a tapasztalatok szerint hatástalan.

Az intoxikációt követő 2-3. napon az elhúzódott felszívódás miatt relapszus és a tünetek súlyosbodása várható.