Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A palivizumab mellett jelentkező legsúlyosabb mellékhatások az anaphylaxia és más akut
túlérzékenységi reakciók. A palivizumab mellett jelentkező gyakori mellékhatások a láz, kiütés és az
injekció beadása helyén fellépő reakció.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Azon mellékhatások (mind klinikai mind laboratóriumi), amelyek legalább esetlegesen ok-okozati
kapcsolatban állnak a palivizumabbal, szervrendszerek és gyakoriságok szerint kerülnek bemutatásra
(nagyon gyakori ? 1/10; gyakori ? 1/100-< 1/10; nem gyakori ?1/1000-? 1/100; ritka
?1/10 000 -?1/1000) olyan vizsgálatokban, amelyeket koraszülött és bronchopulmonalis dysplasiás
gyermekkorú betegek és veleszületett szívbetegségben szenvedő paediatriai betegek körében végeztek.
A forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatásokat önkéntesen jelentették egy bizonytalan
méretű populációból; nem mindig lehetséges megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy oksági
összefüggést megállapítani a palivizumab alkalmazásával. Ezeknek az alábbi táblázatban szerepelő
"gyógyszer okozta mellékhatásoknak" a gyakoriságát két törzskönyvezési klinikai vizsgálat
biztonságossági adatai alapján becsülték meg. A mellékhatások gyakorisága ezekben a vizsgálatokban
nem mutatott eltérést a palivizumab- és a placebo-csoportok között, és a mellékhatások nem függtek
össze a gyógyszer alkalmazásával.
Klinikai vizsgálatok során* és a forgalomba hozatalt követően észlelt nemkívánatos
hatások paediatriai betegeknél
MedDRA szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Vérképzőszervi és
nyirokrendszeri betegségek
és tünetek
Nem gyakori Thrombocytopenia
#M
Immunrendszeri betegségek
és tünetek
Nem ismert Anaphylaxia, anaphylaxiás sokk (néhány
esetben végzetes kimenetelről is
beszámoltak)
#M
Klinikai vizsgálatok során* és a forgalomba hozatalt követően észlelt nemkívánatos
hatások paediatriai betegeknél
MedDRA szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Idegrendszeri betegségek és
tünetek
Nem gyakori Convulsio
#M
Légzőrendszeri, mellkasi és
mediastinalis betegségek és
tünetek
Gyakori
Apnoe
#M
A bőr és a bőr alatti szövet
betegségei és tünetei
Nagyon
gyakori
Nem gyakori
Bőrkiütés
Urticaria
Általános tünetek, az
alkalmazás helyén fellépő
reakciók
Nagyon
gyakori
Gyakori
Láz
Reakció az injekció beadása helyén
* a teljes vizsgálat leírását lásd az 5.1 pontban "Klinikai vizsgálatok" alatt
#M
forgalomba hozatalt követő surveillance alatt azonosított mellékhatások
Kiválasztott mellékhatások leírása
Tapasztalatok a gyógyszer kereskedelmi forgalomba kerülését követően:
A gyógyszer forgalomba kerülését követően értékelték a palivizumab kezelés során 1998 és 2002
között, négy RSV idény alatt jelentett súlyos, spontán mellékhatásokat. Összesen 1291 súlyos esetet
jelentettek, amikor a palivizumabot a javallatok szerint adták és a kezelés időtartalma nem volt több,
mint egy idény. A mellékhatások csak 22 esetben jelentkeztek a hatodik vagy annál több dózist
követően (15 esetben a hatodik dózis után, 6 esetben a hetedik dózist, míg 1 esetben a nyolcadik dózist
követően). Ezek a mellékhatások hasonlóak azokhoz, amelyek az első öt dózis alatt jelentkeztek.
A palivizumab kezelés menetét és a mellékhatásokat megközelítőleg 20 000 csecsemő bevonásával
vizsgálták, a betegeket egy beteg compliance adatbázis segítségével monitorozták 1998 és 2000
között. Ebből a csoportból 1250 csecsemő kapott hat injekciót, 183 hét injekciót míg 27-en nyolc vagy
kilenc kezelésben részesültek. A hat vagy több dózisban részesülő betegek körében megfigyelhető
mellékhatások jellege és gyakorisága hasonló volt az első öt kezelés alatt jelentkező
mellékhatásokéhoz.
Egy megfigyeléses, forgalomba hozatalt követő, adatbázis elemzésen alapuló vizsgálatban az asthma
gyakoriságának kismértékű emelkedését figyelték meg palivizumab-kezelésben részesülő
koraszülötteknél, azonban az ok-okozati összefüggés bizonytalan.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szérum immunglobulinok, specifikus immunoglobulinok;
ATC kód: J06BB16
A palivizumab humanizált IgG1K monoklonális ellenanyag, ami az RSV (respiratory syncytial virus)
fúziós fehérjéjének A antigénhelyén található egyik epitóp ellen irányul. Ez a humanizált
monoklonális ellenanyag 95%-ban humán, 5%-ban pedig murin antitest-szekvenciákat tartalmaz.
Mind az RSV A és B altípusú törzsekkel szemben hatásos semlegesítő és fúziógátló hatása van.
Gyapotpatkány modellben a palivizumab kb. 30 µg/ml-es szérumkoncentrációban a pulmonalis RSV
replikációt 99%-os mértékben csökkentette.
Az antivirális aktivitás in vitro vizsgálatai
A palivizumab antivirális aktivitását egy mikroneutralizációs vizsgálatban értékelték, amelyben
emelkedő koncentrációjú antitestet inkubáltak RSV-vel, majd HEp-2 humán epithel sejteket adtak
hozzájuk. 4-5 napos inkubációt követően az RSV-antigén mennyiséget egy enzimhez kapcsolt
immunszorbens vizsgálattal (ELISA) mérték meg. A semlegesítési titer (50%-os hatásos koncentráció
[EC50]) az az antitest koncentráció, ami az RSV-antigén detektálását 50%-kal csökkenti a kezeletlen
vírusfertőzött sejtekhez képest. A palivizumab medián EC50-értéke 0,65 mikrogramm/ml volt
(átlag [szórás] = 0,75 [0,53] mikrogramm/ml; n = 69, szélső értékek 0,07-2,89 mikrogramm/ml) a
klinikai RSV A és 0,28 mikrogramm/ml volt (átlag [szórás] = 0,35 [0,23] mikrogramm/ml; n = 35,
szélső értékek 0,03-0,88 mikrogramm/ml) a klinikai RSV B izolátummal szemben. A vizsgált klinikai
RSV-izolátumok többségét (n = 96) az Egyesült Államokban gyűjtötték.
Rezisztencia
A palivizumab az érett RSV F protein egy erősen konzervatív régiójának extracelluláris doménjéhez
kötődik, amelyet II. antigén helynek vagy A antigén helynek neveznek, és ami a 262-275.
aminosavakat tartalmazza. 123 gyermektől, akiknél az immunprofilaxis nem ért el hatást, 126 klinikai
izolátumot nyertek, majd ezek genotípusos elemzése során az összes palivizumab-rezisztens
RSV-mutánsnál (n = 8) kimutatták, hogy aminosav-változásokat tartalmaz az F-proteinnek ez a
régiója. Az A antigén helyen kívül nem volt olyan polimorf vagy nem polimorf szekvencia-változás,
amely RSV-rezisztenciát okozott volna a palivizumab neutralizáció során. Legalább egy palivizumab
rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót (N262D, K272E/Q vagy S275F/L) azonosítottak ebben a 8
klinikai RSV-izolátumban, így a kombinált rezisztenciával összefüggő mutációs gyakoriság 6,3% volt
a betegek körében. A klinikai eredmények áttekintése nem mutatott összefüggést az A antigén hely
szekvencia-változásai és az RSV által okozott betegség súlyossága között azoknál a gyermekeknél,
akik kaptak palivizumab immunprofilaxist, és akiknél RSV okozta alsó légúti betegség alakult ki.
Immunprofilaxis-naív egyénektől gyűjtött 254 klinikai RSV-izolátum elemzése során 2 esetben
mutattak ki palivizumab rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót (1 esetben N262D és 1 esetben
S275F), amely 0,79% rezisztenciával összefüggő mutációs gyakoriságot eredményezett.
Immunogenitás
Az IMpact-RSV vizsgálat során palivizumab-ellenes antitesteket a betegek körülbelül 1%-ánál
figyeltek meg a kezelés első sorozata alatt. Az antitestek csak átmenetileg és alacsony titerben jelentek
meg, a palivizumab további adása ellenére eltűntek a keringésből (az első és második idényben), és a
második idényben 56-ból 55 csecsemőben már nem voltak kimutathatóak (köztük 2 olyan
csecsemőben sem, akik szérumában az első idény során titer emelkedését észlelték). Az
immunogenitást a congenitális szívbetegség vizsgálat során külön nem vizsgálták. A
palivizumab-ellenes antitesteket négy másik vizsgálatban tanulmányozták 4337 beteg bevonásával (olyan gyermekeket vontak be ezekbe a vizsgálatokba, akik a 35. gestatiós héten vagy korábban
születtek és 6 hónaposak vagy annál fiatalabbak voltak, vagy 24 hónaposak vagy annál fiatalabbak
voltak és bronchopulmonalis dysplasiában vagy haemodinamikailag jelentős veleszületett
szívbetegségben szenvedtek), és a betegek 0%-1,5%-ánál figyelték meg a vizsgálat különböző
időpontjaiban. Nem találtak összefüggést az antitestek jelenléte és a mellékhatások kialakulása között.
Ezek alapján úgy tűnik a gyógyszerelleni antitest- (anti-drug antibody, ADA-) válasznak nincs klinikai
jelentősége.
Vizsgálatok liofilizált palivizumabbal
Az RSV-betegség megelőzését vizsgáló, 1502 nagy kockázatnak kitett gyermek (1002 Synagis, 500
placebo) esetében végzett placebo- kontrollos klinikai vizsgálat (IMpact-RSV vizsgálat) során 5
hónapon keresztül havonta 15 mg/ttkg dózis 55%-kal (p = < 0,001) csökkentette az RSV okozta
hospitalizációt. A placebo-csoportban a hospitalizáció 10,6% volt. Ennek alapján az abszolút
kockázatcsökkenés 5,8%, ami azt jelenti, hogy 17 beteget szükséges kezelni annak érdekében, hogy 1
beteg hospitalizációját megelőzzük. Az RSV-betegség súlyossága a palivizumab-profilaxis ellenére
kórházba kerülő gyermekek esetében nem befolyásolta a 100 gyermekre számított, intenzív osztályon
töltött napok számát, illetve a 100 gyermekre számított mesterséges lélegeztetéssel kezelt napok
számát.
Két különálló vizsgálatba összesen 222 gyermeket vontak be, abból a célból, hogy megállapítsák a
palivizumab alkalmazásának biztonságosságát a második RSV-idényben.
103 gyermek kapott első alkalommal havonta palivizumab injekciókat és 119 gyermek részesült
palivizumab-kezelésben két egymást követő szezonban. Immunogenitás tekintetében különbséget nem
észleltek a két csoport között. Azzal a céllal nem végeztek formális vizsgálatot, hogy felmérjék a
palivizumab hatásosságát egy későbbi RSV szezonban alkalmazott második kezelési sorozatban. Ezen
adatok fontossága a hatásossággal kapcsolatban nem ismert.
Egy nyílt elrendezésű, prospektív klinikai vizsgálat során, amely a palivizumab farmakokinetikáját,
biztonságosságát és immunogenitását mérte fel egy RSV idény alatt adott 7 dózis esetében, a
farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy megfelelő átlag gyógyszerszint alakult ki a vizsgálatba
bevont 18 gyermek mindegyikében. A második dózist követően egy gyermekben átmenetileg az
antipalivizumab antitest alacsony koncentrációit találták, de az antitest nem volt kimutatható az ötödik
illetve hetedik dózis után.
1287 hemodinamikailag jelentős mértékű veleszületett szívbetegségben szenvedő ? 24 hónapos korú
betegen végzett placebo-kontrollos vizsgálat (639 Synagis, 648 placebo) során 5 hónapon keresztül
havonta adott 15 mg/ttkg dózisú Synagis 45%-kal (p = 0,003) csökkentette az RSV miatt
bekövetkezett hospitalizációk incidenciáját (veleszületett szívbetegségben szenvedők körében végzett
vizsgálat). A cyanotikus és a cyanosis nélküli betegek egyforma arányban voltak képviselve az egyes
csoportokban.. A placebo csoportban az RSV miatti hospitalizáció 9,7%, a Synagis csoportban pedig
5,3% volt. A másodlagos hatásossági végpontok szignifikáns csökkenést mutattak a Synagis
csoportban a placebo csoporthoz képest az RSV fertőzés miatt történt összesített kórházi kezelési
napok esetében (56%-os csökkenés, p = 0,003), továbbá a fokozott oxigénpótlással kezelt
100 gyermekre számított összesített RSV napokat illetően (73%-os csökkenés, p = 0,014).
Egy retrospektív megfigyeléses vizsgálatot végeztek hemodinamikailag jelentős congenitalis
szívbetegségben (hemodynamically significant congenital heart disease - HSCHD) szenvedő
kisgyermekeknél, mely során összehasonlították az elsődleges súlyos nemkívánatos eseményeket
(PSAE: fertőzés, arrhythmia és halál) azok között a betegek között, akik Synagis profilaxist kaptak
(1009) és akik ilyenben nem részesültek (1009), a csoportok az életkor, kardiológiai betegség és
korábbi rekonstrukciós műtét alapján hasonlóak voltak. Az arrhythmia és a halál PSAE-k hasonlóak
voltak a profilaxist kapó és nem kapó betegeknél. A fertőzéses PSAE-k incidenciája alacsonyabb volt
azoknál a gyerekeknél, akik profilaxisban részesültek, szemben a másik csoporttal. A vizsgálat
eredményei nem igazolják súlyos fertőzés, súlyos arrhythmia vagy halál kialakulásának fokozott
kockázatát HSCHD-ben szenvedő, Synagis profilaxisban részesülő gyermekeknél, összehasonlítva a
profilaxist nem kapó gyermekekkel.
Vizsgálatok folyékony palivizumabbal
Két klinikai vizsgálatot végeztek a folyadék és liofilizált halmazállapotú palivizumab közvetlen
összehasonlítására. Az első vizsgálatban mind a 153 koraszülött gyermek eltérő sorrendben, de
mindkét formulájú palivizumabot kapott. A második vizsgálatban 211 és 202 krónikus
tüdőbetegségben szenvedő koraszülött kapott folyadék, illetve liofilizált palivizumabot. Két további
vizsgálatban a folyadék halmazállapotú palivizumabot aktív kontrollként alkalmazták
(3918 gyermekkorú betegnél) annak érdekében, hogy értékeljenek egy kísérleti stádiumban lévő,
a súlyos RSV betegség profilaxisára adott monoklonális antitestet a koraszülött csecsemőknél vagy
BPD vagy hemodinamikailag jelentős CHD betegségben szenvedő gyermekeknél (lásd alább a két
vizsgálat részleteit). A nemkívánatos események összesített aránya és mintázata, a vizsgált gyógyszer
ezek miatt bekövetkező elhagyása és a halálozások száma ezekben a klinikai vizsgálatokban megfelelt
a liofilizált gyógyszerforma esetén a klinikai fejlesztési programokban megfigyelt számoknak.
Halálesetet nem hoztak összefüggésbe a palivizumabbal, és új mellékhatást sem azonosítottak ezekben
a vizsgálatokban.
Koraszülött csecsemők és a koraszülöttséggel összefüggő krónikus tüdőbetegségben (chronic lung
disease of prematurity, CLDP) szenvedő gyermekek: ebben a vizsgálatban, melyet 347 centrumban
folytattak Észak-Amerikában, az Európai Unióban és 10 másik országban, 24 hónapos vagy annál
fiatalabb CLDP-s gyermekeket vizsgáltak, valamint olyan koraszülött betegeket (akik a 35. gestatios
hétre vagy azelőtt születtek), akik legfeljebb 6 hónaposak voltak a vizsgálatba történő bevonáskor. A
bevonásból kizárták a hemodinamikailag jelentős kongenitális szívbetegségben szenvedő betegeket, és
őket egy másik vizsgálatban tanulmányozták. Ebben a vizsgálatban a betegeket úgy randomizálták,
hogy havonta 15 mg/ttkg folyékony palivizumab injekciót kaptak 5 hónapon át (N=3306) aktív
kontrollként egy vizsgálati monoklonális antitesttel szemben (N=3329). A betegeknél a
biztonságosság és a hatásosság követése 150 napig tartott. A palivizumab kezelésben részesülő
betegek 98%-a teljesítette a vizsgálatot, és 97% kapta meg mind az 5 injekciót. Az elsődleges végpont
az RSV miatti hospitalizáció incidenciája volt. RSV miatti hospitalizáció a palivizumab-csoportban
62 betegnél történt a 3306 közül (1,9%). A CLDP diagnózisával bevont betegek körében az RSV
miatti hospitalizáció megfigyelt aránya 28/723 (3,9%), míg ugyanez a CLDP mentes bevont
koraszülöttek esetén 34/2583 (1,3%) volt.
CHD 2. vizsgálat: ebben a vizsgálatban, melyet 162 centrumban folytattak Észak-Amerikában, az
Európai Unióban és 4 másik országban, 24 hónapos vagy annál fiatalabb, hemodinamikailag jelentős
CHD beteg gyermeket vizsgáltak 2 RSV szezont felölelően. Ebben a vizsgálatban a betegeket úgy
randomizálták, hogy havonta kaptak 15mg/ttkg folyékony palivizumab injekciót 5 hónapon át
(N=612) aktív kontrollként egy vizsgálati monoklonális antitesttel szemben (N=624) A betegeket
kardiális lézió szerint sztratifikálták (cianotikus vs. egyéb), és 150 napig követték őket biztonságossági
és hatásossági szempontból. A palivizumab kezelésben részesülő betegek 97%-a teljesítette a
vizsgálatot, és 95% kapta meg mind az 5 injekciót. Az elsődleges végpont a nemkívánatos és súlyos
nemkívánatos események összefoglalója volt; a másodlagos végpont az RSV-hospitalizációk
incidenciája. Az RSV-hospitalizáció incidenciája 16/612 (2,6%) volt a palivizumab csoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A palivizumab liofilizált gyógyszerformája
Felnőttkorú önkéntesek körében végzett vizsgálatokban a palivizumab farmakokinetikai profilja a
megoszlási térfogat (átlag: 57 ml/ttkg) és a felezési idő (átlag: 18 nap) vonatkozásában a humán IgG1
antitesthez hasonló volt. Profilaxis-vizsgálatok szerint a koraszülött és bronchopulmonalis
dysplasiában szenvedő gyermekek esetén a palivizumab átlagos felezési ideje 20 nap volt, és a
havonta 15 mg/ttkg-os intramuscularis adagolás nyomán az első beadást követő 30 napos időszak
átlagában kialakult hatóanyag-koncentráció a szérumban elérte a 40 µg/ml, a második beadást
követően a 60 µg/ml, a harmadik és a negyedik injekciót követően a 70 µg/ml értéket. Kongenitális
szívbetegség vizsgálatban a havonta 15 mg/ttkg-os intramuscularis adagolás nyomán az első beadást
követő 30 napos időszak átlagában kialakult hatóanyag koncentráció a szérumban elérte a 55 µg/ml, a
negyedik injekció beadását követően a 90 µg/ml értéket.
Veleszületett szívbetegségben szenvedő és cardiopulmonalis bypass-műtéten is átesett, palivizumab
kezelésben részesülő 139 gyermeken végzett klinikai vizsgálat során azon esetekben, amelyekben szérum mintapárok álltak rendelkezésre, a palivizumab átlagos szérum-koncentrációja 100 µg/ml volt
a szív bypass-műtét előtti mintákban, amely a bypass-műtét után 40 µg/ml körüli értékre csökkent.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Egyszeri adagot követően toxikológiai vizsgálatokat végeztek cynomolgus majmokban (maximális
dózis: 30 mg/ttkg), nyulakban (maximális dózis: 50 mg/ttkg) és patkányokban (maximális dózis:
840 mg/ttkg). Jelentős eseményeket nem észleltek.
Rágcsálókon végzett vizsgálatok során a palivizumab adagolását követően nem tapasztalták az RSV
replikáció fokozódását, az RSV okozta patológiás folyamatokat, illetve a hatóanyaggal szemben
ellenállást mutató vírusmutánsok kialakulását a választott kísérleti körülmények között.
