Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Endocrin-terápia, antiandrogének, ATC-kód: L02BB05
Hatásmechanizmus
Az apalutamid egy szájon át alkalmazott, szelektív androgénreceptor (AR)-inhibitor, ami közvetlenül
kötődik az AR ligand-kötő doménjéhez. Az apalutamid megakadályozza az AR sejtmagi transzlokációját, gátolja a DNS-kötődést, megakadályozza az AR-mediálta transzkripciót, és megszünteti az androgénreceptor-agonista aktivitást. Az apalutamid-kezelés csökkenti a daganatsejtek proliferációját, és fokozza az apoptosist, ami potens daganatellenes aktivitáshoz vezet. A fő metabolit, az N-dezmetil-apalutamid az apalutamid in vitro aktivitásának egyharmadát mutatja.
Cardialis elektrofiziológia
A napi egyszeri 240 mg apalutamid QTc-távolságra gyakorolt hatását egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, multicentrikus, egykaros, dedikáltan a QT-távolságra irányuló vizsgálatban értékelték 45, kasztrációrezisztens prosztatarákban (CRPC) szenvedő betegnél. Dinamikus egyensúlyi állapotban a
QTcF-ben a kiindulási állapothoz viszonyított maximális átlagos változás 12,4 ms volt (2-oldalas, 90%-os felső határú CI: 16,0 ms). Egy expozíció-QT analízis a QTcF koncentráció-dependens növekedésére utal az apalutamid és aktív metabolitja esetén.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az apalutamid hatásosságát és biztonságosságát két III. fázisú, randomizált, placebo kontrollos vizsgálatban az ARN-509-003 (nmCRPC)- és az 56021927PCR3002 (mHSPC)-vizsgálatban igazolták.
TITAN: Metasztatizáló, hormonszenzitív prosztatarák (mHSPC)
A TITAN egy randomizált, kettős vak, placebo kontrollos, multinacionális, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, melyben 1052, mHSPC-ban szenvedő beteget randomizáltak (1:1) vagy szájon át, naponta egyszer adott 240 mg apalutamidra (N = 525) vagy napi egyszeri placebóra (N = 527). Minden betegnél követelmény volt a Technetium99m csontszkennelésnél legalább egy csont metasztázis. Azok a betegek kizárásra kerültek, akiknél a metasztázis helye a nyirokcsomókra vagy a zsigerekre (pl. máj vagy tüdő) korlátozódott. A TITAN vizsgálat összes betege egyidejűleg GnRH-analógot kapott, vagy korábban kétoldali orchidectomiája volt. A betegek megközelítőleg 11%-a kapott korábban docetaxel-kezelést (maximum 6 ciklust, az utolsó dózist ? 2 hónappal a randomizáció előtt, és a randomizáció előtt fennmaradt a válaszreakció). A kizárási kritériumok közé tartozott az ismert agyi metastasis, korábbi kezelés egy másik, következő generációs anti-androgénnel (pl. enzalutamid), CYP17-inhibitorokkal (pl. abirateron-acetát), immunterápiával (pl. sipuleucel-T), radiofarmakonnal vagy más, prosztatarák-ellenes kezeléssel, vagy az anamnézisben szereplő görcsroham vagy olyan betegség, ami görcsrohamra hajlamosíthat. A betegeket a diagnózis felállításakor mért Gleason-pontszám, a korábbi docetaxel-alkalmazás és a földrajzi régió szerint stratifikálták. Mind a magas, mind az alacsony tumortérfogatú mHSPC-ban szenvedő betegek alkalmasak voltak a vizsgálatban való részvételre. A magas tumortérfogatú betegség definíciója: vagy zsigeri metasztázisok és legalább 1 csontlézió jelenléte, vagy legalább 4 csontlézió jelenléte, melyből legalább 1 a gerincoszlopon vagy a medencecsonton kívül található. Az alacsony tumortérfogatú betegség definíciója: a csontlézió(k) jelenléte nem felel meg a nagy tumortérfogatú betegség meghatározásának.
A betegek alábbi demográfiai jellemzői és a betegség kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak a terápiás karok között. A medián életkor 68 év volt (szélső értékek: 43-94), és a betegek 23%-a volt 75 éves vagy idősebb. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 68% kaukázusi, 22% ázsiai és
2% fekete bőrű. A betegek hatvanhárom százalékának (63%) volt magas tumortérfogatú betegsége, és 37%-ának volt alacsony tumortérfogatú betegsége. A betegek tizenhat százaléka (16%) esett át korábbi prosztataműtéten, sugárkezelésen vagy mindkettőn. A betegek többségénél a
Gleason-pontszám 7-es vagy magasabb volt (92%). A betegek hatvannyolc százaléka (68%) kapott korábban a nem metasztatizáló betegségére első generációs antiandrogént. Bár a kasztrációrezisztencia kritériumait a kiindulási állapotban nem határozták meg, a betegek 94%-ánál csökkenés mutatkozott a prosztataspecifikus antigén (PSA) tekintetében az androgéndeprivációs terápia (ADT) megkezdésétől az apalutamid vagy placebo első dózisáig. A vizsgálatba történő belépéskor egy kivételével a placebo-csoport összes betegénél 0 vagy 1 volt az Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) szerinti teljesítménystátusz-pontszám. Azok között a betegek között, akik abbahagyták a vizsgálati kezelést (N = 271 a placebo és N = 170 az Erleada esetén) a kezelés abbahagyásának leggyakoribb oka mindkét karon a betegség progressziója volt. A placebóval kezelt betegek nagyobb aránya (73%) kapott ezt követően daganatellenes kezelést, mint az Erleada-val kezelt betegek (54%).
A vizsgálat fő hatásossági végpontjai a teljes túlélés (OS) és a radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) volt. A TITAN vizsgálat hatásossági eredményeit a 2. táblázat és az 1. és 2. ábra foglalja össze.
2. táblázat: A hatásossági eredmények összefoglalása - beválogatás szerinti mHSPC populáció (TITAN)
Végpont
Erleada
N = 525
placebo
N = 527
Elsődleges teljes túlélésa

Halálozás (%)
83 (16%)
117 (22%)
Medián, hónap (95%-os CI)
NE (NE; NE)
NE (NE; NE)
Relatív hazárd (95%-os CI)b
0,671 (0,507; 0,890)

p-értékc
0,0053

Aktualizált teljes túlélésd

Halálozás (%)
170 (32%)
235 (45%)
Medián, hónapok (95%-os CI)
NE (NE; NE)
52 (42; NE)
Relatív hazárd (95%-os CI)b
0,651 (0,534; 0,793)

p-értékc,e
< 0,0001

Radiológiai progressziómentes túlélés

A betegség progressziója vagy halál
134 (26%)
231 (44%)
Medián, hónap (95%-os CI)
NE (NE; NE)
22,08 (18,46; 32,92)
Relatív hazárd (95%-os CI)b
0,484 (0,391; 0,600)

p-értékc
< 0,0001

a
Az előre meghatározott időközi analízisen alapul, ahol a medián követési idő 22 hónap.
b
A relatív hazárd rétegzettarányos hazárd modellből származik. Relatív hazárd < 1 az aktív kezelésnek kedvez.
c
A p-érték a log-rank-próbából származik, amit a diagnózis felállításakor mért Gleason-pontszám (? 7 vs. > 7), a régió
(Észak-Amerika/Európai Unió vs. egyéb országok) és korábbi docetaxel alkalmazás (igen vs. nem) szerint stratifikáltak.
d
A medián követési idő a vizsgálatban 44 hónap.
e
Ez egy nominális p-érték, a formális statisztikai vizsgálat alkalmazása helyett.
NE = nem becsülhető
Az elsődleges elemzésben a teljes túlélés és a radiológiai progressziómentes túlélés statisztikailag szignifikáns javulása igazolódott az Erleada-ra randomizált betegeknél, összehasonlítva a placebóra randomizált betegekkel. A végső vizsgálati analízis időpontjában, amikor 405 halálesetet észleltek, egy aktualizált teljes túlélési analízist végeztek, 44 hónapos medián követési időtartam mellett. Az ebből az aktualizált analízisből származó eredmények összhangban voltak az előre meghatározott időközi elemzésből származó eredményekkel. A teljes túlélés javulását igazolták annak ellenére, hogy a placebokar betegeinek 39%-a keresztezett elrendezésben Erleada-t kapott, és a keresztezett elrendezésű Erleada-kezelés medián időtartama 15 hónap volt.
A radiológiai progressziómentes túlélés konzisztens javulását észlelték a beteg alcsoportokban, beleértve a magas vagy az alacsony tumortérfogatú betegséget, a metastasis stádiumát a diagnózis felállításakor (M0 vagy M1), a korábbi docetaxel alkalmazást (igen vagy nem), az életkort (< 65, ? 65 vagy ? 75 éves), a mediánérték feletti kiindulási PSA-t (igen vagy nem) és a csontléziók számát (? 10 vagy > 10).
A teljes túlélés konzisztens javulását figyelték meg a betegek alcsoportjaiban, beleértve a magas vagy az alacsony tumortérfogatú betegséget, a metastasis stádiumát a diagnózis felállításakor (M0 vagy M1), valamint a Gleason-pontszámot a diagnózis felállításakor (? 7, illetve > 7).

1. ábra: Az aktualizált teljes túlélés (OS) Kaplan-Meier-féle pontdiagramja, beválogatás szerinti mHSCP populáció (TITAN)

2. ábra: A radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) Kaplan-Meier-féle pontdiagramja; beválogatás szerinti mHSPC populáció (TITAN)

Az Erleada-kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben késleltette a citotoxikus kemoterápia elkezdését (HR = 0,391, CI = 0,274, 0,558; p < 0,0001), ami 61%-os kockázatcsökkenést eredményezett a terápiás karon lévő alanyok esetében a placebokarhoz viszonyítva.
SPARTAN: Nem metasztatizáló, kasztrációrezisztens prosztatarák (nmCRPC)
Egy multicentrikus, kettős vak klinikai vizsgálatban (ARN-509-003-vizsgálat) összesen 1207, NMCRPC-ben szenvedő alanyt randomizáltak 2:1 arányban, vagy naponta egyszer, 240 mg-os dózisban, szájon át adott apalutamidra, androgén-deprivációs kezeléssel (androgen deprivation therapy - ADT) kombinálva (gyógyszeres kasztráció vagy korábbi műtéti kasztráció), vagy ADT mellett adott placebóra. A bevont alanyoknál a prosztataspecifikus antigén (Prostate Specific Antigen - PSA) duplázódási ideje (Prostate Specific Antigen Doubling Time - PSADT) ? 10 hónap volt, amit a rövid időn belül bekövetkező metasztatizáló betegség és prosztatarák-specifikus halálozás magas kockázatának tartanak. Minden, nem műtéti úton kasztrált alany folyamatosan ADT-t kapott a vizsgálat teljes ideje alatt. A PSA-eredményeket vakon kezelték, és nem használták fel a kezelés abbahagyására. A bármelyik terápiás karra randomizált alanyok a betegség progressziójáig folytatták a kezelést, amit az alkalmazott kezelést nem ismerő, a képalkotó vizsgálatok központilag végzett értékelésével (blinded central imaging review - BICR), új kezelés elkezdésével, elfogadhatatlan toxicitással vagy a kezelés leállításával definiáltak.
A betegek alábbi demográfiai jellemzői és a betegség kiindulási jellemzői egyensúlyban voltak a kezelési karok között. A medián életkor 74 év volt (tartomány: 48-97), és az alanyok 26%-a volt 80 éves vagy idősebb. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 66% kaukázusi, 5,6% fekete bőrű, 12% ázsiai és 0,2% egyéb. Mindkét kezelési karon a betegek 77%-ának volt korábban prosztataműtéte vagy a prosztatára kapott sugárkezelése. A betegek többségénél a Gleason-pontszám 7-es vagy magasabb volt (81%). A vizsgálatba történő belépéskor az alanyok 15%-ának voltak 2 cm-nél kisebb kismedencei nyirokcsomói. Az alanyok 73%-a kapott első generációs antiandrogénnel végzett korábbi kezelést. Az alanyok 69%-a kapott bikalutamidot, és az alanyok 10%-a kapott flutamidot. Minden beválogatott alanynak az alkalmazott kezelést nem ismerő, a képalkotó vizsgálatok központilag végzett értékelése által igazolt, nem metasztatizáló betegsége volt, és a vizsgálatba történő belépéskor az Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) szerinti teljesítménystátusz-pontszámuk 0 vagy 1 volt.
A metasztázismentes túlélés (Metastasis-free survival - MFS) volt az elsődleges végpont, amit a randomizációtól az első, a BIRC által megerősített távoli csont- vagy lágyrészmetastasisra utaló bizonyítékig vagy a bármilyen okból kialakuló halálozásig eltelt idővel definiáltak, amelyik előbb jelent meg. Az Erleada-kezelés szignifikánsan javította az MFS-t. Az Erleada a placebóhoz képest 70%-kal csökkentette a távoli metasztázis vagy a halálozás relatív kockázatát (HR = 0,30; 95%-os CI: 0,24, 0,36; p < 0,0001). Az Erleada esetén az MFSmediánja 41 hónap, a placebo esetén ez 16 hónap volt (lásd 3. ábra. Az MFS konzisztens javulása volt megfigyelhető minden előre meghatározott alcsoport esetében beleértve a kort, rasszt, földrajzi régiót, nyirokcsomó-státuszt, megelőző hormonkezelések számát, kiindulási PSA-t, PSA duplázódási időt, kiindulási ECOG-státuszt és a csontmegtartó hatóanyagok használatát.
3. ábra: A metasztázismentes túlélés (MFS) Kaplan-Meier-féle görbéje az ARN-509-003-vizsgálatban

Az összes adatot figyelembe véve, az Erleada-val és ADT-vel kezelt alanyok a következő másodlagos végpontok esetén szignifikáns javulást mutattak azokhoz képest, akiket csak ADT-vel kezeltek: a metasztázis kialakulásáig eltelt idő (relatív hazárd [HR] = 0,28; 95%-os CI: 0,23, 0,34; p < 0,0001), progressziómentes túlélés (PFS) (HR = 0,30; 95%-os CI: 0,25, 0,36; p < 0,0001); a tünetekkel járó progresszióig eltelt idő (HR = 0,57; 95%-os CI: 0,44, 0,73; p < 0,0001); és a teljes túlélési (OS) (HR = 0,78; 95%-os CI: 0,64, 0,96; p = 0,0161); és a citotoxikus kemoterápia elkezdéséig eltelt idő (HR = 0,63; 95%-os CI: 0,49, 0,81; p = 0,0002).
Meghatározása szerint a tünetekkel járó progresszióig eltelt idő a randomizációtól egy csontrendszerrel összefüggő esemény, egy új, szisztémás daganatellenes kezelés elkezdését igénylő fájdalom/tünet, vagy irradiációt/műtéti beavatkozást igénylő loko-regionális tumorprogresszió kialakulásig eltelt idő. Míg az össz-események száma alacsony volt, a két kar közötti különbség elég nagy volt a statisztikai szignifikancia eléréséhez. Az Erleada-kezelés a placebóhoz viszonyítva 43%-kal csökkentette a tünetekkel járó progresszió kockázatát (HR = 0,567; 95%-os CI: 0,443, 0,725; p < 0,0001). A tünetekkel járó progresszióig eltelt medián idő nem került elérésre egyik kezelési csoportban sem.
52,0 hónapos medián követési idő mellett az eredmények azt mutatták, hogy az Erleada-kezelés a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan, 22%-kal csökkentette a halálozás kockázatát (HR = 0,784; 95%-os CI: 0,643, 0,956; 2-oldalas p = 0,0161). A medián OS 73,9 hónap volt az Erleada-kar, és 59,9 hónap volt a placebokar esetén. Az előre meghatározott alfa határértéket (p ? 0,046) keresztezték, és statisztikai szignifikanciát értek el. Ez a javulás annak ellenére igazolódott, hogy a placebokar betegeinek 19%-a Erleada-t kapott szubszekvens kezelésként.
4. ábra: A teljes túlélés (OS) Kaplan-Meier-féle görbéje az ARN-509-003-vizsgálatban a végső analízis időpontjában

Az Erleada-kezelés a placebóhoz viszonyítva jelentősen, 37%-kal csökkentette a citotoxikus kemoterápia elkezdésének kockázatát (HR = 0,629; 95%-os CI: 0,489, 0,808; p = 0,0002), ami statisztikailag szignifikáns javulást igazol az Erleada esetén, a placebóval szemben. A citotoxikus kemoterápia elkezdéséig szükséges medián időtartam egyik kezelési kar esetén sem került elérésre.
A PFS-2, ami meghatározása szerint a halálozásig vagy a betegség PSA, radiológiai vagy tüneti progresszióval igazolt progressziójáig eltelt idő az első rákövetkező kezelés alatt vagy után, hosszabb volt az Erleada-val kezelt alanyoknál, mint a placebóval kezelteknél. Az eredmények a PFS-2 kockázatának 44%-os csökkenését igazolták az Erleada esetében, a placebóval szemben (HR = 0,565, 95%-os CI: 0,471, 0,677; p < 0,0001).
Az androgén-deprivációs kezelés Erleada-val történő kiegészítése nem gyakorolt kedvezőtlen hatást a teljes egészséggel kapcsolatos életminőségre, és egy kismértékű, de klinikailag nem jelentős, az Erleada-nak kedvező különbség volt a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változásban, amit a prosztatát célzó daganatellenes kezelés funkcionális értékelésének (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate - FACT-P) összpontszámának és alskáláinak analízisekor figyeltek meg.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Erleada vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől előrehaladott prosztatarákban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Ismételt, napi egyszeri adagolás után az apalutamid-expozíció (Cmax és a koncentráció-görbe alatti terület [AUC]) a 30-480 mg közötti dózistartományban a dózissal arányos módon növekedett. Naponta egyszer 240 mg adása után az apalutamid dinamikus egyensúlyi állapota 4 hét múlva került elérésre, és az átlagos akkumulációs arány egy egyszeri dózishoz képest megközelítőleg 5-szörös volt. Dinamikus egyensúlyi állapotban az apalutamid esetén az átlagos (CV%) Cmax- és AUC-értékek sorrendben 6 ľg/ml (28%) és 100 ľgˇh/ml (32%) voltak. Az apalutamid plazmakoncentráció napi fluktuációja alacsony volt, az átlagos csúcs- és minimális koncentráció aránya pedig 1,63 volt. Ismételt adagolás mellett a látszólagos clearance (CL/F) emelkedését figyelték meg, ami valószínűleg az apalutamid saját metabolizmusa indukciójának a következménye.
Dinamikus egyensúlyi állapotban a fő aktív metabolit, az N-dezmetil-apalutamid esetén az átlagos
(CV%) Cmax- és AUC-értékek sorrendben 5,9 ľg/ml (18%) és 124 ľgˇh/ml (19%) voltak. Az N-dezmetil-apalutamidra dinamikus egyensúlyi állapotban egy lapos koncentráció-idő profil jellemző, egy 1,27-os átlagos csúcs- és minimális koncentráció arány mellett. Az N-dezmetil-apalutamid átlagos (CV%) AUC metabolit/anyavegyület aránya ismételt dózisú adagolást követően megközelítőleg 1,3 volt (21%). A szisztémás expozíció, a relatív potenciál és a farmakokinetikai tulajdonságok alapján az N-dezmetil-apalutamid valószínűleg hozzájárul az apalutamid klinikai aktivitásához.
Felszívódás
Szájon át történő alkalmazást követően a plazma-csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián időtartam (tmax) 2 óra volt (tartomány: 1-5 óra). Az átlagos oralis abszolút biohasznosulás megközelítőleg 100%, ami azt mutatja, hogy szájon át történő alkalmazás után az apalutamid teljes mértékben felszívódik.
Az apalutamid egészséges vizsgálati alanyoknak éhomra és magas zsírtartalmú ételt követően történő adása nem eredményezte a Cmax és az AUC klinikailag jelentős megváltozását. Étkezést követően a tmax eléréséhez szükséges medián időtartam megközelítőleg 2 órát késett (lásd 4.2 pont).
Az apalutamid a releváns fiziológiás pH-viszonyok mellett nem ionizálható, ezért a savcsökkentő szerek (például protonpumpa-inhibitorok, H2-receptor antagonisták, savkötők) várhatóan nem befolyásolják az apalutamid oldhatóságát és biohasznosulását.
In vitro az apalutamid és az N-dezmetil metabolit P-gp-szubsztrát. Mivel szájon át történő alkalmazás után az apalutamid teljes mértékben felszívódik, a P-gp nem korlátozza az apalutamid abszorpcióját, és ezért a P-gp gátlása vagy indukciója várhatóan nem befolyásolja az apalutamid biohasznosulását.
Eloszlás
Dinamikus egyensúlyi állapotban az apalutamid átlagos látszólagos eloszlási térfogata megközelítőleg 276 liter. Az apalutamid eloszlási térfogata nagyobb mint a test teljes víztartalma, ami kiterjedt extravascularis eloszlásra utal.
Az apalutamid plazmaproteinekhez történő kötődése 96%, az N-dezmetil-apalutamidé 95%, és elsősorban a szérum albuminhoz kötődnek, a koncentrációtól függetlenül.
Biotranszformáció
14C-jelzett 240 mg apalutamid egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően az apalutamid, az aktív metabolit az N-dezmetil-apalutamid és az inaktív karboxilsav metabolit felelős a plazmában lévő 14C-radioaktivitásának túlnyomó részéért, ami sorrendben a teljes 14C-AUC 45%-át, 44%-át és 3%-át teszi ki.
Az apalutamid eliminációjának fő útvonala a metabolizmus. Elsősorban a CYP2C8 és a CYP3A4 által metabolizálódik, és N-dezmetil-apalutamid képződik. Az apalutamid és az N-dezmetil-apalutamid tovább metabolizálódik, és a karboxilészteráz segítségével inaktív karboxilsav metabolit képződik. Egyszeri dózis után a CYP2C8 és a CYP3A4 hozzájárulása az apalutamid metabolizmusához sorrendben 58% és 13%, de ismételt adagolás után, dinamikus egyensúlyi állapotban a hozzájárulás szintje a CYP3A4 apalutamid általi indukciója következtében várhatóan változik.
Elimináció
Az apalutamid, főként metabolitok formájában, elsősorban a vizelettel eliminálódik. Izotóppal jelölt apalutamid egyszeri, szájon át történő alkalmazását követően a radioaktivitás 89%-a volt
visszanyerhető, legfeljebb 70 nappal az adagolás után: 65% volt visszanyerhető a vizeletből (a dózis 1,2%-a változatlan apalutamid és 2,7%-a N-dezmetil-apalutamid formájában) és 24% volt visszanyerhető a székletből (a dózis 1,5%-a változatlan apalutamid és 2%-a N-dezmetil-apalutamid formájában).
Az apalutamid látszólagos oralis clearance-e (CL/F) egyszeri adagolás után 1,3 l/h, ami napi egyszeri adagolás után kialakult dinamikus egyensúlyi állapotban 2,0 l/h-ra növekszik. Dinamikus egyensúlyi állapotban az apalutamid átlagos effektív felezési ideje a betegeknél körülbelül 3 nap.
In vitro adatok azt mutatják, hogy az apalutamid és annak N-dezmetil metabolitja nem BCRP-, OATP1B1- vagy OATP1B3-szubsztrátok.
Különleges betegcsoportok
A vesekárosodásnak, májkárosodásnak, életkornak, rassznak és egyéb extrinsic tényezőknek az apalutamid farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatásai az alábbiakban kerülnek összefoglalásra.
Vesekárosodás
Az apalutamid esetén dedikáltan a vesekárosodásban szenvedőket célzó vizsgálatot nem végeztek. A kasztrációrezisztens prosztatarákban (CRPC) szenvedő alanyokkal végzett klinikai vizsgálatokból származó és egészséges alanyoktól származó adatok felhasználásával végzett populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek az apalutamid szisztémás expozíciójában mutatkozó jelentős különbséget a már meglévő enyhe - közepes fokú vesekárosodásban szenvedő alanyok (számított glomerulus filtrációs ráta [eGFR] 30-89 ml/perc/1,73 m2; N = 585), és a vizsgálat megkezdésekor egészséges veseműködésű betegek között (eGFR ? 90 ml/perc/1,73 m2; N = 372). A súlyos vesekárosodás vagy a végstádiumú vesebetegség (eGFR ? 29 ml/perc/1,73 m2) potenciális hatását elegendő mennyiségű adat hiányában nem igazolták.
Májkárosodás
Egy dedikáltan a májkárosodásban szenvedőket célzó vizsgálat az apalutamid és az
N-dezmetil-apalutamid szisztémás expozícióját hasonlította össze olyan alanyoknál, akik a kiindulási állapotban enyhe májkárosodásban (N = 8, Child-Pugh A stádium, átlagpontszám = 5,3) vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedtek (N = 8, Child-Pugh B stádium, átlagpontszám = 7,6), valamint normális májműködésű, egészséges kontrollszemélyeknél (N = 8). Az apalutamid egyetlen, szájon át adott, 240 mg-os dózisa után az apalutamid AUC és Cmax geometriai átlagaránya (geometric mean ratio - GMR) az enyhe károsodásban szenvedő alanyoknál sorrendben 95% és 102% volt, és az apalutamid AUC és Cmax geometriai átlagaránya a közepesen fokú károsodásban szenvedő alanyoknál sorrendben 113% és 104% volt, az egészséges kontroll-alanyokhoz viszonyítva. A súlyos májkárosodásban szenvedő alanyokra (Child-Pugh C stádium) vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai és farmakokinetikai adatok az apalutamiddal.
Etnikai hovatartozás és rassz
Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem voltak klinikailag jelentős különbségek az apalutamid farmakokinetikai tulajdonságaiban a fehér bőrűek (kaukázusi vagyhispán vagy latinó: N = 761), fekete bőrűek (afrikai nép vagy afro-amerikai: N = 71), ázsiaiak (nem japán: N = 58) és japánok (N = 58) között.
Életkor
Populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy az életkornak (tartomány: 18-94 év) nincs klinikailag jelentős hatása az apalutamid farmakokinetikai tulajdonságaira.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
In vitro és in vivo vizsgálatok standard vizsgálatsorozataiban az apalutamid nem bizonyult genotoxikusnak.
Az apalutamid nem volt karcinogén egy hím transzgenikus (Tg.rasH2) egéren végzett 6 hónapos vizsgálatban, napi 30 mg/ttkg-os dózisig, ami az apalutamid esetében 1,2-szeres és az N-dezmetilapalutamid esetében 0,5-szörös klinikai expozíciót (AUC) jelent az ajánlott 240 mg/nap klinikai dózis mellett.
Egy hím Sprague Dawley patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban az apalutamidot oralisan, gyomorszondán át, 5, 15 és 50 mg/kg/nap dózisban adták (ami sorrendben 0,2, 0,7, illetve 2,5-szerese a betegek AUC-értékének (humán expozíció az ajánlott 240 mg-os dózis mellett). Neoplasztikus elváltozásokat figyeltek meg, beleértve az incidencia-növekedést a herék Leydig-sejt adenomájában és karcinómájában 5 mg/kg/nap vagy annál nagyobb dózisnál, az emlő adenokarcinómájában és fibroadenomájában 15 mg/kg/nap vagy 50 mg/kg/nap dózisnál, valamint a pajzsmirigy follicularis sejt adenomájában 50 mg/kg/nap dózisnál. Ezeket az eredményeket patkányspecifikusnak tekintették, és ezért az emberekre nézve korlátozott jelentőséggel bírnak.
Az ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok eredményei alapján az apalutamid-kezelés valószínűleg károsítja a hím fertilitást, ami összhangban van az apalutamid farmakológiai aktivitásával. A hím patkányokkal és kutyákkal végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban atrophiát, aspermiát/hypospermiát, a reproduktív rendszer degeneratióját és/vagy hyperplasiáját vagy hypertrophiáját észlelték az AUC alapján meghatározott humán expozícióval megközelítőleg azonos expozíciót okozó dózisok mellett.
Egy hím patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatban az AUC alapján meghatározott humán expozícióval megközelítőleg azonos expozíciót okozó dózis 4 hétig tartó adagolása után a spermiumok koncentrációjának és motilitásának, valamint a párzási és fertilitási arányoknak a csökkenését figyelték meg (nem kezelt nőstényekkel való pároztatáskor), a másodlagos nemi mirigyek és az epididymis tömegének csökkenése mellett. Az apalutamid utolsó alkalmazása után 8 héttel a hím patkányokra gyakorolt hatások reverzíbilisek voltak.
Egy patkányokkal végzett, előzetes embriofoetális fejlődési toxicitási vizsgálatban az apalutamid fejlődési toxicitást okozott, ha az organogenezis teljes időtartama alatt (6-20. gesztációs nap) 25, 50 vagy 100 mg/ttkg/nap per os dózisban adták. Ezek a dózisok a 240 mg/nap humán dózisnál kialakuló szisztémás expozíció körülbelül 2, 4, illetve 6-szorosát eredményezték, AUC alapon. Megfigyeltek nem terhes nőstényeket 100 mg/ttkg/nap dózisnál valamint embriofoetális letalitást (reszorpciók)
? 50 mg/ttkg/nap vagy annál nagyobb dózisok esetén, csökkent magzati anogenitalis távolságot és torzult agyalapi mirigyet (kerekítettebb forma) ? 25 mg/ttkg/napi dózisnál. Csontrendszert érintő elváltozásokat (nem csontosodott phalanxok, létszám feletti, rövid thoracolumbaris borda/bordák és/vagy a hyoid rendellenességei) szintén feljegyeztek ? 25 mg/ttkg/napi dózisoknál, anélkül, hogy ez hatással lett volna az átlagos magzati testtömegre.