Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz). Fehér vagy törtfehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Europe MA EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40 mg parekoxibot tartalmaz (42,36 mg parekoxib-nátrium formájában) injekciós üvegenként. Feloldás után a parekoxib koncentrációja 20 mg/ml. A por oldata 2 milliliterenként 40 mg parekoxibot tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok: A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként. 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatban történt feloldás után a Dynastat kb. 0,44 mmol nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Dinátrium-hidrogén-foszfát Foszforsav és/vagy nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok Posztoperatív fájdalom rövid idejű kezelésére felnőtteknél. Szelektív ciklooxigenáz-2- (COX-2) gátló minden egyes beteg esetében a teljeskörű kockázat mérlegelése alapján írható fel (lásd 4.3 és 4.4 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag 40 mg intravénásan (iv.) vagy intramuscularisan (im.) adva, szükség esetén 6-12 óránként további 20 vagy 40 mg adható. A napi adag ne haladja meg a 80 mg-ot. Mivel a specifikus COX-2-gátlók cardiovascularis kockázata az adaggal és az expozíció idejével emelkedhet, a lehető legrövidebb ideig, a legkisebb hatásos napi dózist kell alkalmazni. Három napon túli Dynastat-kezeléssel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Egyidejű alkalmazása opioid analgetikumokkal Opioid analgetikumok egyidejűleg alkalmazhatók a fenti bekezdésben leírtak szerint adagolt parekoxibbal. Az összes klinikai vizsgálatban a parekoxibot fix időintervallumokban alkalmazták, míg az opioidokat szükség szerint adták. év) általában nem szükséges az adagolást módosítani. Azonban, ha a beteg testtömege nem éri el az 50 kg-ot, a szokásos Dynastat-adag felével kell kezdeni a kezelést, és a napi maximális adag 40 mg-nál ne legyen több (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-érték ?10) szenvedő betegek esetében nincs klinikai tapasztalat, ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh-érték: 5-6) általában nem szükséges az adagolást módosítani. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-érték: 7-9) az ajánlott Dynastat-dózis felével, elővigyázatossággal kell elkezdeni a kezelést, és a napi maximális adagot 40 mg-ra kell csökkenteni. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő, vagy folyadékretencióra hajlamos betegeknél a parekoxibot a lehető legkisebb javasolt adagban (20 mg) kell elkezdeni és a beteg vesefunkcióit szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). A farmakokinetika alapján enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Gyermekek és serdülők A parekoxib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ezért a parekoxib alkalmazása ebben a korcsoportban nem javasolt. Az alkalmazás módja Az iv. bolus injekció beadható gyors ütemben közvetlenül a vénába, vagy egy, már bekötött infúzióba. Az im. injekciót lassan kell adagolni, mélyen az izomba. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pontban. Precipitáció következhet be, ha a Dynastat-ot más gyógyszert tartalmazó oldattal elegyítik, ezért a Dynastat-ot tilos bármilyen más gyógyszerrel keverni, mind a feloldása, mind az alkalmazása során. Azoknál a betegeknél, akiknél ugyanaz az intravénás szerelék használatos egy másik gyógyszer beadására is, a szereléket a Dynastat beadása előtt és után alaposan át kell öblíteni egy olyan oldattal, amelyről ismert, hogy a Dynastat-tal kompatibilis. A megfelelő oldószerekkel elkészített Dynastat-oldatot csak iv. vagy im. injekcióban, vagy az alábbi infúziókat tartalmazó szerelékekbe lehet beadni: • 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció/infúzió; • 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió; • 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió vagy • Ringer-laktát oldatos injekció. Nem ajánlott olyan intravénás szerelékbe történő befecskendezése, amelyben 50 mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció vagy más, fent nem felsorolt iv. oldat áramlik, mert az oldatból csapadék kiválását okozhatja. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Bármilyen súlyos allergiás gyógyszerreakció a kórtörténetben, különös tekintettel a bőrreakciókra, mint például Stevens-Johnson-szindróma, gyo´gyszerreakcio´ eozinofilia´ ´val e´s sziszte´ma´s tu¨ netekkel (DRESS-szindro´ma), toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme vagy ismert szulfonamidtúlérzékenységgel rendelkező betegek (lásd 4.4 és 4.8 pont). Aktív peptikus fekélybetegség vagy gastrointestinalis (GI) vérzés. Ha acetilszalicilsav, illetve nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve a szelektív COX-2gátlókat, szedését követően a betegnél bronchospasmus, akut rhinitis, orrpolip, angioneurotikus oedema, urticaria vagy más allergiás típusú reakció lépett fel. A terhesség harmadik trimesztere vagy szoptatás (lásd 4.6 és 5.3 pont). Súlyos májkárosodás (szérumalbumin <25 g/l vagy Child-Pugh-érték ?10). Gyulladásos bélbetegség. Pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV). Posztoperatív fájdalom kezelése coronaria bypass graft (CABG) műtétet követően (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ischaemiás szívbetegség, perifériás verőérbetegség és/vagy cerebrovascularis megbetegedés klinikailag manifeszt formái. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fogászati, ortopédiai, gynaecologiai beavatkozásokkal (többnyire hysterectomia), valamint coronaria bypass graft műtétekkel kapcsolatos vizsgálatok folytak a Dynastat-tal. Korlátozott mennyiségű a tapasztalat másfajta, pl. gastrointestinalis vagy urológiai műtétek terén (lásd 5.1 pont). Az iv. és im. alkalmazáson kívül más alkalmazási módokat (pl. intraarticularis, intrathecalis) nem vizsgáltak, azok nem alkalmazhatók. A fokozott nemkívánatos hatások lehetősége miatt nagyobb parekoxib-dózisok, más COX-2-gátlóvagy nemszteroidgyulladásgátló-dózisok esetén a parekoxibbal kezelt betegeket újra kell vizsgálni az adagemeléskor, és a hatékonyság növekedésének hiányában más terápiás lehetőségeket kell megfontolni (lásd 4.2 pont). Három napon túli Dynastat-kezeléssel kapcsolatban csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Amennyiben a kezelés során a betegeknél bármelyik alább említett szervrendszer működése romlik, megfelelő intézkedéseket kell tenni, és megfontolandó a parekoxib-kezelés felfüggesztése. Szív- és érrendszer A COX-2-gátlók tartós szedése a cardiovascularis és thromboticus nemkívánatos események fokozott kockázatával járt. Az egyszeri adaghoz kapcsolódó kockázat pontos mértékét még nem állapították meg, valamint a fokozott kockázattal járó kezelés pontos időtartamát sem. Azokat a betegeket, akiknél cardiovascularis eseményekre hajlamosító jelentős kockázati tényezők (például hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) állnak fenn, csak alapos megfontolás után lehet parekoxibbal kezelni (lásd 5.1 pont). Megfelelő intézkedéseket kell tenni, és a parekoxib-kezelés felfüggesztését meg kell fontolni, ha ezen betegek specifikus tünetei klinikailag bizonyítottan rosszabbodnak. Dynastat-ot nem vizsgálták a coronaria bypass graft (CABG) műtéteken kívül egyéb cardiovascularis revaszkularizációs beavatkozások során. A CABG-műtéteken kívüli egyéb műtéti beavatkozások során végzett klinikai vizsgálatokba csak az American Society of Anaesthesiology (ASA) szerinti I-III fizikai státuszú betegeket vontak be. Acetilszalicilsav és egyéb nem-szteroid gyulladásgátlók Mivel a thrombocyta-funkcióra a COX-2-gátlók nincsenek hatással, nem helyettesítik az acetilszalicilsavat a szív-érrendszeri thromboemboliás megbetegedések profilaxisában. Ezért a thrombocyta-gátló kezelést nem szabad leállítani (lásd az 5.1 pont). Warfarin és más orális antikoagulánsok valamint Dynastat együttadásakor körültekintően kell eljárni (lásd 4.5 pont). A parekoxib egyidejű alkalmazása egyéb, nem aszpirin-típusú nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel kerülendő. A Dynastat-kezelés elfedheti a lázat és a gyulladás egyéb tüneteit (lásd 5.1 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók alkalmazásával kapcsolatban egyedülálló esetekben, valamint Dynastat-tal végzett nem klinikai vizsgálatok (lásd 5.3 pont) során a lágyrészinfekciók súlyosbodását írták le. Műtéten átesett, Dynastat-ot kapó betegeknél ezért gondosan figyelni kell a műtéti seb fertőződésének jeleit. Gyomor és bélrendszer Parekoxibbal kezelt betegeknél a gastrointestinalis (GI) rendszer felső részén jelentkező komplikációk (perforáció, fekély vagy vérzés) fordultak elő, néhány köztük végzetes kimenetellel. Kellő körültekintés javasolt olyan betegek kezelésekor, akik a nem-szteroid gyulladásgátlók által okozott komplikációk jelentkezése szempontjából a legveszélyeztetettebbek: az idősek, vagy akiknek kórtörténetében gyomor-bél rendszeri megbetegedés, pl. fekély vagy gastrointestinalis vérzés szerepel, illetve az egyidejűleg acetilszalicilsavat szedő betegek. A nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerosztályt emellett szintén kapcsolatba hozták GI komplikációkkal, amikor együttesen alkalmazták glükokortikoidokkal, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal, egyéb thrombocytaaggregáció-gátlókkal, más nem-szteroid gyulladásgátlókkal, illetve ha a beteg alkoholt fogyasztott. Tovább nő a gyomor-bél rendszeri nemkívánatos hatások (gyomor-bél rendszeri fekély vagy más gyomor-bél rendszeri szövődmények) kockázata, ha a parekoxibot acetilszalicilsavval (még kis dózisúval is) egyidejűleg adják. Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat, beleértve az erythema multiformét, az exfoliatív dermatitist, a Stevens-Johnsonszindrómát, (néhány esetben halálos kimenetellel) jelentettek parekoxibot szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül. Továbbá, halálos kimenetelű toxikus epidermális necrolysis eseteit jelentették valdekoxibot (parekoxib aktív metabolitja) szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül, és ez a parekoxib esetén sem zárható ki (lásd 4.8 pont). Néhány nem szteroid gyulladáscsökkentőt és szelektív COX-2-gátlót összefüggésbe hoztak a gyógyszer indukálta generalizált bullózus fix bőrkiütés (generalized bullous fixed drug eruptions, GBFDE) magasabb kockázatával. A celekoxib és valdekoxib expozíciójával összefüggésben jelentett egyéb, súlyos bőrreakciók alapján a parekoxib-expozíció során előfordulhat DRESS-szindro´ma. Úgy tűnik, hogy a betegek a terápia kezdeti szakaszában vannak kitéve ezen reakciók kockázatának: az esetek nagy részében a reakció kezdete a kezelés első hónapjára tehető. A kezelőorvosnak megfelelő lépéseket kell tennie a terápia alatt előforduló bármilyen súlyos bőrreakció monitorozására. Ajánlott, hogy a beteg azonnal értesítse a kezelőorvosát bármilyen kialakuló bőrelváltozásról. A parekoxib-kezelést meg kell szakítani bőrkiütés, nyálkahártya-elváltozások vagy a túlérzékenység bármely más jelének első megjelenésekor. Súlyos bőrreakciók fordulhatnak elő nem-szteroid gyulladásgátlókkal - köztük szelektív COX-2-gátlókkal - történő kezelés során, csakúgy mint más gyógyszerekkel. A bőrt érintő súlyos események jelentett gyakorisága ugyanakkor nagyobb valdekoxib (a parekoxib aktív metabolitja), mint más, szelektív COX-2-gátlók esetében. Ismert szulfonamid-allergia esetén nagyobb lehet a bőrtünetek kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). A betegek ismert szulfonamid-allergia hiányában is veszélyeztetettek lehetnek súlyos bőrreakciók kockázatának szempontjából. Túlérzékenység Túlérzékenységi reakciókról (anafilaxia és angiooedema) számoltak be a valdekoxib és a parekoxib forgalomba kerülését követően (lásd 4.8 pont). Ezen reakciók közül néhány a szulfonamid-túlérzékeny betegeknél fordult elő (lásd 4.3 pont). A parekoxib-kezelést a túlérzékenységi tünetek megjelenésekor azonnal meg kell szakítani. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során súlyos hypotensio eseteiről számoltak be nem sokkal a parekoxib beadását követően. Az esetek némelyike az anaphylaxia egyéb tünetei nélkül jelentkezett. A kezelőorvosnakfelkészültnek kell lennie a súlyos hypotensio kezelésére. Folyadékretenció, oedema, vese A prosztaglandinszintézist gátló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a parekoxibot szedő betegek egy részénél folyadékretenciót és oedemát figyeltek meg. Ezért a parekoxib elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknek a szívműködése károsodott, akiknél korábban már meglévő oedema vagy olyan egyéb állapot áll fenn, amely folyadékretencióra hajlamosít vagy melyet a folyadékrentenció súlyosbít, beleértve a diuretikum-kezelésben részesülőket vagy azokat, akik egyéb okból a hypovolaemia kockázatának vannak kitéve. Ha ezeknél a betegeknél az állapotromlás klinikai igazolást nyer, megfelelő intézkedéseket kell tenni, beleértve a parekoxib abbahagyását. Akut veseelégtelenséget jelentettek parekoxibot szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül (lásd 4.8 pont). Mivel a prosztaglandinszintézis gátlása a vesefunkció romlását és folyadékretenciót okozhat, körültekintéssel adható a Dynastat vesekárosodott (lásd 4.2 pont) vagy hypertoniában szenvedő betegeknek, vagy azoknak, akiknél a csökkent szív- vagy májfunkció vagy más prediszponáló állapot miatt folyadékretenció léphet fel. Elővigyázatosság szükséges a Dynastat-terápia megkezdésekor, ha a beteg dehidrált. Ilyen esetben a Dynastat-kezelés megkezdése előtt a beteg rehidrálása javasolt. Hypertonia Mint minden nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszer, a parekoxib újonnan kialakuló hypertoniához vagy a korábban már meglévő hypertonia súlyosbodásához vezethet, melyek bármelyike hozzájárulhat a cardiovascularis események gyakoribb előfordulásához. A parekoxib elővigyázatossággal alkalmazandó a hypertoniában szenvedő betegeknél. A vérnyomást a parekoxib-kezelés kezdetén és a kezelés alatt szorosan ellenőrizni kell. Ha a vérnyomás jelentősen megemelkedik, alternatív kezelést kell mérlegelni. Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh-érték: 7-9) esetén a Dynastat-kezelést kellő körültekintéssel kell végezni (lásd 4.2 pont). Alkalmazás orális antikoagulánsokkal A nem-szteroid gyulladásgátlók és orális antikoagulánsok egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát. Az orális antikoagulánsok közé tartoznak a warfarin/kumarin-típusú, valamint az újabb orális antikoagulánsok (pl. apixabán, dabigatrán és rivaroxabán) (lásd 4.5 pont). Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Azok a betegek, akik rossz közérzetet, szédülést vagy álmosságot tapasztalnak a Dynastat alkalmazása után, tartózkodjanak a gépkocsivezetéstől és a gépek kezelésétől. 4.9 Túladagolás A parekoxib túladagolásról szóló jelentések a parekoxib ajánlott dózisai mellett is leírt mellékhatásokkal állnak kapcsolatban. Akut túladagolás esetén megfelelő tüneti és támogató orvosi ellátás szükséges. Nincs specifikus antidotum. A parekoxib a veldekoxib prodrugja. A valdekoxib hemodialízissel nem távolítható el. Mivel a valdekoxib nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, forszírozott diuresis vagy a vizelet alkalizálása sem kellően hatékony módszer. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás interakciók Warfarint, vagy más orális antikoagulánst szedő betegek esetében monitorozni kell az antikoaguláns terápiát, különösen a Dynastat-kezelés megkezdését követő első napokban, mivel ezen betegeknél a vérzéses szövődmények kockázata fokozott. Ezért orális antikoaguláns-kezelésben részesülő betegek prothrombinidejét (INR) szorosan monitorozni kell, főként a parekoxib-terápia kezdetének első napjaiban, illetve ha a parekoxib adagja módosul (lásd 4.4 pont). A Dynastat nem befolyásolta az acetilszalicilsav által mediált thrombocyta-aggregáció-gátlást vagy vérzési időt. A klinikai vizsgálatok szerint a Dynastat adható együtt kisdózisú (?325 mg) acetilszalicilsavval. A benyújtott viszgálatokban, más nem-szteroid gyulladásgátlókhoz hasonlóan, kis dózisú acetilszalicilsav egyidejű adásakor a parekoxib önmagában való adásához képest a gyomor-bél rendszeri vérzések vagy más gastrointestinalis komplikációk fokozott kockázatát észlelték (lásd 5.1 pont). Heparinnal együtt adott parekoxib nem befolyásolta a heparin farmakodinamikáját (az aktivált parciális thromboplastin időt), összehasonlítva az önmagában adogolt heparinnal. A prosztaglandinoknak a nem-szteroid gyulladásgátlók - köztük a COX-2-gátlók - általi gátlása csökkentheti az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók, angiotenzin II-antagonisták, bétablokkolók és diuretikumok hatását. Ezt a kölcsönhatást figyelembe kell venni olyan betegek esetében, akik a parekoxibot ACE-gátlókkal, angiotenzin II-antagonistákkal, béta-blokkolókkal vagy diuretikumokkal egyidejűleg kapják. Idős, volumenhiányos betegeknél (köztük a diuretikus kezelést kapó betegek) vagy károsodott vesefunkciójú betegeknél, a nem-szteroid gyulladásgátló készítmények (NSAID-ok), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókat (COX-2-gátlók) is, ACE-gátlókkal vagy angiotenzin II-antagonistákkal történő együttes alkalmazása a vesefunkció további romlását okozhatja, az esetleges akut veseelégtelenséget is beleértve. Ezek a hatások általában reverzibilisek. Ezért ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni. Biztosítani kell a betegek megfelelő hidrálását, továbbá az egyidejű kezelés elején, és később is rendszeresen fel kell mérni, hogy szükség van-e a vesefunkció monitorozására. Úgy tűnik, a nem-szteroid gyulladásgátlók ciklosporinnal vagy takrolimusszal együtt adva növelik a ciklosporin és a takrolimusz nefrotoxikus hatását a nem-szteroid gyulladásgátlók renális prosztaglandinokra kifejtett hatása miatt. A parekoxib ezen gyógyszerek bármelyikével való együttadásakor a vesefunkciót monitorozni kell. A Dynastat alkalmazható egyidejűleg opioid fájdalomcsillapítókkal. Klinikai vizsgálatokban a szükség szerint alkalmazott opioidok iránti napi igény jelentősen csökkent a parekoxib egyidejű alkalmazásakor. Más gyógyszerek hatásai a parekoxib (vagy az aktív metabolit, valdekoxib) farmakokinetikájára A parekoxib hidrolízis útján gyorsan az aktív metabolit valdekoxibra bomlik. Vizsgálatokkal kimutatták, hogy a valdekoxib emberben elsősorban a CYP3A4 és a 2C9 izoenzimek útján metabolizálódik. A valdekoxib plazmaexpozíciója emelkedett (az AUC-érték 62%-kal, a Cmax-érték 19%-kal) flukonazollal (elsősorban CYP2C9-inhibitor) való együttadásakor. Ez azt jelenti, hogy a parekoxib adagját csökkenteni kell, ha a beteg flukonazol-kezelésben részesül. Ugyanígy emelkedett a valdekoxib plazmaexpozíciója (AUC-érték 38%-kal, illetve Cmax-érték 24%-kal) ketokonazollal (CYP3A4-inhibitor) való együttadásakor, azonban dózismódosításra általában nincs szükség a beteg egyidejű ketokonazol-kezelése esetén. Az enzimindukció hatását nem tanulmányozták. A valdekoxib metabolizmusa nőhet, ha vele együtt enziminduktorokat adnak, mint például rifampicint, fenitoint, karbamazepint vagy dexametazont. Parekoxib (vagy aktív metabolitja, a valdekoxib) hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Valdekoxib-kezelés során (40 mg naponta kétszer 7 napon át) a dextrometorfán (CYP2D6-szubsztrát) plazmakoncentrációja 3-szorosára emelkedett. Ezért a Dynastat-ot kellő körültekintéssel kell együttesen adagolni azokkal a gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy ennek az enzimnek szubsztrátjai és szűk terápiás sávval rendelkeznek (pl. flekainid, propafenon, metoprolol). Naponta egyszeri 40 mg-os omeprazol (CYP2C19-szubsztrát) plazmaexpozíciója 46%-kal emelkedett egyidejű, naponta kétszeri 40 mg valdekoxib 7 napig tartó adagolása mellett, míg a valdekoxib plazmaexpozíciója változatlan maradt. Ez az eredmény azt jelzi, hogy bár a valdekoxib nem metabolizálódik a CYP2C19 révén, ugyanakkor gátolhatja ezt az izoenzimet. Ezért a Dynastat elővigyázatossággal adandó olyan gyógyszerekkel, amelyekről tudott, hogy a CYP2C19 szubsztrátjai (pl. fenitoin, diazepám vagy imipramin). Két, rheumatoid arthritises betegeken végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban a stabil hetenkénti metotrexát-dózis (5-20 mg/hét, egyszeri orális vagy intramuscularis dózisban) melletti per os valdekoxib (10 mg naponta kétszer vagy 40 mg naponta kétszer) egyáltalán nem, vagy csak kismértékben befolyásolta a metotrexát egyensúlyi plazmakoncentrációját. Körültekintéssel kell azonban eljárni, amikor a metotrexátot nem-szteroid gyulladásgátlókkal egyidejűleg alkalmazzák, mert a nem-szteroid gyulladásgátlók növelhetik a metotrexát plazmaszintjét. Parekoxib és metotrexát együttes alkalmazásakor a metotrexát-függő toxicitás megfelelő monitorozását fontolóra kell venni. Valdekoxib (napi kétszeri 40 mg 7 napon át) és lítium együttadásakor szignifikáns mértékben csökkent a lítium-szérum-clearance (25%-kal), a vese-clearance (30%-kal), és 34%-kal nőtt a lítiumexpozíció a lítium önmagában való adásához képest. A lítium szérumkoncentrációját szigorúan monitorozni kell a parekoxib-terápia megkezdésekor vagy a dózis változtatásakor. Glibenklamid (CYP3A4-szubsztrát) együttadása valdekoxibbal nem okozott változást sem a glibenklamid farmakokinetikájában (expozíció), sem farmakodinámiájában (vércukor- és inzulinszint). Injekciós anesztetikumok Propofollal (CYP2C9-szubsztát) vagy midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát) együtt alkalmazott iv. 40 mg parekoxib nem befolyásolta az iv. propofol vagy iv. midazolám farmakokinetikai (metabolizmus és expozíció) vagy farmakodinamikai (EEG-hatások, pszichomotoros tesztek, felébredés az altatásból) paramétereit. Továbbá a valdekoxibnak nem volt klinikailag szignifikáns hatása a per os alkalmazott midazolám hepatikus vagy intestinalis, CYP3A4 által mediált metabolizmusára sem. Intravénásan adott 40 mg parekoxib nem fejtett ki szignifikáns hatást sem az iv. fentanil, sem az iv. alfentanil (CYP3A4-szubsztrátok) farmakokinetikájára. Inhalációs anesztetikumok Nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat. Azokban a sebészeti vizsgálatokban, ahol a parekoxibot műtét előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető farmakodinámiás interakció sem dinitrogén-oxid, sem izoflurán alkalmazásakor a parekoxibot kapó betegnél (lásd 5.1 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A Dynastat-ot és opioidokat tilos egy fecskendőben beadni. Ringer-laktát oldatos injekció vagy 50 mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció oldószerként történő használata nem ajánlott, mert a parekoxib kicsapódását okozza. Injekcióhoz való víz alkalmazása nem ajánlott, mert az így nyert oldat nem izotóniás. A Dynastat-ot nem szabad semmilyen más gyógyszert tartalmazó iv. szerelékbe adni. Az iv. szereléket a Dynastat beadása előtt és után alaposan át kell öblíteni egy olyan oldattal, amelyről ismert, hogy a Dynastat-tal kompatibilitis (lásd 6.6 pont). Nem ajánlott olyan intravénás szerelékbe történő befecskendezése, amelyben 50 mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció, vagy más, a 6.6 pontban nem felsorolt iv. oldat áramlik, mert az oldatból csapadék kiválását okozhatja. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Dynastat leggyakoribb mellékhatása a hányinger. A legsúlyosabb mellékhatások nem gyakran vagy ritkán jelentkeznek, ezek közé tartoznak a cardiovascularis események, mint a myocardialis infarctus és a súlyos hypotensio, valamint a túlérzékenységi reakciók, mint az anaphylaxia, angiooedema és súlyos bőrreakciók. Coronaria bypass graft műtéten átesett, Dynastat-ot kapó betegeknél nagyobb a kockázata az olyan mellékhatásoknak, mint például a cardiovascularis/thromboemboliás események (köztük myocardialis infarctus, stroke/TIA, tüdőembólia és a mélyvénás thrombosis; lásd 4.3 és 5.1 pont), mély sebészi fertőzések és sternalis sebgyógyulási szövődmények. A mellékhatások táblázatos felsorolása: A következő mellékhatásokat olyan betegeknél jelentették, akik parekoxibot kaptak (N = 5402) 28, placebokontrollos klinikai vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően jelentett mellkéhatások a "gyakoriság nem ismert" oszlopban kerültek felsorolásra, mivel a rendelkezésre álló adatokból a megfelelő gyakoriságok nem állapíthatóak meg. Az egyes gyakorisági katergóriákon belül a mellékhatások a MedDRA-terminológiának megfelelően, csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Mellékhatás-gyakorisági kategóriák Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/ 10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Pharyngitis, osteitis alveolaris (száraz fogmeder) rendellenes serosus váladékozás a sternalis sebekből, sebfertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Postoperativ anaemia Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylactoid reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia Hyperglykaemia, anorexia Pszichiátriai kórképek Agitatio, insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Hypaesthesia, szédülés Cerebrovascularis megbetegedés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülfájás Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis infarctus, bradycardia A keringés összeomlása, pangásos szívelégtelenség, tachycardia Érbetegségek és tünetek Hypertensio, hypotensio Hypertonia (súlyosbodó), orthostaticus hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Légzési elégtelenség Tüdőembólia Dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hasi fájdalom, hányás, constipatio, dyspepsia, flatulentia Gastroduodenalis fekély, gastrooesophagealis reflux betegség, szájszárazság, szokatlan bélhangok Pancreatitis, oesophagitis, ajaködéma (száj körüli duzzanat) Mellékhatás-gyakorisági kategóriák Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/ 10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus, hyperhidrosis Ecchymosis, kiütés, csalánkiütés Stevens-Johnsonszindróma, erythema multiforme, dermatitis exfoliativa A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Oliguria Akut veseelégtelenség Veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Perifériás oedema Asthenia, az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom, reakció az injekció beadásának helyén Túlérzékenységi reaciók, beleértve az anaphylaxiát és angiooedemát Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett CPK-szint a vérben, emelkedett LDH-szint a vérben, emelkedett GOT-szint, emelkedett GPT-szint, emelkedett karbamidszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények beavatkozás utáni szövődmények (bőr) Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist jelentettek a valdekoxib alkalmazásával kapcsolatban, és nem zárható ki parekoxib-kezelés esetén sem (lásd 4.4 pont). Ezen felül a következő, ritka, súlyos mellékhatásokat írták le nemszteroidgyulladásgátló-kezelés kapcsán, ezek előfordulása nem zárható ki Dynastat-kezelés során sem: bronchospasmus és hepatitis. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: gyulladásgátlók és rheuma-ellenes készítmények, coxibok, ATC-kód: M01AH04 A parekoxib a valdekoxib prodrugja. A valdekoxib szelektív COX-2-gátló széles klinikai dózistartományban. A ciklooxigenáz felelős a prosztaglandinok képződéséért. Két izoenzim ismert: COX-1 és COX-2. A COX-2 az az izoenzim, melynek működését proinflammatorikus stimulus indukálja, és amelyről feltételezik, hogy a fájdalom, gyulladás és láz prosztanoid mediátorainak szintéziséért elsősdlegesen felelős. A COX-2 közreműködik az ovulációban, implantációban, a ductus arteriosus záródásában, a vesefunkció szabályozásában és központi idegrendszeri funkciókban (lázkeltés, fájdalomérzékelés és kognitív funkciók) is. Szerepet játszhat a fekélygyógyulásban is. Emberben a COX-2-t kimutatták gyomorfekély körüli szövetben, de a fekélygyógyulásban ennek relevanciáját még nem igazolták. Néhány COX-1-gátló nem-szteroid gyulladásgátló és a szelektív COX-2-gátlók thrombocytaaggregációt gátló hatásának különbözősége klinikailag jelentős lehet thromboemboliás reakciók szempontjából veszélyeztetett betegeknél. A szelektív COX-2-gátlók csökkentik a szisztémás (így valószínűleg az endothelialis) prosztaciklin képződését a thrombocyta thromboxán-szintézisének befolyásolása nélkül. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége még nem ismert. A parekoxibot számos nagy és kis műtét során alkalmazták. A Dynastat hatékonyságát fogászati, nőgyógyászati (hysterectomia), ortopédiai (térd- és csípőműtétek) és coronaria bypass graft műtéti fájdalmak esetén vizsgálták. Az első érzékelhető analgetikus hatás 7-13 perc múlva, a klinikailag már jelentős fájdalomcsillapító hatás 23-39 perc múlva jelentkezik, míg a hatás maximumát, a beadást követően 2 órán belül éri el az egyszeri 40 mg iv. vagy im. alkalmazott Dynastat. A 40 mg-os dózis analgetikus hatása a 60 mg im. vagy 30 mg iv. ketorolak hatásával volt összevethető. Egyszeri adag beadása után a fájdalomcsillapító hatás időtartama 6 órától több mint 12 órán át tartott, de a hatás a dózistól és a fájdalommodelltől is függ. A parekoxib 3 napon túli alkalmazása A vizsgálatok többsége a parekoxib legfeljebb 3 napig tartó adagolására volt tervezve. Összevonták és elemezték 3 olyan randomizált, placebokontrollos vizsgálat adatait, amelyekben a vizsgálati tervek lehetővé tették a parekoxib-kezelés 3 napon túli alkalmazását. 676 beteg összevont elemzésében 318 fő kapott placebót, és 358 fő kapott parekoxibot. A parekoxibbal kezelt betegek közül 317-en legfeljebb 4 napig, 32-en legfeljebb 5 napig kaptak parekoxibot, és mindössze 8 beteget kezeltek legfeljebb 6 napig, 1 beteget pedig 7 napig vagy tovább ezzel a készítménnyel. A placebóval kezelt betegek közül 270-en legfeljebb 4 napig, 43-an legfeljebb 5 napig kaptak placebót, és mindössze 3 beteget kezeltek legfeljebb 6 napig, 2 beteget pedig 7 napig vagy tovább placebóval. A két csoport demográfiai jellemzői hasonlóak voltak. A kezelés időtartamának átlaga 4,1 (szórás: 0,4) nap volt parekoxib esetén és 4,2 (szórás: 0,5) nap placebo esetén, az időtartam parekoxib esetén 4 és 7 nap között, placebo esetén 4 és 9 nap között változott. A nemkívánatos események előfordulása 4-7 napig parekoxibot kapó betegeknél (medián időtartam 4 nap) a kezelés 3. napja után alacsony és a placebóval megfigyelthez hasonló volt. Opioid-megtakarító hatás Egy placebokontrollos, ortopédiai és általános sebészeti vizsgálatban (n=1050) a betegek - az általuk kontrollált opioid-terápiát is magában foglaló standard kezelés mellett - Dynastat-ot kaptak intravénásan, 40 mg-os kezdő parenteralis adagban, melyet legalább 72 óráig napi kétszer 20 mg adása követett. A Dynastat-kezeléssel az opioid-alkalmazás csökkenésének mértéke a második napon 7,2 mg (37%), a harmadik napon 2,8 mg (28%) volt. Az opioidok alkalmazásának ezen csökkenéséhez a betegek által jelentett opioid-tünetek okozta distressz jelentős csökkenése társult. A fájdalom további enyhülése volt kimutatható az opioidok önmagukban történő alkalmazásához képest. Egyéb műtéti beavatkozásoknál a további vizsgálatok hasonló megfigyeléseket igazoltak. Nincs arra utaló adat, hogy a placebóhoz képest kevesebb összesített nemkívánatos esemény társulna a parekoxib alkalmazásához opioidokkal történő egyidejű adásuk esetén. Gastrointestinalis vizsgálatok Rövid ideig tartó (7 napos) vizsgálatokban megállapították, hogy Dynastat-tal kezelt egészséges fiatalok és idősek (? 65 éves) esetében az endoszkópiásan diagnosztizált fekélyek vagy erózió gyakorisága (5-21%) habár nagyobb volt, mint a placeboval kezelteknél (5-12%), de statisztikailag szignifikánsan kisebb, mint az megfigyelhető volt a nem-szteroid gyulladásgátlók alkalmazásánál (66-90%). CABG-műtétet követő gyógyszerbiztonsági vizsgálatok A szokásos nemkívánatos események jelentésen túl egy független szakértői bizottság által előre meghatározott eseménycsoportokat vizsgáltak két placebokontrollos gyógyszerbiztonsági vizsgálat során, melyekben a betegek legalább 3 napig parekoxib-kezelésben részesültek, majd szájon át történő valdekoxib-kezelésre állították át őket együttesen 10-14 napra. Minden beteg a szokásos fájdalomcsillapító kezelésben részesült a vizsgálat alatt. A két vizsgálatban az összesített nemkívánatosesemény-profil hasonló volt az aktív és placebokezelés során. A két CABG-műtétes vizsgálat során a randomizációt megelőzően és a vizsgálat során végig kis dózisú acetilszalicilsavat kaptak a betegek. Az első CABG-vizsgálatban olyan betegeket értékeltek, akiket naponta kétszer 40 mg iv. parekoxibbal kezeltek legalább 3 napig, majd ezt egy 14 napos kettős vak, placebokontrollos vizsgálat követte, amelyben a betegek napi kétszer 40 mg valdekoxib (parekoxib/valdekoxib csoport) (n = 311) vagy placebo/placebo (n = 151) kezelést kaptak. Kilenc előre meghatározott mellékhatás-kategóriát értékeltek (cardiovascularis thromboemboliás események, perikarditisz, újonnan megjelent vagy exacerbált pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség/károsodás, a gastrointestinalis traktus felső részén jelentkező fekélyek, mint szövődmények, a gastrointestinalis traktuson kívüli nagy vérzések, fertőzések, nem fertőzéses eredetű tüdőbetegségek szövődményei és halál). A parekoxib/valdekoxib kezelési csoportban a placebo/placebo kezelési csoporthoz képest szignifikánsan (p <0,05) nagyobb gyakorisággal fordultak elő a cardiovascularis/thromboemboliás események (myocardialis infarctus, iszkémia, cerebrovascularis történés, mélyvénás trombózis és tüdőembólia) az iv. adagolási időszakban (2,2% és 0,0% a vonatkozó sorrendben) és az egész vizsgálat időtartama alatt (4,8% és 1,3% a vonatkozó sorrendben). Műtéti seb (leginkább a sternalis sebet érintő) szövődményeit nagyobb gyakorisággal figyelték meg parekoxib/valdekoxib-kezelés során. A második CABG-műtéttel kapcsolatos vizsgálatban négy előre meghatározott eseménykategóriát értékeltek (cardiovascularis/thromboemboliás; vesekárosodás/veseelégtelenség; a gastrointestinalis traktus felső részén kialakuló fekély/vérzés; a műtéti seb szövődménye). A betegeket a CABG-műtétet követő 24 órán belül az alábbi módon randomizálták: kezdeti 40 mg iv. parekoxib-dózis, majd 20 mg iv. parekoxib 12 óránként legalább 3 napon át, amit per os valdekoxib követ (20 mg 12 óránként) (n = 544) a 10 napos kezelési időszak végéig; iv. placebo, amelyet per os valdekoxib adása követ (n = 544); vagy iv. placebo, amelyet per os placebo követ (n = 548). A parekoxib/valdekoxib kezelési csoportban a cardiovascularis/thromboemboliás kategóriában az események szignifikánsan (p = 0,033) nagyobb gyakoriságát mutatták ki (2,0%) a placebo/placebo kezelési csoporthoz (0,5%) képest. A placebo/valdekoxib-kezelés a cardiovascularis/thromboemboliás események nagyobb gyakoriságával járt együtt a placebokezeléshez képest, de ez a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A placebo/valdekoxib kezelési csoportban a hat közül három cardiovascularis thromboemboliás esemény a placebo kezelési időszakban jelentkezett; ezek a betegek nem kaptak valdekoxibot. Mindhárom csoportban a leggyakoribb előre meghatározott események a műtéti seb szövődményei kategóriát érintették, köztük a sebészi mélyrétegű fertőzéseket és a sternalis seb gyógyulási szövődményeit. Egyetlen más előre meghatározott kategóriát illetően sem voltak szignifikáns különbségek az aktív kezelések és a placebo között (vesekárosodás/veseelégtelenség, a gastrointestinalis traktus felső részét érintő szövődmények, illetve a műtéti sebbel kapcsolatos szövődmények). Általános sebészet Egy kiterjedt (n = 1050), ortopédiai/általános nagysebészeti vizsgálatban a betegek kezdeti adagként 40 mg iv. parekoxibot kaptak, amelyet 12 óránként 20 mg iv. dózis követett legalább 3 napon át, majd per os valdekoxibot (20 mg 12 óránként) adtak (n = 525) a 10 napos kezelési időszak további részében, vagy az iv. placebot követően per os placebot alkalmaztak (n = 525). Ezen műtéten átesett betegeknél nem mutatkoztak szignifikáns eltérések a parekoxib/valdekoxib- és a placebokezelések között az általános gyógyszerbiztonsági profil tekintetében, beleértve a négy, fent leírt második CABG-műtéti vizsgálatnál, előre meghatározott eseménykategóriát is. Thrombocyta-vizsgálatok Többszöri adagokkal egészséges fiatalokon és időseken (? 65 év) végzett kisebb vizsgálatokban napi kétszer adott 20 vagy 40 mg Dynastat-adag nem mutatott hatást sem a thrombocyta-aggregációra, sem a vérzési időre, összehasonlítva a placeboval. A napi kétszeri 40 mg Dynastat-kezelés fiatalokon nem volt hatással az acetilszalicilsav által gátolt thrombocyta-funkcióra (lásd 4.5 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A parekoxib iv. vagy im. alkalmazás után a májban enzimatikus hidrolízis útján gyorsan valdekoxibbá alakul át. Felszívódás Egyszeri Dynastat-dózis beadása után a valdekoxib expozíciója, amint az a plazmakoncentráció vs. idő görbe alatti területből (AUC), valamint a csúcskoncentráció (Cmax) adataiból kitűnik, hozzávetőleg lineáris a klinikai dózistartományban. Az AUC, illetve a Cmax lineáris napi kétszeri 50 mg iv., illetve 20 mg im. dózisnál. Napi kétszeri adagolás mellett a valdekoxib dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja 4 napon belül kialakult. A valdekoxib Cmax-át 20 mg parekoxib egyszeri iv., illetve im. adását követően kb. 30 perc, illetve kb. 1 óra alatt éri el. A valdekoxib expozíciója iv. vagy im. alkalmazása után hasonló az AUC-t, és a Cmax-ot illetően. A parekoxib expozíciója iv. vagy im. alkalmazása után hasonló az AUC-t illetően. A parekoxib Cmax-átlaga im. adagolást követően kisebb volt az iv. bolusban történt adagolásénál, amely a lassabb extravascularis felszívódásnak tulajdonítható. Ez a csökkenés azonban klinikailag nem jelentős, mivel a valdekoxib Cmax-értéke összevethető a parekoxib im., illetve iv. alkalmazását követően. Eloszlás Az iv. alkalmazott valdekoxib megoszlási térfogata kb. 55 liter. A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke körülbelül 98%-os az ajánlott legnagyobb, 80 mg/nap dózissal elért koncentrációtartományban. A parekoxib nem, de a valdekoxib kiterjedten oszlik el a vörösvértestekben. Biotranszformáció A parekoxib in vivo gyorsan és majdnem teljesen valdekoxibbá és propionsavvá alakul át körülbelül 22 perces plazma-felezésiidővel. A valdekoxibot kiterjedt májmetabolizmus jellemzi, több lehetséges reakcióúttal, beleértve a citokróm P450- (CYP) függő (CYP3A4 és CYP2C9) izoenzimek, és a szulfonamidcsoport glükuronidációját is (20%). A valdekoxib (CYP által) hidroxilált metabolitja, melyet a humán plazmában kimutattak, COX-2-gátló hatású. Ez a metabolit a valdekoxib koncentrációjának kb. 10%-át teszi ki és tekintettel a metabolit kis koncentrációjára, nem várható, hogy a terápiás dózisban alkalmazott parekoxib klinikai hatását jelentősen befolyásolná. Elimináció A valdekoxib a májmetabolizáció útján eliminálódik, melynek során a bevitt dózisnak kevesebb mint 5%-a ürül a vizelettel változatlan formában. Változatlan formában maradt parekoxibot a vizeletben nem, a székletben pedig csak nyomokban találtak. A dózisnak körülbelül 70%-a inaktív metabolitként távozik a vizelettel. A valdekoxib plazma-clearance-e (Clp) körülbelül 6 l/óra. Parekoxib iv. vagy im. alkalmazását követően a valdekoxib eliminációs felezési ideje (t1/2) körülbelül 8 óra. Idősek A Dynastat-ot 335 idős (65-96 éves) betegnek adták farmakokinetikai és terápiás célú vizsgálatok során. Egészséges idős egyénekben a per os adagolt valdekoxib látszólagos clearence-értéke csökkent, ami közel 40%-os plazmaexpozíció- (AUC) emelkedéshez vezetett fiatal egészséges személyekhez viszonyítva. Testtömegkilogramm szerint adagolva a valdekoxib dinamikus egyenesúlyi plazmaexpozíciója 16%-kal volt nagyobb idős nőknél idős férfiakhoz viszonyítva (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Különböző fokú vesekárosodásban szenvedőknek 20 mg iv. Dynastat-ot adtak, és azt tapasztalták, hogy a parekoxib gyorsan kiürült a plazmából. Miután a valdekoxib renális eliminációjának nincs számottevő jelentősége, nem volt klinikailag szignifikáns eltérés a valdekoxib-clearance-ben súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy dialízis alatt álló betegek esetében sem (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodás nem lassította a parekoxib átalakulásának arányát vagy mértékét valdekoxibbá. Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh-érték: 7-9) esetén a Dynastat-kezelést a szokásos adag felével kell kezdeni és a maximális napi adagot is 40 mg-ra kell csökkenteni, mivel a valdekoxib-expozíció több mint a duplája (130%) volt ezeknél a betegeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgáltokat, ezért ilyen betegeknek a Dynastat adása ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági vagy ismételt adagolású dózistoxicitási - nem klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a parekoxib maximális dózisának kétszeresét adva a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Mindazonáltal, kutyák és patkányok ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatában a szisztémás valdekoxib- (a parekoxib aktív metabolitja) expozíció hozzávetőleg 0,8-szerese volt az idősebb humán egyéneknél alkalmazott napi maximális terápiás dózis (80 mg/nap) szisztémás expozíciójának. A nagyobb dózis a bőrinfekciók súlyosbodásával és gyógyulásának lassulásával járt együtt, amely feltehetően COX-2gátló hatására vezethető vissza. Nyulakon végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok szerint megnőtt a beágyazódást követő vetélés, reszorpció és a magzati súly retardációjának gyakorisága olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek az anyánál még nem okoztak toxicitást. Sem a nőstény, sem a hím patkányok fertilitására nem volt hatással a parekoxib. A parekoxib hatását nem vizsgálták a késői terhességben, vagy a pre-és postnatalis időszakban. Szoptató patkányoknak egyszeri adagban, iv. adva a parekoxibot, a tejben hasonló parekoxib- és valdekoxib-koncentrációt, valamint a valdekoxib aktív metabolitjának hasonló koncentrációját mértek, mint az anyai plazmában. A parekoxib karcinogenitási potenciálját nem értékelték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és bíbor lepattintható polipropilén védőlappal lezárt színtelen, I. típusú injekciós üveg (5 ml). Kiszerelési egység: 10 db injekciós üveg. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Dynastat-ot felhasználása előtt fel kell oldani. A Dynastat tartósítószermentes. Elkészítéséhez aszeptikus körülmények szükségesek. Oldószerek az elkészítéshez A Dynastat feloldásához használható oldószerek: • 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció/infúzió • 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió • 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió Elkészítési folyamat A liofilizált parekoxibot (parekoxib formájában) aszeptikus körülmények között oldja fel. A 40 mg-os parekoxib injekciós üveg bíbor lepattintható védőlapjának levétele után szabaddá válik a gumidugó középső felszíne. Steril fecskendő és tű segítségével a fecskendőbe 2 ml megfelelő oldószert kell felszívni, majd a gumidugó középső felszínének átszúrásával a folyadékot a 40 mg-os injekciós üvegben lévő porhoz kell fecskendezni. Az oldás az injekciós üveg óvatos, körkörös mozgatásával történjen. Az oldat tisztaságát a felhasználás előtt meg kell vizsgálni. Az injekciós üveg teljes tartalmát, a fecskendőbe történő visszaszívás után, egyszerre kell beadni. Feloldás után a folyadéknak átlátszó oldatnak kell lennie. A Dynastat-ot még a beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne szilárd részecskék, és színtelen-e az oldat. Az oldatot nem szabad használni, ha elszíneződött, homályos vagy szilárd részecskék figyelhetők meg benne. A Dynastat-ot az elkészítés után 24 órán belül fel kell használni (lásd 6.3 pont), vagy meg kell semmisíteni. Az elkészített oldat izotóniás. Kompatibilitás az iv. szerelékben lévő oldattal A megfelelő oldószerekkel elkészített Dynastat-oldatot csak iv. vagy im. injekcióban, vagy az alábbi infúziókat tartalmazó szerelékekbe lehet beadni: • 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció/infúzió • 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió • 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió vagy • Ringer-laktát oldatos injekció. Kizárólag egyszeri alkalmazásra készült. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer a feloldás előtt nem igényel különleges tárolást. A feloldott gyógyszer tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam A fel nem oldott készítmény felhasználhatósági időtartama 3 év. Az elkészített oldat (melyet nem szabad hűtőszekrényben tárolni vagy fagyasztani) fizikai-kémiai stabilitása 25 °C-on 24 órán át bizonyított. Ezért a feloldott készítmény maximális felhasználhatósági időtartamát 24 órának kell tekinteni. Ugyanakkor a injekcióban adható készítmények mikrobiológiai fertőzésének kockázata miatt az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, hacsak az elkészítés nem ellenőrzötten és igazoltan aszeptikus körülmények között történt. Ha ezek a követelmények nem teljesülnek, a felhasználás előtti tárolás időtartamáért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez 25 ?C-on általában nem lehet hosszabb, mint 12 óra. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/02/209/005 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. január 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. 1. A GYÓGYSZER NEVE Dynastat 40 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Port tartalmazó injekciós üveg: 40 mg parekoxibot (42,36 mg parekoxib-nátrium formájában) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után a parekoxib koncentrációja 20 mg/ml. A por oldata 2 milliliterenként 40 mg parekoxibot tartalmaz. Ismert hatású segédanyagok: A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként. 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatban történt feloldás után a Dynastat kb. 0,44 mmol nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz). Fehér vagy törtfehér por. Oldószer: tiszta, színtelen oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Posztoperatív fájdalom rövid idejű kezelésére felnőtteknél. Szelektív ciklooxigenáz-2- (COX-2) gátló minden egyes beteg esetében a teljeskörű kockázat mérlegelése alapján írható fel (lásd 4.3, 4.4 pont). 4.2 Adagolás alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag 40 mg intravénásan (iv.) vagy intramuscularisan (im.) adva, szükség esetén 6-12 óránként további 20 vagy 40 mg adható. A napi adag ne haladja meg a 80 mg-ot. Mivel a specifikus COX-2-gátlók cardiovascularis kockázata az adaggal és az expozíció idejével emelkedhet, a lehető legrövidebb ideig, a legkisebb hatásos napi dózist kell alkalmazni. Három napon túli Dynastat-kezeléssel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Egyidejű alkalmazása opioid analgetikumokkal Opioid analgetikumok egyidejűleg alkalmazhatók a fenti bekezdésben leírtak szerint adagolt parekoxibbal. Az összes klinikai vizsgálatban a parekoxibot fix időintervallumokban alkalmazták, míg az opioidokat szükség szerint adták. év) általában nem szükséges az adagolást módosítani. Azonban, ha a beteg testtömege nem éri el az 50 kg-ot, a szokásos Dynastat-adag felével kell kezdeni a kezelést, és a napi maximális adag 40 mg-nál ne legyen több (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-érték ?10) szenvedő betegek esetében nincs klinikai tapasztalat, ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh-érték: 5-6) általában nem szükséges az adagolást módosítani. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh-érték: 7-9) az ajánlott Dynastat-dózis felével, elővigyázatossággal kell elkezdeni a kezelést, és a napi maximális adagot 40 mg-ra kell csökkenteni. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő, vagy folyadékretencióra hajlamos betegeknél a parekoxibot a lehető legkisebb javasolt adagban (20 mg) kell elkezdeni és a beteg vesefunkcióit szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). A farmakokinetika alapján enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Gyermekek és serdülők A parekoxib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ezért a parekoxib alkalmazása ebben a korcsoportban nem javasolt. Az alkalmazás módja Az iv. bolus injekció beadható gyors ütemben közvetlenül a vénába, vagy egy, már bekötött infúzióba. Az im. injekciót lassan kell adagolni, mélyen az izomba. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pontban. Precipitáció következhet be, ha a Dynastat-ot más gyógyszert tartalmazó oldattal elegyítik, ezért a Dynastat-ot tilos bármilyen más gyógyszerrel keverni, mind a feloldása, mind az alkalmazása során. Azoknál a betegeknél, akiknél ugyanaz az intravénás szerelék használatos egy másik gyógyszer beadására is, a szereléket a Dynastat beadása előtt és után alaposan át kell öblíteni egy olyan oldattal, amelyről ismert, hogy a Dynastat-tal kompatibilis. A megfelelő oldószerekkel elkészített Dynastat-oldatot csak iv. vagy im. injekcióban, vagy az alábbi infúziókat tartalmazó szerelékekbe lehet beadni: • 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció/infúzió; • 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió; • 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió vagy • Ringer-laktát oldatos injekció. Nem ajánlott olyan intravénás szerelékbe történő befecskendezése, amelyben 50 mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció vagy más, fent nem felsorolt iv. oldat áramlik, mert az oldatból csapadék kiválását okozhatja. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Bármilyen súlyos allergiás gyógyszerreakció a kórtörténetben, különös tekintettel a bőrreakciókra, mint például Stevens-Johnson-szindróma, gyo´gyszerreakcio´ eozinofilia´ ´val e´s sziszte´ma´s tu¨ netekkel (DRESS-szindro´ma), toxikus epidermális necrolysis, erythema multiforme vagy ismert szulfonamidtúlérzékenységgel rendelkező betegek (lásd 4.4 és 4.8 pont). Aktív peptikus fekélybetegség vagy gastrointestinalis (GI) vérzés. Ha acetilszalicilsav, illetve nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok), beleértve a szelektív COX-2gátlókat, szedését követően a betegnél bronchospasmus, akut rhinitis, orrpolip, angioneurotikus oedema, urticaria vagy más allergiás típusú reakció lépett fel. A terhesség harmadik trimesztere vagy szoptatás (lásd 4.6 és 5.3 pont). Súlyos májkárosodás (szérumalbumin <25 g/l vagy Child-Pugh-érték ?10). Gyulladásos bélbetegség. Pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV). Posztoperatív fájdalom kezelése coronaria bypass graft (CABG) műtétet követően (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ischaemiás szívbetegség, perifériás verőérbetegség és/vagy cerebrovascularis megbetegedés klinikailag manifeszt formái. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fogászati, ortopédiai, gynaecologiai beavatkozásokkal (többnyire hysterectomia), valamint coronaria bypass graft műtétekkel kapcsolatos vizsgálatok folytak a Dynastat-tal. Korlátozott mennyiségű a tapasztalat másfajta, pl. gastrointestinalis vagy urológiai műtétek terén (lásd 5.1 pont). Az iv. és im. alkalmazáson kívül más alkalmazási módokat (pl. intraarticularis, intrathecalis) nem vizsgáltak, azok nem alkalmazhatók. A fokozott nemkívánatos hatások lehetősége miatt nagyobb parekoxib-dózisok, más COX-2-gátlóvagy nemszteroidgyulladásgátló-dózisok esetén a parekoxibbal kezelt betegeket újra kell vizsgálni az adagemeléskor, és a hatékonyság növekedésének hiányában más terápiás lehetőségeket kell megfontolni (lásd 4.2 pont). Három napon túli Dynastat-kezeléssel kapcsolatban csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Amennyiben a kezelés során a betegeknél bármelyik alább említett szervrendszer működése romlik, megfelelő intézkedéseket kell tenni, és megfontolandó a parekoxib-kezelés felfüggesztése. Szív- és érrendszer A COX-2-gátlók tartós szedése a cardiovascularis és thromboticus nemkívánatos események fokozott kockázatával járt. Az egyszeri adaghoz kapcsolódó kockázat pontos mértékét még nem állapították meg, valamint a fokozott kockázattal járó kezelés pontos időtartamát sem. Azokat a betegeket, akiknél cardiovascularis eseményekre hajlamosító jelentős kockázati tényezők (például hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) állnak fenn, csak alapos megfontolás után lehet parekoxibbal kezelni (lásd 5.1 pont). Megfelelő intézkedéseket kell tenni, és a parekoxib-kezelés felfüggesztését meg kell fontolni, ha ezen betegek specifikus tünetei klinikailag bizonyítottan rosszabbodnak. Dynastat-ot nem vizsgálták a coronaria bypass graft (CABG) műtéteken kívül egyéb cardiovascularis revaszkularizációs beavatkozások során. A CABG-műtéteken kívüli egyéb műtéti beavatkozások során végzett klinikai vizsgálatokba csak az American Society of Anaesthesiology (ASA) szerinti I-III fizikai státuszú betegeket vontak be. Acetilszalicilsav és egyéb nem-szteroid gyulladásgátlók Mivel a thrombocyta-funkcióra a COX-2-gátlók nincsenek hatással, nem helyettesítik az acetilszalicilsavat a szív-érrendszeri thromboemboliás megbetegedések profilaxisában. Ezért a thrombocyta-gátló kezelést nem szabad leállítani (lásd 5.1 pont). Warfarin és más orális antikoagulánsok valamint Dynastat együttadásakor körültekintően kell eljárni (lásd 4.5 pont). A parekoxib egyidejű alkalmazása egyéb, nem aszpirin-típusú nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel kerülendő. A Dynastat-kezelés elfedheti a lázat és a gyulladás egyéb tüneteit (lásd 5.1 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók alkalmazásával kapcsolatban egyedülálló esetekben, valamint Dynastat-tal végzett nem klinikai vizsgálatok (lásd 5.3 pont) során a lágyrészinfekciók súlyosbodását írták le. Műtéten átesett, Dynastat-ot kapó betegeknél ezért gondosan figyelni kell a műtéti seb fertőződésének jeleit. Gyomor és bélrendszer Parekoxibbal kezelt betegeknél a gastrointestinalis (GI) rendszer felső részén jelentkező komplikációk (perforáció, fekély vagy vérzés) fordultak elő, néhány köztük végzetes kimenetellel. Kellő körültekintés javasolt olyan betegek kezelésekor, akik a nem-szteroid gyulladásgátlók által okozott komplikációk jelentkezése szempontjából a legveszélyeztetettebbek: az idősek, vagy akiknek a kórtörténetében gyomor-bél rendszeri megbetegedés, pl. fekély vagy gastrointestinalis vérzés szerepel, illetve az egyidejűleg acetilszalicilsavat szedő betegek. A nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerosztályt emellett szintén kapcsolatba hozták GI komplikációkkal, amikor együttesen alkalmazták glükokortikoidokkal, szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal, egyéb thrombocytaaggregáció-gátlókkal, más nem-szteroid gyulladásgátlókkal, illetve ha a beteg alkoholt fogyasztott. Tovább nő a gyomor-bél rendszeri nemkívánatos hatások (gyomor-bél rendszeri fekély vagy más gyomor-bél rendszeri szövődmények) kockázata, ha a parekoxibot acetilszalicilsavval (még kis dózisúval is) egyidejűleg adják. Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat, beleértve az erythema multiformét, az exfoliatív dermatitist, a Stevens-Johnsonszindrómát, (néhány esetben halálos kimenetellel)jelentettek parekoxibot szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül. Továbbá, halálos kimenetelű toxikus epidermális necrolysis eseteit jelentették valdekoxibot (parekoxib aktív metabolitja) szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül, és ez a parekoxib esetén sem zárható ki (lásd 4.8 pont). Néhány nem szteroid gyulladáscsökkentőt és szelektív COX-2-gátlót összefüggésbe hoztak a gyógyszer indukálta generalizált bullózus fix bőrkiütés (generalized bullous fixed drug eruptions, GBFDE) magasabb kockázatával. A celekoxib és valdekoxib expozíciójával összefüggésben jelentett egyéb, súlyos bőrreakciók alapján a parekoxibexpozíció során előfordulhat DRESS-szindro´ma. Úgy tűnik, hogy a betegek a terápia kezdeti szakaszában vannak kitéve ezen reakciók kockázatának: az esetek nagy részében a reakció kezdete a kezelés első hónapjára tehető. A kezelőorvosnak megfelelő lépéseket kell tennie a terápia alatt előforduló bármilyen súlyos bőrreakció monitorozására. Ajánlott, hogy a beteg azonnal értesítse a kezelőorvosát bármilyen kialakuló bőrelváltozásról. A parekoxib-kezelést meg kell szakítani bőrkiütés, nyálkahártya-elváltozások vagy a túlérzékenység bármely más jelének első megjelenésekor. Súlyos bőrreakciók fordulhatnak elő nem-szteroid gyulladásgátlókkal - köztük szelektív COX-2-gátlókkal - történő kezelés során, csakúgy mint más gyógyszerekkel. A bőrt érintő súlyos események jelentett gyakorisága ugyanakkor nagyobb valdekoxib (a parekoxib aktív metabolitja), mint más, szelektív COX-2-gátlók esetében. Ismert szulfonamid-allergia esetén nagyobb lehet a bőrtünetek kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). A betegek ismert szulfonamid-allergia hiányában is veszélyeztetettek lehetnek súlyos bőrreakciók kockázatának szempontjából. Túlérzékenység Túlérzékenységi reakciókról (anafilaxia és angiooedema) számoltak be a valdekoxib és a parekoxib forgalomba kerülését követően (lásd 4.8 pont). Ezen reakciók közül néhány a szulfonamid-túlérzékeny betegeknél fordult elő (lásd 4.3 pont). A parekoxib-kezelést a túlérzékenységi tünetek megjelenésekor azonnal meg kell szakítani. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során súlyos hypotensio eseteiről számoltak be nem sokkal a parekoxib beadását követően. Az esetek némelyike az anaphylaxia egyéb tünetei nélkül jelentkezett. A kezelőorvosnak felkészültnek kell lennie a súlyos hypotensio kezelésére. Folyadékretenció, oedema, vese A prosztaglandinszintézist gátló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a parekoxibot szedő betegek egy részénél folyadékretenciót és oedemát figyeltek meg. Ezért a parekoxib elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknek a szívműködése károsodott, akiknél korábban már meglévő oedema vagy olyan egyéb állapot áll fenn, amely folyadékretencióra hajlamosít vagy melyet a folyadékrentenció súlyosbít, beleértve a diuretikum-kezelésben részesülőket vagy azokat, akik egyéb okból a hypovolaemia kockázatának vannak kitéve. Ha ezeknél a betegeknél az állapotromlás klinikai igazolást nyer, megfelelő intézkedéseket kell tenni, beleértve a parekoxib abbahagyását. Akut veseelégtelenséget jelentettek parekoxibot szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül (lásd 4.8 pont). Mivel a prosztaglandinszintézis gátlása a vesefunkció romlását és folyadékretenciót okozhat, körültekintéssel adható a Dynastat vesekárosodott (lásd 4.2 pont) vagy hypertoniában szenvedő betegeknek, vagy azoknak, akiknél a csökkent szív- vagy májfunkció vagy más prediszponáló állapot miatt folyadékretenció léphet fel. Elővigyázatosság szükséges a Dynastat-terápia megkezdésekor, ha a beteg dehidrált. Ilyen esetben a Dynastat-kezelés megkezdése előtt a beteg rehidrálása javasolt. Hypertonia Mint minden nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszer, a parekoxib újonnan kialakuló hypertoniához vagy a korábban már meglévő hypertonia súlyosbodásához vezethet, melyek bármelyike hozzájárulhat a cardiovascularis események gyakoribb előfordulásához. A parekoxib elővigyázatossággal alkalmazandó a hypertoniában szenvedő betegeknél. A vérnyomást a parekoxib-kezelés kezdetén és a kezelés alatt szorosan ellenőrizni kell. Ha a vérnyomás jelentősen megemelkedik, alternatív kezelést kell mérlegelni. Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh-érték 7-9) esetén a Dynastat-kezelést kellő körültekintéssel kell végezni (lásd 4.2 pont). Alkalmazás orális antikoagulánsokkal A nem-szteroid gyulladásgátlók és orális antikoagulánsok egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát. Az orális antikoagulánsok közé tartoznak a warfarin/kumarin-típusú, valamint az újabb orális antikoagulánsok (pl. apixabán, dabigatrán és rivaroxabán) (lásd 4.5 pont). Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag | 
