Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
ATC: R06A X27
INN: desloratadine
Farmakoterápiás besorolás: antihisztaminok - H1-receptor antagonisták
A desloratadine nem sedativ, nyújtott hatású hisztamin-antagonista szelektív, perifériás H1-receptor-antagonista hatással. A per os desloratadine szelektíven blokkolja a perifériás H1 hisztaminreceptorokat, mivel a hatóanyag nem jut a központi idegrendszerbe.
A desloratadine antiallergiás hatását in vitro vizsgálatokkal bizonyították, és megállapították, hogy hasonlóan jól gátolja a gyulladáskeltő cytokinek (pl. IL-4, IL-6, IL-8 és IL-13) felszabadulását a human hízósejtekből és basophil leukocytákból, továbbá az endothel sejtekben megakadályozza a P-selectin sejtadhéziós molekula expresszióját.
E megfigyelések klinikai jelentősége még bizonyításra szorul.
A szirup hatékonyságát nem értékelték külön, gyermekpopuláción folytatott klinikai vizsgálatokkal.
A készítmény biztonságosságát két vizsgálat értékelte gyermekkorban.
A 2-11 éves gyermekeket, akiknek a kórelőzményében AR vagy CIU szerepelt, 2-5 év között napi
1,25 mg, illetve 6-11 év között 2,5 mg dózissal kezelték. A klinikai laboratóriumi vizsgálatok, az életfontosságú működések, az EKG-görbe intervallumainak (többek között a QTc) paraméterei alapján ítélve a betegek jól tolerálták a kezelést.
A javasolt adagolásban alkalmazott desloratadine farmakokinetikai jellemzői (lásd 5.2) nem különböztek a felnőtt populációban meghatározottaktól. Ily módon, mivel az AR/CIU kórlefolyása, valamint a desloratadine farmakológiai jellemzői felnőttekben, ill. gyermekekben hasonlóak, a desloratadine hatékonyságáról felnőttekben gyűjtött adatok a gyermekekre is vonatkoztathatók.
Többszörös dózisú klinikai vizsgálat során legfeljebb 20 mg/nap adagú desloratadine-t 14 napon keresztül alkalmazva felnőtteknek és serdülőknek klinikailag vagy statisztikailag szignifikáns szív- és érrendszeri hatást nem észleltek. Egy felnőttekben és serdülőkben folytatott klinikai farmakológiai vizsgálat során a desloratadine-t 10 napig
45 mg/nap (a terápiás adag kilencszeresének megfelelő) dózisban adagolva felnőtteknél nem észlelték a QTc-intervallum megnyúlását.
A desloratadine alig penetrál a központi idegrendszerbe. A javasolt napi adaggal (5 mg) kezelt felnőtteknél és serdülőknél az aluszékonyság nem volt gyakoribb, mint a placebót szedőknél. A klinikai vizsgálatok során napi egyszeri 7,5 mg-os adagban alkalmazott desloratadine tabletta nem befolyásolta a felnőttek és a serdülők psychomotoros teljesítményét. Felnőtteken végzett, egyszeri dózisú vizsgálatban az 5 mg desloratadine nem befolyásolta a repülőgép-vezetési teljesítményt - beleértve a szubjektív álmosság fokozódását - illetve a repüléssel kapcsolatos feladatok ellátását.
Felnőttek esetében végzett klinikai farmakológiai vizsgálatok során az alkohol fogyasztása mellett alkalmazott desloratadine nem fokozta az alkohol psychomotoros teljesítményt rontó, ill. álmosító hatását. Nem volt lényeges különbség a psychomotoros teljesítményben a desloratadine-nel vagy placebóval kezelt betegcsoportok között függetlenül attól, hogy kaptak-e alkoholt, vagy sem.
Ketoconazole-lal és erythromycinnel végzett többszörös dózisú interakciós vizsgálatokban a desloratadine plazmaszintje klinikai szempontból jelentős mértékben nem változott.
Felnőtt, ill. serdülőkorú AR-ben szenvedő betegekben az Aerius tabletta hatékonyan enyhítette a tüneteket és panaszokat: a tüsszögést, az orrváladékozást és orrviszketést, a szem viszketését, a könnyezést, a kötőhártya-vérbőséget, valamint a szájpadlás viszketését. A panaszokat a desloratadine 24 órán keresztül hatékonyan csökkentette. Hatásosságát nem bizonyították minden kétséget kizáróan 12-17 éves betegeken.
Két, placebokontrollos, 6 hetes, CIU-ban szenvedő betegekben végzett vizsgálat során az Aerius már az első adagolási intervallum végére hatékonyan csökkentette a viszketést, a kiütések nagyságát és számát. Hatása - mindkét vizsgálat tapasztalatai szerint - a 24 órás adagolási intervallum ideje alatt mindvégig érvényesült. Antihisztaminokkal CIU-ban folytatott más vizsgálatokhoz hasonlóan az antihisztaminokra nem reagáló, kis részarányú betegeket kizárták a vizsgálatból. A viszketés legalább
50 %-os enyhülését a desloratadine-nel kezelt betegek 55%-ánál, míg a placebo kezelésben részesülők 19 %-ánál tapasztaltál. A desloratadine szignifikáns mértékben csökkentette az alvászavar és nappali funkcióromlás négyfokozatú skálán mért súlyosságát.
Az Aerius tabletta hatékonyan csökkentette a szezonális allergiás rhinitis okozta megterhelést a rhino-conjunctivitises életminőség-kérdőív eredményei alapján.
A legnagyobb mértékű javulást a gyakorlati problémák elhárulása és a mindennapos tevékenységek végzését gátló panaszok enyhülése terén észlelték.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felnőttek és serdülőkorúak kezelésekor a desloratadine már 30 perc múlva kimutatható a plazmában. Felszívódása jó, a maximális plazmakoncentrációt hozzávetőleg 3 óra múlva éri el; terminális felezési ideje kb. 27 óra. A szervezetben a felezési időnek (kb. 72 óra) és a napi egyszeri adagolásnak megfelelő mértékben kumulálódott.
Az 5-20 mg dózis tartományban az alkalmazott dózis nagyságával arányos a desloratadine biohasznosulása.
A demográfiai jellemzőket tekintve a szezonális allergiás rhinitisben szenvedő betegekhez hasonló populáción elvégzett farmakokinetikai vizsgálatban a résztvevők
4 %-ánál alakult ki magasabb desloratadine-koncentráció. Ennek az eltérésnek a prevalenciája az etnikai hovatartozástól függően változhat. A maximális desloratadine-koncentráció hozzávetőlegesen 3-szoros volt 7 óránál, a terminális felezési idő pedig
kb. 89 órára változott. A desloratadine kezelés biztonságossága azonban ebben az alcsoportban sem különbözött az általános populációra jellemzőtől.
A desloratadine közepes mértékben (83-87 %-ban) kötődik plazmafehérjékhez. Naponta egyszer,
5-20 mg dózisban 14 napon keresztül ismételten adagolva felnőtteknek és serdülőknek nem észleltek klinikai szempontból számottevő akkumulációt.
Egy keresztezett elrendezésű, egyszeri adagolású vizsgálatban a desloratadine tabletta és szirup bioekvivalens készítményeknek bizonyultak.
Más, a javasolt dózisok egyszeri adagolásával gyermekeken végzett vizsgálatokban a desloratadine AUC és Cmax értékei hasonlóak voltak az 5 mg desloratadine sziruppal kezelt felnőttekben mért értékekhez.
A desloratadine metabolizmusáért felelős enzimet még nem azonosították, ezért nem zárható ki teljes mértékben a lehetőség, hogy a desloratadine kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel. A desloratadine nem gátolja a CYP3A4 működését in vivo, továbbá in vitro vizsgálatok szerint nem gátolja a CYP2D6 működését és nem szubsztrátja, ill. inhibitora a P-glycoprotinnek.
Egyszeri adagú, 7,5 mg desloratadine-nal végzett klinikai vizsgálat során a tápláléknak (magas zsiradék- és kalóriatartalmú reggeli) nem volt hatása a készítmény felszívódására. Egy másik vizsgálatban a grapefruit-lének szintén nem volt hatása a desloratadinra.

5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei

A desloratadine a loratadine elsődleges, aktív metabolitja. A loratadine-nal és desloratadine-nel végzett preklinikai vizsgálatok során - hasonló mértékű expozíció mellett - nem volt minőségi vagy mennyiség eltérés a két vegyület toxicitása között.
A desloratadine-nel végzett, szokásos farmakológiai biztonsági, ismételt-dózis toxicitási, genotoxicitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó preklinikai adatok nem mutattak semmilyen, a human alkalmazást érintő különleges kockázatot.
A rákkeltő hatás hiányát loratadine-nel folytatott vizsgálatokkal bizonyították.