Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Felső részén narancssárga, alsó részén sárga színű, kemény zselatin kapszulába töltött fehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 400 mg tegafurt tartalmaz kapszulánként. Ismert hatású segédanyag: 0,8 mg ponceau 4R vörös (E124) színezék. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszulatöltet sztearinsav Kapszulahéj Kapszulatest kinolinsárga (E 104) vörös vas-oxid (E 172) titán-dioxid (E 171) zselatin Kapszulatető ponceau 4R vörös (E 124) kinolinsárga (E 104) titán-dioxid (E 171) zselatin Javallat4.1 Terápiás javallatok Különböző típusú neoplazmák: gyomor- és kolorektális rák, mellrák kezelésére. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A tegafurt csak speciális egységek, kórházak, járóbeteg-ellátók, háziorvosok, vagy rákellenes kezelésben jártas belgyógyászok közreműködésével lehet alkalmazni. Felnőttek A javasolt napi adag 1200-1600 mg (3-4 kapszula), amit két részletben kell bevenni 12 órás intervallumonként, vagy 2-4 alkalommal naponta. A napi adag nem haladhatja meg a 2 grammot (5 db kapszula). Az egyszeri kúrához szükséges teljes adag 30-40 g közötti (15-34 nap). Ha szükséges, a kúrát 1,5-2 hónapos szünet után meg kell ismételni. A tegafurt kisebb adagokban, egyszeri terápiás kezelésként is lehet alkalmazni hosszabb időszakon keresztül. Kemoterápiás kezelés részeként, vagy sugárkezelés mellett hatásjavító szerként a tegafur az egyszeri kezeléshez hasonló vagy annál kisebb adagokban szedhető. Idősek Idősebb betegeknél ezt a gyógyszert körültekintően kell alkalmazni, annak ellenére, hogy az orális kezelés jól tolerált és a terápiás dózis csökkentése is ritkán szükséges. Gyermekek és serdülők Biztonságossági adatok hiányában a gyógyszer alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Ismert, teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) aktivitás hiány (lásd 4.4 pont). - A betegség végső stádiuma. - Akut vérzés. - Súlyos máj- és vesekárosodás. - Leukopénia (< 3 × 109/l), trombocitopénia (< 1 × 1011/l) és vérszegénység (hemoglobinszint < 30 g/l). - Terhesség és szoptatás. - Nemrégiben alkalmazott vagy együttadott brivudinnal történő kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei). Figyelmeztetés4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel a tegafur hatással van a központi idegrendszerre, a gépjárművezetés és a gépek kezelése nem javasolt a kezelés időtartama alatt. 4.9 Túladagolás A tegafur-túladagolásnak nincs ismert ellenszere. A tegafur-túladagolás kezdeti, előrelátható komplikációi a csontvelőszuppresszió, a központi idegrendszer funkcionális zavarai, a mukozitisz, az émelygés és a hányás. A tegafur túladagolásakor tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fokozott elővigyázatosság szükséges az előzetesen citosztatikus kemoterápiával vagy sugárterápiával kezelt betegek esetében. A tegafurt óvatossággal kell alkalmazni vese- és májelégtelenség, illetve hematológiai rendellenességek esetén. Különös óvatossággal kell kezelni azokat a betegeket, akik a glükózhasznosítással kapcsolatos metabolikus zavarokban, illetve bevérzésre hajlamos gyomor- és nyombél-fekélyben szenvednek, illetve fertőző betegségek esetén. A vérkép, valamint a máj és a vese funkcionális állapotának rendszeres ellenőrzése szükséges. Vérképzőszervi károsodás esetén hetente 2-3 alkalommal 100-150 ml vértranszfúzió szükséges; a kezelés után 1 héttel pedig a vérképet ellenőrizni kell. Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány A DPD aktivitás határozza meg az 5-fluorouracil lebontásának sebességét (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely például stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár. A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik. Teljes DPD-hiány A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01-0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így a Ftorafur ilyen betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Részleges DPD-hiány Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3-9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását. A DPD-hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutin eljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdeti dóziscsökkentés hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel, a következő dózisok gondos megfigyelés mellett megemelhetők. A DPD-hiány szűrése A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére a Ftorafurral történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni. A DPD-hiány genotípusos jellemzése A DPYD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek. A négy fő variáns - a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 - a DPD enzimatikus aktivitásának teljes hiányát vagy csökkenését okozhatja. Egyéb ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával. Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák. Az egyes heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkező betegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fennáll a súlyos toxicitás fokozott kockázata. A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6-6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07-0,1%. A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, hogy a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban. A DPD-hiány fenotípusos jellemzése A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U), kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése. A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a vér ? 16 ng/ml és < 150 ng/ml értékű uracilszintjét a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ? 150 ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával. Brivudin A brivudin nem adható egyidejűleg tegafurral. Ezután az interakció után fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudinnal történő kezelés befejezése és a tegafur-kezelés megkezdése között legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie. A brivudin-terápiát 24 órával az utolsó tegafur adag beadását követően el lehet kezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Abban az esetben, ha tegafurral kezelt betegeknél véletlenül brivudint alkalmaznak, hatékony intézkedéseket kell tenni a tegafur-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. A szisztémás infekció és a dehidráció megelőzése érdekében minden intézkedést el kell kezdeni. Gyermekek és serdülők A tegafur gyermekeknél és serdülőknél történő biztonságos alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Segédanyagok Ez a készítmény ponceau 4R (E124) vörös színezéket tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Brivudin: Egy klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoroprimidinek (pl. kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur) között, ennek oka, hogy a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű lehet. A brivudint tehát tilos egyidejűleg tegafurral alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a tegafur-kezelés megkezdése között. A brivudin-kezelést 24 órával az utolsó tegafur adag beadását követően el lehet kezdeni. A tegafur együttes alkalmazása élő vírust tartalmazó vakcinákkal (pl. sárgaláz elleni vakcina) kerülendő. A tegafur mielodepresszív gyógyszerekkel egyidejűleg csak óvatossággal adható. Egyidejű alkalmazás esetén a tegafur fokozza a fenitoin hatását. A tegafur beválasztása a polikemoterápiás kezelésbe nemcsak a kezelés eredményességét, hanem a rákellenes terápia mellékhatásait is növeli. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mint minden citotoxikus készítménynél, a betegek többségénél ezen készítmény esetében is várhatóak mellékhatások. Az alábbiakban felsorolt mellékhatások a MedDRA által alkalmazott szervrendszer-osztályokba sorolva kerültek megadásra. A mellékhatások gyakorisága a következők szerint kerülnek osztályozásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Fertőző betegségek és parazitafertőzések Ritka: leukoenkefalitisz tünetegyüttes Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hemopoetikus hatások Nem gyakori: súlyos leukopénia, trombocitopénia, anémia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: hányás hatására bekövetkező dehidráció Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: szédülés Gyakori: álmatlanság, ataxia Ritka: diszozmia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: szívműködési zavarok Ritka: instabil angina pektorisz Légzőrendszeri, mellkasi és mediasztinális betegségek és tünetek Ritka: intersticiális pneumónia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: émelygés, hányás, hasmenés, anorexia, hasi fájdalom, nyálkahártya-gyulladás Gyakori: szájnyálkahártya-gyulladás, akut pankreatitisz, gyomor-bélrendszeri gyulladásos reakciók Nem gyakori: gyomor-bélrendszeri vérzés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: májműködési rendellenesség Ritka: májkárosodás (akut hepatitis) Nagyon ritka: allergiás májkárosodás (túlérzékenységi reakciók), krónikus májelégtelenség A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: alopecia, kiütés, dermatitisz, hiperpigmentáció, túlérzékenységi reakciók Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: veseműködési rendellenesség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: gyengeség A tegafur-kezelés toxikus hatása a dózistól és az ütemezéstől függ. Ilyen esetekben a dózis csökkentése és megfelelő részekre történő osztása szükséges. Ha a mellékhatások továbbra is fennállnak, a kezelést a tünetek megszűnéséig abba kell hagyni. Az ismételt kezelés a klinikai állapottól függ, és arról az onkológus szakorvosnak kell döntenie. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.l Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, pirimidin-analógok ATC kód: L01B C03 A tegafur, mint az 5FU transzport formája, az 5-fluoruracilhoz (5FU) hasonló daganatellenes hatással rendelkezik. In vivo a tegafurt a máj mikroszómái fokozatosan 5FU-lá alakítják, így az 5FU szintje hosszú ideig biztosított, ezért magas rákellenes hatást fejt ki. Az 5FU daganatellenes hatása a timidilát-szintetázt gátló foszforiláláson keresztül jelenik meg. Ez az egyedüli enzim, amely a DNS-szintézist akadályozó TMP-t állítja elő de novo. Továbbá a fluorouridin-monofoszfát (FUMP) az RNS-be beépülve annak rendellenes működését okozza. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az orálisan adagolt tegafur könnyen és teljesen felszívódik a gyomor-bélrendszerben. Aktív metabolitjai leghamarabb 0,5-1 órán belül jelennek meg a plazmában és legalább 24 órán keresztül megtalálhatók a vérben. A maximális koncentrációt 4-6 óra múlva érik el, ami állandó 5FU-koncentrációt biztosít. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A tegafur mutagén tulajdonságait kromoszómaszinten vizsgálták in vitro és in vivo. In vivo a tegafur hatására nem növekedett a rendellenességek gyakorisága sem a hörcsög csontvelőben, sem pedig az in vitro arra érzékeny retranszplantált daganatokban. Csupasz egereknél az újraoltott CA-1 aberráns metafázis növekedést mutatott, ugyanakkor az egerek csontvelő sejtjeiben levő kromoszómák sértetlenek maradtak. Lehetséges, hogy a tegafur mutagén hatása a DNS-replikáció zavaraiban jelentkezik. A 30, 60 és 90 mg/ttkg tegafur dózisokkal történő kezelés egérnél és patkánynál nem okozott teratogén hatást, esetenként embriotoxikus hatást figyeltek meg. A preklinikai akut, szubakut és krónikus toxikológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy a tegafur egerekre, patkányokra, macskákra, nyulakra és kutyákra gyakorolt toxikus hatása kisebb volt, mint az 5FU-é. Ez nemcsak a letális következményeket illetően, hanem a hemopoézisre kifejtett hatásban is jelentkezett. A tegafur-kezelés nem okoz lényeges patomorfológiai változásokat a kísérleti állatok belső szerveiben. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 db kapszula, rápattintható tetejű, 150 ml-es PE tartályban, dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA AS GRINDEKS. LV-1057 Riga, Krustpils iela 53. Lettország Telefon: +371 67083205. Fax: +371 67083505 E-mail: grindeks@grindeks.lv 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-1001/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. május 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. október 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. december 19. 2 OGYÉI/67154/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A tegafur terhes nőknél történő biztonságos alkalmazására vonatkozóan nincs információ. Más citosztatikumokhoz hasonlóan a tegafur is magzati károsodást okozhat, ezért a terhesség ideje alatt alkalmazása ellenjavallt. A tegafur-kezelés alatt álló nőknek ajánlott a terherbeesés elkerülése megfelelően hatékony fogamzásgátlás alkalmazásával. Amennyiben a terhesség mégis bekövetkezik, a kezelőorvost azonnal értesíteni kell. Szoptatás Nem ismert, hogy a tegafur kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A tegafur alkalmazása ellenjavallt a szoptatás ideje alatt (lásd 4.3 pont). A tegafur alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A tegafur szuppresszív hatással van a betegek reprodukciós funkcióira. | 
