Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Áttetsző vagy opálos, színtelen vagy halványsárga színű oldat, pH-értéke 5,2. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAmgen Technology (Ireland) UC Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az ekulizumab egy humanizált monoklonális IgG2/4? antitest, amelyet rekombináns DNS-technológia segítségével a CHO sejtvonal termel. 300 mg ekulizumab 30 ml-es injekciós üvegenként (10 mg/ml) Ismert hatású segédanyagok Az oldat milliliterenként 50 mg szorbitot tartalmaz. 1500 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Ecetsav Nátrium-hidroxid Dinátrium-edetát (EDTA) Szorbit (E420) Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A BEKEMV paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriában (PNH) szenvedő felnőttek és gyermekek kezelésére javallott. Klinikai hasznot olyan hemolízises betegek esetén igazoltak, akiknél a klinikai tünet(ek) magas betegségaktivitást jelez(tek), attól függetlenül, hogy a beteg kórtörténetében szerepelte transzfúzió (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A BEKEMV-et csak egészségügyi szakember adhatja be, olyan orvos felügyelete mellett, aki kellő tapasztalattal rendelkezik hematológiai betegségekben szenvedő betegek kezelésében. Azoknál a betegeknél, akik a kórházban beadott infúziót jól tolerálták, megfontolható az infúzió otthoni alkalmazása. Az infúzió otthoni beadásával kapcsolatos döntést egy betegre vonatkozóan a kezelőorvos értékelése és ajánlása alapján kell meghozni. Az otthoni infúziót szakképzett egészségügyi szakember adhatja be. Adagolás PNH felnőtteknél PNH esetében az adagolási rend felnőtt (18 éves vagy idősebb) betegeknél egy 4-hetes kezdeti szakaszból, valamint egy ezután következő fenntartó szakaszból áll: • Kezdeti szakasz: az első 4 hétben hetente 600 mg BEKEMV 25 -45 perces (35 perc ± 10 perc) intravénás infúzióban beadva. • Fenntartó szakasz: 900 mg BEKEMV 25 -45 perces (35 perc ± 10 perc) intravénás infúzióban az ötödik héten beadva, majd 900 mg BEKEMV 25 -45 perces (35 perc ± 10 perc) intravénás infúzióban 14 ± 2 naponként beadva (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők PNH-ban A PNH-ban szenvedő, 40 kg vagy afeletti testtömegű gyermek és serdülőkorú betegeket a megfelelő, felnőttek számára készült adagolási javaslat szerint kell kezelni. A BEKEMV ellenjavalt 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél (lásd 4.3 pont). A PNH-ban szenvedő, 2 évesnél idősebb, 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermek és serdülőkorú betegek esetében a BEKEMV adagolási rendje az alábbiakból áll: A beteg testtömege Kezdeti szakasz Fenntartó szakasz 30-tól < 40 kg-ig 600 mg hetente, az első két hétben 900 mg a harmadik héten, majd 900 mg minden második héten 20-tól < 30 kg-ig 600 mg hetente, az első két hétben 600 mg a harmadik héten, majd 600 mg minden második héten 10-től < 20 kg-ig 600 mg egyszeri dózis az 1. héten 300 mg a második héten, majd 300 mg minden második héten 5-től < 10 kg-ig 300 mg egyszeri dózis az 1. héten 300 mg a második héten, majd 300 mg minden harmadik héten Az ekulizumabot 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű, PNH-ban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. A kezelés időtartama A BEKEMV-kezelést a beteg élete végig javasolt folytatni, kivéve, ha a BEKEMV-kezelés befejezése orvosilag indokolt (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek A BEKEMV 65 éves és ennél idősebb betegeknek is adható. Nincsenek arra vonatkozó adatok, hogy az idősebb betegek kezelésekor különleges óvintézkedésekre van-e szükség - bár az ekulizumab e betegcsoportnál végzett alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok egyelőre korlátozottak. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A BEKEMV biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A BEKEMV nem adható intravénás lökésben vagy bolus injekcióban. A BEKEMV kizárólag a későbbiekben leírt intravénás infúzió formájában alkalmazható. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A BEKEMV hígított oldatát felnőtteknek 25 - 45 perces (35 perc ± 10 perc), 18 év alatti (gyermek és serdülőkorú) betegeknek pedig 1 -4 órás intravénás infúzióval kell beadni, a gravitáció elvén működő infúzióval, fecskendős pumpával vagy infúziós pumpával. A betegnek történő beadás során a BEKEMV hígított oldatát nem szükséges a fénytől védeni. A betegeket az infúziót követő egy órában megfigyelés alatt kell tartani. Ha a BEKEMV alkalmazása alatt valamilyen nemkívánatos esemény alakul ki, az infúzió adása az orvos megítélése alapján lassítható vagy leállítható. Ha az infúzió adását lassítják, az infúzió beadásának teljes ideje nem haladhatja meg a két órát felnőttek, illetve a négy órát 18 év alatti gyermek és serdülőkorú betegek esetében. Az infúziók otthoni alkalmazását alátámasztó biztonságossági adatok korlátozottak. Az otthoni környezetben további óvintézkedések javasoltak, mint például az infúziós reakciók vagy az anafilaxia kezelésére szükséges sürgősségi ellátás rendelkezésre állása. Az infúziós reakciókat a 4.4 és 4.8 pontok írják le. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az ekulizumabbal vagy a készítmény bármely, a 6.1 pontban felsorolt segédanyagával szembeni túlérzékenység. A BEKEMV ellenjavallt örökletes fruktózintoleranciában (HFI) szenvedő betegeknél. A kezelés megkezdése előtt a HFI-t ki kell zárni az életkornak megfelelő klinikai tényezők alapján (lásd 4.4 pont). A BEKEMV ellenjavallt csecsemőknél és 2 évnél fiatalabb gyermekeknél, mivel az örökletes fruktózintolerancia (HFI) diagnózisát náluk esetleg még nem állapították meg (lásd 4.4 pont). A BEKEMV-kezelést tilos megkezdeni azoknál a betegeknél (lásd 4.4 pont): - akiknél megoldatlan Neisseria meningitidis fertőzés áll fenn; - akik jelenleg nincsenek beoltva Neisseria meningitidis ellen, kivéve ha megfelelő antibiotikummal folytatott profilaktikus kezelésben részesültek a vakcinációt követő 2 héten át. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nem várható, hogy a BEKEMV befolyásolja a PNH-ban szenvedő betegek anaemiájának aplasticus komponensét. Meningococcus-fertőzés Hatásmechanizmusából adódóan a BEKEMV növeli a beteg érzékenységét meningococcus (Neisseria meningitidis) fertőzéssel szemben. Meningococcus betegséget bármilyen szerocsoport okozhat. A fertőzés kockázatának csökkentése érdekében minden beteget vakcinálni kell legalább 2 héttel a BEKEMValkalmazása előtt, kivéve, ha a BEKEMV-terápia elhalasztásának kockázata felülmúlja a meningococcus-fertőzés kialakulásának kockázatát. Azoknak a betegeknek, akik a tetravalens meningococcus elleni oltás után kevesebb, mint 2 héttel kezdik meg a BEKEMV-kezelést, az oltás után 2 hétig megfelelő profilaktikus antibiotikum-kezelést kell kapniuk. Ajánlottak az A, C, Y és W 135 szerocsoportok elleni vakcinák, az általános patogén szerocsoportok által okozott fertőzések megelőzésére. A B szerocsoport elleni vakcina is ajánlott, amennyiben rendelkezésre áll. A betegeknek a vakcinálásra vonatkozó aktuális nemzeti vakcinálási irányelveknek megfelelően kell oltást kapniuk. Az oltás tovább fokozhatja a komplementaktivációt. Ennek következtében a komplement-mediált betegségekben, köztük a PNH-ban szenvedő betegek az alapbetegségük okozta panaszok és tünetek fokozódását tapasztalhatják, például haemolysist (PNH). Ezért az ajánlott vakcináció után szorosan ellenőrizni kell a betegeknél a betegség tüneteit. A vakcinálás nem feltétlenül elegendő a meningococcus-fertőzés megelőzéséhez. Az antibakteriális szerek helyes alkalmazásáról szóló hivatalos útmutatókat figyelembe kell venni. Súlyos vagy halálos meningococcus-fertőzésekről számoltak be ekulizumabbal kezelt betegeknél. Ekulizumabbal kezelt betegeknél a meningococcus-fertőzések gyakori megnyilvánulási formája a sepsis (lásd 4.8 pont). A meningococcus-fertőzés korai jeleinek észlelése érdekében minden beteg állapotát nyomon kell követni, a fertőzés gyanúja esetén a beteget azonnal meg kell vizsgálni, és szükség szerint megfelelő antibiotikumokkal kell kezelni. A betegeket tájékoztatni kell ezekről a jelekről és tünetekről, valamint az azonnali orvosi segítség kérésének lépéseiről. Az orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a BEKEMV-kezelés előnyeit és kockázatait, és el kell látnia őt betegtájékoztató füzettel és betegbiztonsági kártyával (a leírást lásd a Betegtájékoztatóban). Egyéb szisztémás fertőzések Hatásmechanizmusa miatt a BEKEMV-kezelést az aktív szisztémás fertőzésekben szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni. A betegek hajlamosabbak lehetnek fertőzésekre, különösen a Neisseria és a tokos baktériumok által okozott fertőzésekre. Neisseria speciesek (a Neisseria meningitidis kivételével) által okozott súlyos fertőzésekről, köztük disszeminált gonococcus fertőzésekről számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a Betegtájékoztató alapján, hogy tudatában legyenek a súlyos fertőzések lehetőségének, valamint ismerjék azok jeleit és tüneteit. Az orvosoknak fel kell hívniuk a betegek figyelmét a gonorrhoea megelőzésére. Infúziós reakciók A BEKEMV beadása infúziós reakciókat vagy immunogenitást válthat ki, ami allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat eredményezhet (beleértve az anafilaxiát). A klinikai vizsgálatokban egy (0,9%) refrakter generalizált myasthenia gravisban (gMG) szenvedő betegnél fordult elő olyan infúziós reakció, ami miatt az ekulizumab adását meg kellett szakítani. A PNH betegek egyikénél sem jelentkezett olyan infúziós reakció, amely az ekulizumab adásának megszakítását tette volna szükségessé. A BEKEMV adását minden olyan betegnél meg kell szakítani, akinél súlyos infúziós reakció alakul ki, és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni. Immunogenitás Az ekulizumab-kezelés alatt kialakulhat az ekulizumab elleni antitestek termelődése. Az antitestek termelődése és a klinikai válasz, illetve a nemkívánatos események között nem figyeltek meg egyértelmű összefüggést. Immunizálás A BEKEMV-kezelés megkezdése előtt ajánlott, hogy a PNH-ban szenvedő betegeknél az alkalmazandó immunizálási iránymutatásoknak megfelelően kezdjék meg az immunizálást. Ezen felül minden beteget vakcinálni kell meningococcus-fertőzés ellen legalább 2 héttel a BEKEMV alkalmazása előtt, kivéve, ha a BEKEMV-terápia elhalasztásának kockázata felülmúlja a meningococcus-fertőzés kialakulásának kockázatát. Azoknak a betegeknek, akik tetravalens meningococcus elleni oltás után kevesebb, mint 2 héttel kezdik meg a BEKEMV-kezelést, az oltás után legalább 2 héten át megfelelő profilaktikus antibiotikum-kezelésben kell részesülniük. Ajánlottak az A, C, Y és W 135 szerocsoportok elleni vakcinák, az általános patogén szerocsoportok által okozott fertőzések megelőzésére. A B szerocsoport elleni vakcina is ajánlott, amennyiben rendelkezésre áll (lásd Meningococcus-fertőzés). A 18 évnél fiatalabb betegeket be kell oltani Haemophylus influenzae és pneumococcus fertőzés ellen, és minden egyes korcsoportban szigorúan be kell tartani az országos védőoltási ajánlásokat. Az oltás tovább fokozhatja a komplementaktivációt. Ennek következtében a komplement-mediált betegségekben, köztük a PNH-ban szenvedő betegek az alapbetegségük okozta panaszok és tünetek fokozódását tapasztalhatják, például haemolysist (PNH). Ezért az ajánlott vakcináció után szorosan ellenőrizni kell a betegeknél a betegség tüneteit. Antikoaguláns kezelés A BEKEMV-kezelés nem befolyásolja az antikoaguláns kezelést. A PNH laboratóriumi ellenőrzése A BEKEMV-kezelés alatt álló PNH betegeknél az LDH-szintjének mérésével az intravascularis hemolízis kialakulását nyomon kell követni, és a fenntartó szakaszban szükség lehet a 14 ± 2 naponta végzett ajánlott adagolási rendben alkalmazott adag módosítására (legfeljebb 12 naponta). A kezelés megszakítása PNH-ban szenvedő betegek esetében Amennyiben a PNH-ban szenvedő beteg megszakítja a BEKEMV-kezelést, akkor szorosan ellenőrizni kell, hogy jelentkeznek-e súlyos intravascularis hemolízis jelei és tünetei. Súlyos fokú hemolízist jelent, ha a szérum LDH-szintje meghaladja a kezelés előttit, valamint ha a következők bármelyike fennáll: a PNH klón méretének 25%-ot meghaladó abszolút mértékű csökkenése (a transzfúzió okozta hígítás hiányában) egy hét vagy rövidebb idő alatt; < 5 g/dl hemoglobinszint vagy annak > 4 g/dl mértéket meghaladó csökkenése egy hét vagy rövidebb idő alatt; angina pectoris; a mentális státusz változása; a szérum kreatininszint 50%-os emelkedése; illetve trombózis. Minden BEKEMV-kezelést befejező beteget legalább 8 héten át ellenőrizni kell, hogy jelentkezik-e súlyos fokú hemolízis vagy más reakció. Ha a BEKEMV-kezelés megszakítása után súlyos hemolízis jelentkezik, a következő eljárások/kezelések alkalmazása megfontolandó: transzfúzió (vörösvértest- vagy vvt-szuszpenzióval) vagy vércsere, ha flow-citometriával mérve a PNH vvt-ek aránya az összes vvt-hez képest > 50%; véralvadásgátlás; kortikoszteroidok; illetve a BEKEMV-kezelés visszaállítása. A PNH-ra vonatkozó klinikai vizsgálatokban 16 betegnél szakították meg az ekulizumab-kezelést. Súlyos hemolízist nem figyeltek meg. Oktatási anyagok A BEKEMV-t felírni szándékozó valamennyi orvos köteles gondoskodni arról, hogy megismerje az orvosoknak szóló gyógyszerrendelési útmutatót. Az orvosoknak meg kell beszélniük a BEKEMVkezelés előnyeit és kockázatait a betegekkel, és át kell adniuk számukra egy betegtájékoztató füzetet és egy betegbiztonsági kártyát. A betegeket utasítani kell, hogy amennyiben láz, lázzal kísért fejfájás és/vagy tarkómerevség vagy fényérzékenység lép fel, azonnal orvoshoz kell fordulniuk, mert ezek a jelek meningococcus okozta fertőzésre utalhatnak. Ismert hatású segédanyagok Szorbit Ez a gyógyszer 50 mg szorbitot (E420) tartalmaz milliliterenként. Örökletes fruktózintoleranciában (HFI) szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Két évesnél idősebb, HFI-ben szenvedő személyeknél kialakul egy spontán idegenkedés a fruktóztartalmú ételektől, és ez tünetek (hányás, emésztőrendszeri zavarok, apátia, valamint a testmagasság és a testtömeg megfelelő fejlődésének az elmaradása) megjelenésével társulhat. Ezért a BEKEMV alkalmazása előtt minden betegnél fel kell venni a HFI-vel kapcsolatos tünetek részletes kórtörténetét. Az esetleges fruktózintolerancia gyanúja esetén alkalmazott infúziót azonnal le kell állítani, a normál vércukorszintet helyre kell állítani, és a szervfunkciókat intenzív kezeléssel stabilizálni kell (lásd 4.3 pont). Csecsemőknél és fiatal gyermekeknél (2 éves kor alatt) még diagnosztizálatlan örökletes fruktózintolerancia állhat fenn. Az intravénásan alkalmazott szorbit-/fruktóztartalmú gyógyszerek életveszélyesek lehetnek, és ennél a betegcsoportnál ellenjavalltak (lásd 4.2 és 4.3 pont). Nátrium A BEKEMV injekciós üvegek kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaznak dózisonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 5%-os glükózoldattal hígítva a gyógyszer gyakorlatilag "nátriummentes". A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval való hígítást követően a gyógyszer 0,34 g nátriumot tartalmaz a maximális 180 ml-enkénti dózis esetén, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 17%-ának felnőtteknél. A 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval való hígítást követően a gyógyszer 0,18 g nátriumot tartalmaz a maximális 180 ml-enkénti dózis esetén, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 9%-ának felnőtteknél. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A BEKEMV nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Túladagolásról egyik klinikai vizsgálatban sem számoltak be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A rituximab komplementfüggő citotoxicitására kifejtett lehetséges gátló hatása alapján az ekulizumab csökkentheti a rituximab várt farmakodinámiás hatásait. Ekulizumab és intravénás immunglobulin (IVIg) együttes alkalmazása az ekulizumab hatásosságát csökkentheti. Az ekulizumab hatásosságának csökkenését gondosan monitorozni kell. Ekulizumab és neonatális Fc-receptor (FcRn) gátlók egyidejű alkalmazása csökkentheti a szisztémás expozíciókat és az ekulizumab hatásosságát. Az ekulizumab hatásosságának csökkenését gondosan monitorozni kell. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A biztonságosságot alátámasztó adatok 33 klinikai vizsgálatból származnak, amelyekbe komplementmediált betegségekben szenvedő betegpopulációból, beleértve a PNH-t, az aHUS, a refrakter generalizált myasthenia gravist (gMG) és a neuromyelitis optica spektrumbetegséget (NMOSD) is, 1555 ekulizumabbal kezelt beteget vontak be. A leggyakoribb mellékhatás a fejfájás (legtöbbször az adagolás kezdeti szakaszában fordult elő) volt, és a legsúlyosabb mellékhatás a meningococcusfertőzés volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az 1. táblázat tartalmazza a spontán jelentésekből származó és az ekulizumabbal végzett befejezett klinikai vizsgálatok, köztük a PNH-, aHUS-, refrakter gMG- és NMOSD-vizsgálatok során észlelt mellékhatásokat. Ekulizumab alkalmazása mellett észlelt nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), illetve ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) mellékhatások felsorolása az 1. táblázatban látható, szervrendszerenként osztályozva és az alkalmazandó kifejezések használatával. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat. Az ekulizumabbal végzett klinikai vizsgálatokba bevont, PNH-ban, aHUS-ban, refrakter gMG-ban és NMOSD-ben szenvedő betegeknél, valamint a forgalomba hozatal utáni alkalmazás kapcsán jelentett mellékhatások MedDRA Szervrendszer Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Pneumonia, felső légúti fertőzés, bronchitis, nasopharyngitis, húgyúti fertőzés, ajakherpesz Meningococcus-fertőzésb, sepsis, septicus sokk, peritonitis, alsó légúti fertőzés, gombás fertőzés, vírusfertőzés, abscessusa, cellulitis, influenza, gastrointestinalis fertőzés, cystitis, fertőzés, sinusitis, gingivitis Aspergillus-fertőzésc, bakteriális arthritisc, urogenitalis gonococcus-fertőzés Haemophilus influenzae fertőzés, impetigo Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Melanoma malignum, myelodysplasiás szindróma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Leukopenia, anaemia Thrombocytopenia, lymphopenia Haemolysis*, kóros véralvadási faktor, vörösvértestagglutináció, coagulopathia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció, túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek Basedow-kór Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Depresszió, szorongás, hangulatingadozások, alvászavar Szokatlan álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Paraesthesia, tremor, dysgeusia, ájulás Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Conjunctiva irritáció A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus, vertigo MedDRA Szervrendszer Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Érbetegségek és tünetek Hypertonia Accelerált hypertonia, hypotonia, hőhullámok, vénabetegségek Haematoma Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés, oropharyngealis fájdalom Dyspnoe, orrvérzés, torokirritáció, orrdugulás, orrfolyás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom Obstipatio, dyspepsia, hasi distensio Gastrooesophagealis reflux, gingivafájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, pruritus, alopecia Urticaria, erythema, petechiák, fokozott verejtékezés, száraz bőr, dermatitis A bőr depigmentációja A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom, izomfájdalom, végtagfájdalom Izomgörcsök, csontfájdalom, hátfájás, nyakfájdalom Trismus, ízületi duzzanat Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vesekárosodás, dysuria, haematuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Spontán erekció Menstruációs zavarok Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, fáradékonyság, influenzaszerű betegség Oedema, mellkasi diszkomfort, gyengeség, mellkasi fájdalom, fájdalom az infúzió helyén, hidegrázás Extravasatio, paraesthesia az infúzió helyén, melegségérzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett alaninaminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz és gamma-glutamil transzferáz értékek, Csökkent haematocrit és haemoglobin értékek Pozitív Coombs-tesztc Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Az infúzióval kapcsolatos reakció Bevont vizsgálatok: asztma (C07-002), aHUS (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomyositis (C99006), refrakter gMG (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), neuromyelitis optica spektrumbetegség (ECU-NMO-301, ECU-NMO-302), IMG (C99-004, E99-004), PNH (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriasis (C99007), RA (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), STEC-HUS (C11-001), SLE (C97-002). MedDRA verzió 24.1. *Lásd "Válogatott mellékhatások leírása". a Az abscessus a preferált kifejezések (PT, preferred terms) következő csoportját foglalja magába: végtagi abscessus, colon abscessus, renalis abscessus, subcutan abscessus, periodontalis abscessus, hepatosplenicus abscessus, perirectalis abscessus, rectalis abscessus. b A meningococcus-fertőzés a preferált kifejezések következő csoportját foglalja magába: meningococcusfertőzés, meningococcus sepsis, meningococcus meningitis, Neisseria-fertőzés. c A forgalomba hozatalt követő jelentésekben azonosított mellékhatások. Válogatott mellékhatások leírása A legsúlyosabb mellékhatás az összes klinikai vizsgálatban a meningococcus sepsis volt, amely ekulizumabbal kezelt betegeknél a meningococcus-fertőzések gyakori megnyilvánulási formája (lásd 4.4 pont). Neisseria speciesek okozta egyéb esetekről is beszámoltak, köztük Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp (külön megjelölés nélkül) okozta sepsisről. Ekulizumab elleni antitesteket mutattak ki PNH betegeknél. Mint minden fehérje esetén, az ekulizumab-kezelés alatt is immunogenitás alakulhat ki. PNH-ban végzett klinikai vizsgálatok során haemolysis esetekről számoltak be kihagyott vagy késve alkalmazott ekulizumab-adagok kapcsán (lásd 4.4 pont). aHUS-ban végzett klinikai vizsgálatok során thromboticus microangiopathia szövődményeiről számoltak be kihagyott vagy késve alkalmazott ekulizumab-adagok esetén. Gyermekek és serdülők Az M07-005 PNH vizsgálatba bevont, PNH-ban szenvedő gyermekek és serdülők (11 évesnél idősebb, 18 évesnél fiatalabb) esetében a biztonságossági profil hasonló volt a PNH-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelthez. A gyermek és serdülőkorú betegeknél jelentett leggyakoribb mellékhatás a fejfájás volt. Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A refrakter gMG-ban szenvedő idős (? 65 éves) és fiatalabb (< 65 éves) betegek között nem számoltak be általános különbségekről (lásd 5.1 pont). Egyéb betegségekben szenvedő betegek Más klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok Alátámasztó biztonsági adatok 12 befejezett klinikai vizsgálatból állnak rendelkezésre, amelyekben a PNH-tól, az aHUS-tól, a refrakter mMG-tól, illetve a NMOSD-től eltérő, egyéb betegségekben szenvedő betegcsoportban 934 beteget kezeltek ekulizumabbal. Egy diagnosztizált idiopátiás membranosus glomerulonephropathiában szenvedő, védőoltásban nem részesült betegnél meningococcus okozta agyhártyagyulladás alakult ki. A PNH-n, aHUS-on, a refrakter gMG-on vagy NMOSD-en kívüli egyéb betegségben szenvedő betegeknél jelentett gyógyszermellékhatások hasonlóak voltak a PNH-ban, aHUS-ban, a refrakter gMG-ban vagy a NMOSD-ben szenvedő betegeknél jelentettekhez (lásd fent az 1. táblázatot). Ezekből a klinikai vizsgálatokból nem derült fény specifikus gyógyszermellékhatásokra. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szelektív immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AJ01 A BEKEMV egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (www.ema.europa.eu) érhető el. A BEKEMV egy rekombináns humanizált monoklonális IgG2/4k antitest, amely kötődik a humán C5 komplement proteinhez, és gátolja a terminális komplement aktiválását. A BEKEMV antitest humán konstans régiókat, valamint egéreredetű komplementaritást-meghatározó régiókat tartalmaz, amelyek a humán könnyű- és nehézlánc variábilis régiókból álló keretre vannak ültetve. A BEKEMV két, 448 aminosavból álló nehéz láncból és két, 214 aminosavból álló könnyű láncból áll; molekulasúlya kb. 148 kD. A BEKEMV-t egy CHO (Chinese Hamster Ovary, kínai hörcsög petefészek) sejtvonal állítja elő, és tisztítása affinitás-, illetve ioncserélő kromatográfiával történik. A gyógyszer előállításának részét képezik a specifikus vírus inaktiváló és eltávolító lépések. Hatásmechanizmus Az ekulizumab, a BEKEMV hatóanyaga egy terminális komplement inhibitor, amely nagy affinitással, specifikusan kötődik a C5 komplementfehérjéhez, ezáltal meggátolja, hogy az C5a és C5b egységekre hasadjon, és megakadályozza a C5b-9 terminális komplement komplex kialakulását. Az ekulizumab megőrzi a komplementaktiváció korai komponenseit, amelyek nélkülözhetetlenek a mikroorganizmusok opszonizációjához és az immunkomplexek kiürüléséhez. PNH-ban szenvedő betegeknél a BEKEMV-kezelés a kontrollálatlan terminális komplementaktivációt, valamint a következményes komplementmediált intravascularis haemolysist gátolja. A PNH-ban szenvedő legtöbb betegnél az ekulizumab körülbelül 35 mikrogramm/ml-es szérumkoncentrációja elegendő a terminális komplement által mediált intravascularis hemolízis gyakorlatilag teljes gátlásához. PNH-ban a BEKEMV krónikus alkalmazása a komplementmediált haemolyticus aktivitás gyors és tartós csökkenését eredményezte. Klinikai hatásosság és biztonságosság Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria Az ekulizumab biztonságosságát és hatásosságát hemolízissel járó PNH betegekben egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 26 hetes vizsgálattal (C04-001) értékelték. Egy másik egykaros 52 hetes vizsgálat (C04-002) során, valamint egy hosszú távra kiterjesztett vizsgálatban (E05-001) is kezeltek ekulizumabbal PNH betegeket. A betegek az ekulizumab -kezelés előtt meningococcus védőoltásban részesültek. Az ekulizumab adagja minden vizsgálatban 4 héten át, 7 ± 2 naponta 600 mg volt, amit 7 ± 2 nappal később 900 mg követett, majd a vizsgálat végéig 14 ± 2 naponta 900 mg volt a dózis. Az ekulizumabot 25 - 45 percen (35 perc ± 10 perc) át tartó intravénás infúzióként adták be. Egy megfigyeléses, beavatkozással nem járó, nyilvántartás-alapú vizsgálatot is indítottak PNH betegeknél (M07-001) a PNH természetes lefolyásának, illetve az ekulizumab-kezelés klinikai kimenetelének jellemzésére. A C04-001 (TRIUMPH) vizsgálatban olyan a PNH betegek kerültek véletlenszerűen a ekulizumab- (n = 43) vagy a placebo-csoportba (n = 44), akik legalább 4 transzfúzióban részesültek az előző 12 hónap során, a flow-citometria legalább 10% PNH VVT-et és legalább 100 000/mikroliter thrombocytaszámot igazolt. Randomizálás előtt minden beteg átesett a kezdeti megfigyelési időszakon, amely során igazolták a vvt-transzfúzió szükségességét, és meghatározták azt a hemoglobin-koncentrációt (az "alapértéket"), amely meghatározza az egyes betegek hemoglobin stabilitását és a transzfúzió kimenetelét. A hemoglobin alapérték tüneteket mutató betegekben legfeljebb 9 g/dl, tünetmentes betegekben legfeljebb 7 g/dl volt. Az elsődleges hatásossági végpont a hemoglobinérték stabilizálódása (azok a betegek, akiknél a hemoglobinkoncentráció az alapérték felett maradt, és elkerülték a vvt-transzfúziót a teljes 26 hetes időszak alatt), valamint a vértranszfúzió igény volt. Releváns másodlagos végpont volt a fáradtság és az egészséggel összefüggő életminőség. A hemolízist főként a szérum LDH-szint mérésével, a PNH vvt-k arányát pedig flow-citometriával ellenőrizték. Azok a betegek, akik a vizsgálat megkezdésekor véralvadásgátló, illetve szisztémás kortikoszteroid készítményeket kaptak, folytatták ezeket a kezeléseket. A fő jellemzők a vizsgálat megkezdésekor kiegyenlítettek voltak (lásd a 2. táblázatot). A C04-002 (SHEPHERD) nem kontrollos vizsgálatban azok a PNH betegek, akik az utolsó 24 hónap során legalább egyszer transzfúziót kaptak, és thrombocytaszámuk legalább 30 000 volt mikroliterenként, 52 hétig tartó ekulizumab-kezelésben részesültek. Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek közül véralvadásgátlót a betegek 63%-a, szisztémás kortikoszteroidokat a betegek 40%-a szedett. A vizsgálat megkezdésekor észlelt jellemzőket a 2. táblázat foglalja össze. 2. táblázat. A betegek demográfiai adatai és jellemzői a C04-001 és C04-002 számú vizsgálatban C04-001 C04-002 Paraméter Placebo n = 44 Ekulizumab n = 43 Ekulizumab n = 97 Átlagéletkor (SD) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4) Nem - nő (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5) Korábban előfordult aplasztikus anémia vagy myelodysplasiás szindróma (%) 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9) Egyidejűleg alkalmazott véralvadásgátlók (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61) Egyidejűleg alkalmazott szteroidok /Immunszuppresszív kezelések (%) 16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4) Megszakított kezelés 10 2 1 PRBC [vörösvértest-koncentrátum, packed red blood cells)] az előző 12 hónapban (medián [Q1, Q3]) 17,0 (13,5, 25,0) 18,0 (12,0, 24,0) 8,0 (4,0, 24,0) Átlagos hemoglobinszint (g/dl) a kiinduláskor (SD) 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) NÉ A kezelés előtti LDH-szint (medián, E/l) 2234,5 2032,0 2051,0 Szabad hemoglobinszint a kiinduláskor (medián, mg/dl) 46,2 40,5 34,9 A TRIUMPH-vizsgálatban ekulizumabbal kezelt betegeknél, az anémia javulásának jeleként szignifikánsan kisebb (p < 0,001) arányban fordult elő hemolízis, amelyet a placebóval kezelt betegekhez képest fokozott hemoglobin stabilizálódás és csökkent vvt-transzfúzió igény jelzett (lásd a 3. táblázatot). Ezen hatások mindhárom vizsgálat előtti vvt-transzfúziós betegcsoportban (4 - 14 egység; 15 - 25 egység; > 25 egység) megfigyelhetőek voltak. Háromhetes ekulizumabkezelést követően a betegek kisebb mértékű fáradtságról és javuló egészséggel összefüggő életminőségről számoltak be. A vizsgálat mintanagysága és időtartama miatt az ekulizumab trombózisos eseményekre gyakorolt hatását nem lehetett meghatározni. A SHEPHERD-vizsgálatban a 97 besorolt betegből 96 fejezte be a vizsgálatot (egy beteg trombózisos esemény következtében elhunyt). A kezelés időtartama alatt az intravascularis hemolízis szérum LDH-érték által jelzett mértéke tartósan csökkent, amely a transzfúzió elkerülésének növekedését, kisebb vvt-transzfúziós igényt és csökkent mértékű fáradtságot eredményezett (lásd a 3. táblázatot). 3. táblázat. Hatásossági eredmények a C04-001 és C04-002 számú vizsgálatban C04-001 C04-002* Placebo n = 44 Ekulizumab n = 43 p-érték Ekulizumab n = 97 p-érték Stabilizált hemoglobinszinttel rendelkező betegek százalékos aránya a vizsgálat végén 0 49 < 0,001 NÉ PRBC transzfúzió a kezelés során (medián) 10 0 < 0,001 0 < 0,001 Transzfúzió elkerülése a kezelés során (%) 0 51 < 0,001 51 < 0,001 LDH-szint a vizsgálat végén (medián, E/l) 2167 239 < 0,001 269 < 0,001 LDH AUC-szint a vizsgálat végén (medián, E/l × nap) 411 822 58 587 < 0,001 -632 264 < 0,001 Szabad hemoglobinszint a vizsgálat végén (medián, mg/dl) 62 5 < 0,001 5 < 0,001 FACIT-fáradtság (hatásosság mértéke) 1,12 < 0,001 1,14 < 0,001 * A C04-002 számú vizsgálatból származó adatok a vizsgálat előtti és a vizsgálat utáni értékek összehasonlítására vonatkoznak. A C04-001, C04-002 és más kiindulási vizsgálatokban résztvevő 195 beteg közül ekulizumabbal kezelt PNH betegeket soroltak be a hosszú távra kiterjesztett vizsgálatba (E05-001). Minden betegnél tartósan csökkent az intravascularis hemolízis mértéke a teljes ekulizumab-kezelés 10 - 54 hónapos időtartama alatt. Kevesebb trombózisos esemény fordult elő az ekulizumab-kezelés során, mint ugyanennyi idő alatt a kezelés előtt. Ez az eredmény azonban nem kontrollált klinikai vizsgálatból származik. A PNH nyilvántartást (M07-001) az ekulizumab hatásosságának értékelésére használták vvttranszfúziós kórelőzmény nélküli PNH betegeknél. Ezeknél a betegeknél a magas betegségaktivitást az emelkedett hemolízis (LDH ? 1,5 × ULN) és a kapcsolódó klinikai tünet(ek) jelenléte határozta meg: fáradtság, haemoglobinuria, hasi fájdalom, légszomj (dyspnoe), anaemia (haemoglobin < 100 g/l), jelentős érrendszeri mellékhatás (thrombosist is beleértve), dysphagia, vagy erectilis dysfunctio. A PNH nyilvántartásban az ekulizumabbal kezelt betegek esetében megfigyelték a hemolízis és a kapcsolódó tünetek mérséklődését. Hat hónap után az ekulizumabbal kezelt, vvt-transzfúziós kórelőzmény nélküli betegeknél, az LDH szintek jelentős (p < 0,001) csökkenését (medián LDH érték 305 U/l; lásd 4. táblázat) észlelték. Emellett az ekulizumabbal kezelt, transzfúzióban korábban nem részesült betegek 74%-a tapasztalt klinikailag jelentős javulást a FACIT-fáradtság pontszámban (vagyis 4 vagy több pontos növekedés), 84%-uk pedig az EORTC fáradtság pontszámban (vagyis 10 vagy több pontos csökkenés). 4. táblázat. Hatásossági eredmények (LDH szint és FACIT-fáradtság) transzfúziós kórelőzmény nélküli PNH betegeknél az M07-001 során M07-001 Paraméter Ekulizumabbal Transzfúzió nélkül LDH szint kiinduláskor (medián, U/l) N = 43 1447 LDH szint 6 hónap után (medián, U/l) N = 36 305 FACIT-fáradtság pontérték kiinduláskor (medián) N = 25 32 FACIT-fáradtság pontérték az utolsó rendelkezésre álló értékeléskor (medián) N = 31 44 A FACIT-fáradtság pontértéket 0-tól 52-ig terjedő skálán határozzák meg, a magasabb érték jelzi a kisebb mértékű fáradtságot. Gyermekek és serdülők Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria Összesen 7, PNH-ban szenvedő, 57,2 kg átlagos testtömegű (48,6 kg és 69,8 kg közötti tartomány), és 11-17 éves (medián életkor: 15,6 év) gyermek és serdülőkorú beteg kapott ekulizumabot az M07-005 vizsgálat során. A javasolt dózisban alkalmazott ekulizumab-kezelés gyermekek esetében az intravascularis haemolysis csökkenésével járt, melyet a szérum LDH-szintjével mértek. A kezelés azt is eredményezte, hogy a betegek lényegesen kevesebbszer szorultak transzfúzióra, illetve néhány esetben egyáltalán nem volt szükség transzfúzióra, valamint összességében az általános állapotukban is javulás mutatkozott. PNH-ban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegeknél az ekulizumab hatásossága látszólag megegyezik a PNH-ban szenvedő felnőtt betegeknél a PNH pivotális vizsgálatok (C04-001 és C04-002) során tapasztalt hatásossággal (lásd 3. és 5. táblázat). 5. táblázat. A gyermekgyógyászati, M07-005 PNH vizsgálat hatásossági mutatói P-érték Átlag (SD) Wilcoxon-féle előjeles rangpróba Párosított t-próba Az LDH-értékben (E/l) a kiindulástól a 12. hétig bekövetkező változás -771 (914) 0,0156 0,0336 LDH AUC (E/l × nap) -60 634 (72 916) 0,0156 0,0350 A plazma szabad hemoglobinszintjében (mg/dl) a kiindulástól a 12. hétig bekövetkező változás -10,3 (21,13) 0,2188 0,1232 A III. típusú vörösvértestkolónia méretében (az abnormális sejtek százalékos aránya) bekövetkező változás a kiindulástól 1,80 (358,1) A PedsQL(tm) 4.0 generikus skálán (betegek) a kiindulástól a 12. hétig tapasztalható változás 10,5 (6,66) 0,1250 0,0256 A PedsQL(tm) 4.0 generikus skálán (szülők) a kiindulástól a 12. hétig tapasztalható változás 11,3 (8,5) 0,2500 0,0737 A PedsQL(tm) többdimenziós kimerültséget mérő skálán (betegek) a kiindulástól a 12. hétig tapasztalható változás 0,8 (21,39) 0,6250 0,4687 P-érték Átlag (SD) Wilcoxon-féle előjeles rangpróba Párosított t-próba A PedsQL(tm) többdimenziós kimerültséget mérő skálán (szülők) a kiindulástól a 12. hétig tapasztalható változás 5,5 (0,71) 0,5000 0,0289 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Farmakokinetika és hatóanyag-metabolizmus Biotranszformáció A humán antitestek a retikuloendoteliális rendszer sejtjeiben sejten belüli emésztésen mennek keresztül. Az ekulizumab kizárólag természetesen előforduló aminosavakat tartalmaz, és nincsenek ismert aktív metabolitjai. A humán antitesteket főként a lizoszomális enzimek bontják le kisebb peptidekre és aminosavakra. Elimináció Az ekulizumab májon, vesén, tüdőn vagy emésztőrendszeren keresztül történő kiválasztásának/eliminációjának értékelésére nem végeztek célzott vizsgálatokat. Egészséges vese esetében az antitestek nem választódnak ki, és méretük kizárja a filtrációjukat. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Negyven PNH beteg esetén 1-kompartmentes modellt alkalmaztak a farmakokinetikai paraméterek ismételt dózisok utáni értékelésére. Az átlagos clearance-érték 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, az átlagos megoszlási térfogat 110,3 ± 17,9 ml/kg és az átlagos eliminációs félidő 11,3 ± 3,4 nap volt. Az egyensúlyi állapot a PNH-ban alkalmazott felnőtt adagolási rend mellett 4 hét alatt alakult ki. A PNH betegek esetében a farmakodinámiás aktivitás közvetlenül korrelál az ekulizumab szérumkoncentrációjával, és a ? 35 mikrogramm/ml felett tartott minimális szint a PNH betegek többségénél a hemolitikus aktivitás gyakorlatilag teljes gátlását eredményezi. Az ekulizumab clearance-ét és felezési idejét szintén értékelték a plazmacserés beavatkozások során. A plazmacsere az ekulizumab koncentrációjában hozzávetőleg 50%-os csökkenést eredményezett egy 1 órás beavatkozást követően, és az ekulizumab eliminációs felezési ideje 1,3 órára csökkent. PNH-ban szenvedő betegeknél a 0,5 mikrogramm/ml alatti szabad C5-koncentrációk alapján mért farmakodinámiás aktivitás a terminális komplement aktivitás gyakorlatilag teljes gátlásával korrelál. Különleges betegcsoportok A nem, rassz, életkor (idős betegek), illetve vese- vagy májkárosodás fennállása alapján meghatározott speciális betegcsoportok esetében kifejezetten az ekulizumab farmakokinetikájának értékelésére irányuló célzott vizsgálatokat nem végeztek. Az ekulizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban gyűjtött adatok populációs farmakokinetikai elemzése azt igazolta, hogy a nem, a rassz, az életkor (geriátriai betegek), illetve a vese- vagy májkárosodás fennállása nem befolyásolja az ekulizumab farmakokinetikáját. A testtömeg szignifikáns kovariáns volt, ami gyermek és serdülőkorú betegeknél alacsonyabb ekulizumab-clearance-t eredményezett, ezért a gyermek és serdülőkorú betegeknél testtömeg alapú adagolás szükséges. Gyermekek és serdülők Az ekulizumab farmakokinetikáját az M07-005 vizsgálat során értékelték PNH-ban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegeknél (11 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb), testtömeg alapú adagolási rend alkalmazásával. A testtömeg szignifikáns kovariánsnak bizonyult, amely serdülőkorú PNH-ás betegeknél alacsonyabb, 0,0105 l/órás ekulizumab-clearance-t eredményezett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ekulizumab specificitását a humán szérumban található C5 iránt két in vitro vizsgálatban értékelték. Az ekulizumab szövetközti keresztreaktivitását egy 38 humán szövetből álló panelhez való kötődésének értékelésével vizsgálták. A vizsgálat során tanulmányozott humánszövet-panel C5-expressziója megfelelt a C5-expresszióról megjelent publikációknak, mivel a C5 jelenlétét a simaizomban, a harántcsíkolt izomban és a vese proximális tubulusainak hámjában jelentették. Nem várt szövetközti keresztreaktivitást nem figyeltek meg. Az ekulizumabbal reprodukciós állatkísérleteket a farmakológiai hatás nem humán fajoknál tapasztalt hiánya miatt nem végeztek. Egy egereken végzett, egér C5 elleni helyettesítő antitestet alkalmazó 26 hetes toxicitási vizsgálatban a kezelés a vizsgált toxicitási paraméterek egyikére sem volt hatással. A vizsgálat során a hemolitikus aktivitás gátlása mind a nőstény, mind a hím egereknél hatékony volt. A helyettesítő, terminális komplement inhibitor antitest alkalmazásával - amellyel a C5-blokád reproduktív biztonságosságát értékelték - egereken végzett reproduktív toxikológiai vizsgálatokban nem figyeltek meg egyértelműen a kezeléssel összefüggő hatásokat vagy mellékhatásokat. Ezek a vizsgálatok a termékenység és a korai embrionális fejlődés, a fejlődési toxicitás, valamint a pre- és postnatalis fejlődés értékelésére terjedtek ki. Amikor az anya antitest-expozíciója az organogenezis során történt, a 230 utódból két esetben retina dysplasia, egy esetben pedig köldöksérv alakult ki a nagyobb antitest dózisnak kitett anyáknál (a testsúly-arányt figyelembe véve kb. az ajánlott maximális humán ekulizumab dózis négyszeresénél); azonban az expozíció nem növelte a magzati veszteséget és az újszülött halandóságot. Az ekulizumab genotoxikus és karcinogén potenciálját értékelő állatkísérleteket nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Injekciós üvegben (I. típusú üveg), elasztomer dugóval és egy alumínium, lepattintható kupakkal. Egy darab injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A beadás előtt meg kell nézni, hogy a BEKEMV oldat nem tartalmaz-e részecskéket, illetve nem színeződött-e el. Útmutató A hígítás során be kell tartani a helyes gyakorlatot, különös tekintettel az aszepszisre. Az injekciós üveg(ek)ből steril fecskendővel kell felszívni a BEKEMV teljes mennyiségét. Fecskendezze az ajánlott adagot egy infúziós zsákba. Adagoljon az infúziós zsákba hígítószerként 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót, 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 5%-os vizes glükózoldatot, úgy hígítsa a BEKEMV- készítményt, hogy az oldat végső koncentrációja 5 mg/ml-es legyen. Az 5 mg/ml-es hígított oldat végleges térfogata a 300 mg-os adag esetében 60 ml, a 600 mg-os adag esetében 120 ml és a 900 mg-os adag esetében 180 ml. Az oldatnak átlátszónak és színtelennek kell lennie. A hígított oldatot tartalmazó infúziós zsákot finoman mozgassa, hogy a gyógyszer és a hígítószer megfelelően elegyedjen egymással. Használat előtt hagyni kell, hogy a hígított oldat szobahőmérsékletűre melegedjen. Az injekciós üvegben maradt, fel nem használt mennyiséget dobja ki. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Az eredeti csomagolásban lévő BEKEMV injekciós üvegeket kizárólag egyetlen, legfeljebb 7 napig tartó időszakra ki lehet venni a hűtőszekrényből. Ezen időszak elteltével a készítmény visszahelyezhető a hűtőszekrénybe. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Hígítás után a használat közbeni kémiai és fizikai stabilitást a következőkre igazolták: • Poliolefin infúziós zsákok: 14 napig 2 °C és 8 °C között, majd ezt követően maximum 48 óráig 2 °C és 8 °C között vagy szobahőmérsékleten • PVC infúziós zsákok: 48 óráig 2 °C és 8 °C között vagy szobahőmérsékleten Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a használat közbeni tárolási idő és a használat előtti körülmények a felhasználó felelőssége, és ez normál esetben nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C között, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validáltan aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Amgen Technology (Ireland) UC Pottery Road, Dun Laoghaire Co. Dublin, A96 F2A8 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/23/1727/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők esetében megfelelő fogamzásgátlás alkalmazása mérlegelendő a terhesség megelőzésére az ekulizumab-kezelés alatt és az utolsó adagját követően legalább 5 hónapon át. Terhesség Ekulizumabbal kezelt terhes nők esetében megfelelően kontrollált vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az ekulizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az ekulizumabnak nincs malformatív vagy föto/neonatális toxikus hatása. Ugyanakkor a jól kontrollált vizsgálatok hiánya miatt ez a kérdés továbbra sem tisztázott. Ezért terhes nőknél az ekulizumabbal végzett kezelés megkezdése előtt és alatt egyéni előny/kockázat elemzés elvégzése javasolt. Amennyiben a terhesség alatt ilyen kezelést tartanak szükségesnek, az anya és a magzat állapotának szoros monitorozása javasolt a helyi irányelveknek megfelelően. Az ekulizumabbal reprodukciós állatkísérleteket nem végeztek (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán IgG átjut a humán placenta gáton, így az ekulizumab potenciálisan terminális komplement-gátlást okozhat a magzati keringésben. Ezért a BEKEMV-et a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás A szoptatott újszülöttre/csecsemőre kifejtett hatás nem várható, mivel a rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az ekulizumab nem választódik ki a humán anyatejbe. Ugyanakkor a rendelkezésre álló adatok korlátozottsága miatt a szoptatás fejlődésre és egészségre kifejtett előnyös hatásai mellett az anya ekulizumab-kezelésének klinikai szükségességét, valamint a szoptatott csecsemőnél az ekulizumab alkalmazásából vagy az anya alapbetegségéből eredő lehetséges nemkívánatos hatásokat is mérlegelni kell. Termékenység Az ekulizumabbal a termékenységre vonatkozóan nem végeztek specifikus vizsgálatokat. | 
