Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EL02.
Hatásmechanizmus
Az akalabrutinib a Bruton-féle tirozin-kináz (BTK) szelektív inhibitora. A BTK jelátviteli molekulája a B-sejt-antigén-receptornak (BCR), valamint a cytokinreceptor-útvonalnak. A B-sejtekben a Bruton-féle tirozin-kináz szignalizációja a B-sejtek túlélését és proliferációját eredményezi, és szükséges a cellularis adhaesióhoz, a sejtek mozgásához és a chemotaxishoz.
Az akalabrutinib és aktív metabolitja, az ACP-5862 kovalens kötést képez a Bruton-féle tirozin-kináz aktív centrumában lévő cisztein gyökkel, ami a BTK irreverzibilis inaktiválódásához vezet, minimális célponton kívüli interakcióval.
Farmakodinámiás hatások
A B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél napi kétszeri, 100 mg-os akalabrutinib adagolás mellett a
Bruton-féle tirozin-kináz medián lekötöttsége dinamikus egyensúlyi állapotban a perifériás vérben ? 95%-os volt, és 12 órán keresztül fennmaradt, ami az adagolási intervallum teljes ideje alatt a BTK inaktiválódását eredményezi.
Cardialis elektrofiziológia
Az akalabrutinibnak a QTc-távolságra gyakorolt hatását 46 egészséges, férfi és nő vizsgálati alanynál placebóval és pozitív kontrollokkal értékelték egy randomizált, kettős vak, részletes QT-vizsgálatban. A szupraterápiás dózis, a maximális javasolt dózis 4-szerese mellett a Calquence nem nyújtotta meg klinikailag jelentős mértékben a QT/QTc-távolságot (például legfeljebb 10 ms-sel) (lásd 4.4, 4.8 és 5.3 pont).
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegek
A Calquence korábban nem kezelt CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (ELEVATE-TN) értékelték, 535 betegnél. A betegek Calquence-t plusz obinutuzumabot, Calquence monoterápiát vagy obinutuzumabot plusz klórambucilt kaptak. A vizsgálatba 65 éves vagy idősebb betegeket vagy 18 és 65 év közötti, kísérőbetegségekben szenvedő betegeket vontak be. A betegek 27,9%-ánál a kreatinin-clearance <60 ml/perc volt. A <65 éves betegek 16,1%-ánál volt a medián CIRS-G-pontszám 8. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak. Azokat a betegeket, akiknél az antikoaguláláshoz warfarinra vagy azzal ekvivalens K-vitamin-antagonistákra volt szükség, kizárták a vizsgálatból.
A betegeket három karon 1:1:1 arányban randomizálták a következő kezelésekre:
Calquence plusz obinutuzumab (Calquence+G): a 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták, az 1. ciklus 1. napján kezdve, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az obinutuzumabot a 2. ciklus 1. napján kezdve adták, maximum 6 terápiás cikluson keresztül. 1000 mg obinutuzumabot adtak a 2. ciklus 1. és a 2. napján (100 mg az 1. nap és 900 mg a 2. nap), valamint a 8. és15. napján, amit 1000 mg követett a 3. ciklus 1. napjától legfeljebb a 7. ciklus 1. napjáig. Minden egyes ciklus 28 napos volt.
Calquence monoterápia: a 100 mg Calquence-t naponta kétszer adták a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig.
Obinutuzumab plusz klórambucil (GClb): az obinutuzumabot és a klórambucilt maximum
6 terápiás cikluson keresztül adták. 1000 mg obinutuzumabot adtak az 1. ciklus 1. és a 2. napján
(100 mg az 1. nap és 900 mg a 2. nap), valamint a 8. és15. napján, amit 1000 mg követett a 2. ciklus
1. napjától legfeljebb a 6. ciklus 1. napjáig. 0,5 mg/ttkg klórambucilt adtak az 1. ciklus 1. és
15. napján, legfeljebb a 6. ciklusig. Minden egyes ciklus 28 napos volt.
A betegeket a 17p-deléciós mutációs státusz (jelen van vagy hiányzik), az ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1, illetve 2) és a földrajzi régió (Észak-Amerika és Nyugat-Európa, illetve egyéb) szerint stratifikálták. A betegség igazolt progressziója után 45, a GClb-karra randomizált beteg tért át Calquence monoterápiára. Az 5. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai jellemzőit és jellemző tulajdonságait foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.
5. táblázat: A korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor (ELEVATE-TN)
Jellemző tulajdonságok
Calquence plusz obinutuzumab
N=179
Calquence monoterápia
N=179
Obinutuzumab
plusz
klórambucil
N=177
Életkor, év; medián (tartomány)
70 (41-88)
70 (44-87)
71 (46-91)
Férfiak, %
62
62
59,9
Fehér bőrűek, %
91,6
95
93,2
ECOG teljesítménystátusz 0-1; %
94,4
92,2
94,4
A diagnózis óta eltelt medián időtartam (hónap)
30,5
24,4
30,7
Nagyméretű betegség, ?5 cm-es nyirokcsomókkal; %
25,7
38
31,1
Citogenetikai tulajdonságok/FISH kategória; %
17p-deléció
9,5
8,9
9
11q-deléció
17,3
17,3
18,6
TP53-mutáció
11,7
10,6
11,9
Nem mutálódott IGHV
57,5
66,5
65,5
Komplex karyotípus- (? 3 rendellenesség)
16,2
17,3
18,1
Rai stádium; %

0
1,7
0
0,6
I
30,2
26,8
28,2
II
20,1
24,6
27,1
III
26,8
27,9
22,6
IV
21,2
20,7
21,5
Az elsődleges végpont a független felülvizsgáló bizottság által a kezeléssel összefüggő lymphocytosis tisztázását (Cheson 2012) is magában foglaló, az International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) 2008-as kritériumai alapján a Calquence+G-karon, illetve a GClb-karon észlelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A 28,3 hónapos medián követési időtartam mellett a független felülvizsgáló bizottság által jelzett progressziómentes túlélés a Calquence+G-karon a GClb-karhoz képest a betegség progressziója vagy halál kockázatának 90%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta a korábban nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegeknél. A hatásossági eredményeket a 6. táblázat mutatja be.
6. táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján (ELEVATE-TN)

Calquence plusz obinutuzumab
N=179
Calquence monoterápia
N=179
Obinutuzumab
plusz
klórambucil
N=177
Progressziómentes túlélés*

Események száma (%)
14 (7,8)
26 (14,5)
93 (52,5)
PD, n (%)
9 (5)
20 (11,2)
82 (46,3)
Halálozási események (%)
5 (2,8)
6 (3,4)
11 (6,2)
Medián (95%-os CI) hónap
NR
NR (34,2; NR)
22,6 (20,2; 27,6)
HR (95%-os CI)
0,10 (0,06; 0,17)
0,20 (0,13; 0,30)
-
P-érték
<0,0001

<0,0001
-
24 hónapos becslés, %
(95%-os CI)
92,7 (87,4; 95,8)

87,3 (80,9; 91,7)
46,7 (38,5; 54,6)
Teljes túlélésa

Halálozási események (%)
9 (5)

11 (6,1)
17 (9,6)
Relatív hazárd (95%-os CI)
0,47 (0,21; 1,06)

0,60 (0,28; 1,27)
-
Legjobb teljes válaszadási arány* (CR + CRi + nPR + PR)

ORR, n (%) (95%-os CI)
168 (93,9)
(89,3; 96,5)

153 (85,5)
(79,6; 89,9)
139 (78,5)
(71,9; 83,9)
P-érték
<0,0001

0,0763
-
CR, n (%)
23 (12,8)

1 (0,6)
8 (4,5)
CRi, n (%)
1 (0,6)

0
0
nPR, n (%)
1 (0,6)

2 (1,1)
3 (1,7)
PR, n (%)
143 (79,9)

150 (83,8)
128 (72,3)
CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; CR=teljes remisszió; CRi=a vérkép inkomplett rendeződésével járó teljes remisszió; nPR=nodularis részleges remisszió; PR=részleges remisszió. * A független felülvizsgáló bizottság értékelés alapján A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján
a
A medián OS nem került elérésre egyik karon sem.
Az obinutuzumabbal vagy anélkül adott Calquence esetén a progressziómentes túlélés konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is. A nagy kockázatú CLL-populációban (17p-deléció, 11q-deléció, TP53-mutáció vagy nem mutálódott IGHV) az obinutuzumabbal vagy anélkül adott Calquence, illetve az obinutuzumab plusz klórambucil progressziómentes túlélésének relatív hazárdja sorrendben 0,08 [95%-os CI (0,04; 0,15)] és 0,13 [95%-os CI (0,08; 0,21)] volt.
7. táblázat: A progressziómentes túlélés alcsoport-analízise (ELEVATE-TN vizsgálat)

Calquence monoterápia
Calquence+G

N
Relatív hazárd
95%-os CI
N
Relatív hazárd
95%-os CI
Minden
vizsgálati alany
179
0,20
(0,13; 0,30)
179
0,10
(0,06; 0,17)
17P-del Igen
Nem
19
160
0,20
0,20
(0,06; 0,64)
(0,12; 0,31)
21
158
0,13
0,09
(0,04; 0,46)
(0,05; 0,17)
TP53mutáció Igen
Nem
19
160
0,15
0,20
(0,05; 0,46)
(0,12; 0,32)
21
158
0,04
0,11
(0,01; 0,22)
(0,06; 0,20)
17P-del és/vagy TP53mutáció Igen
Nem
23
156
0,23
0,19
(0,09; 0,61)
(0,11; 0,31)
25
154
0,10
0,10
(0,03; 0,34)
(0,05; 0,18)
IGHV-
mutáció Mutálódott Nem
mutálódott
58
119
0,69
0,11
(0,31; 1,56)
(0,07; 0,19)
74
103
0,15
0,08
(0,04; 0,52)
(0,04; 0,16)
11q-del
Igen
Nem
31
148
0,07
0,26
(0,02; 0,22)
(0,16; 0,41)
31
148
0,09
0,10
(0,03; 0,26)
(0,05; 0,20)
Komplex karyotípus
Igen
Nem
31
117
0,10
0,27
(0,03; 0,33)
(0,16; 0,46)
29
126
0,09
0,11
(0,03; 0,29)
(0,05; 0,21)
A hosszú távú adatok alapján a medián követési idő a Calquence+G-karon 58,2 hónap, a Calquence-karon 58,1 hónap, a GClb-karon pedig 58,2 hónap volt. A Calquence +G és a Calquence monoterápia esetében a vizsgáló által értékelt medián PFS nem került elérésre, és 27,8 hónap volt a GClb-karon. A legutolsó adatzárási időpontig összesen 72 (40,7%), eredetileg a GClb-karra randomizált beteg váltott át Calquence monoterápiára. Az összesen 76 halálozás (18 [10,1%] a Calquence +G-karon, 30 [16,8%] a Calquence monoterápia-karon és 28 [15,8%] a GClb-karon) mellett a medián teljes túlélés egyik karon sem került elérésre.
8. táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a vizsgáló értékelése alapján (ELEVATE-TN vizsgálat)

Calquence plusz obinutuzumab
N=179
Calquence monoterápia
N=179
Obinutuzumab plusz klórambucil
N=177
Progressziómentes túlélés

Események száma
(%)
27 (15,1)
50 (27,9)
124 (70,1)
PD, n (%)
14 (7,8)
30 (16,8)
112 (63,3)
Halálozási
események (%)
13 (7,3)
20 (11,2)
12 (6,8)
Medián (95%-os
CI), hónap*
NR
NR (66,5; NR)
27,8 (22,6; 33,2)
HR (95%-os CI)
0,11 (0,07; 0,16)
0,21 (0,15; 0,30)
-
Teljes túlélés

Halálozási
események (%)
18 (10,1)
30 (16,8)
28 (15,8)
Relatív hazárd
(95%-os CI)
0,55 (0,30; 0,99)
0,98 (0,58; 1,64)
-
CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre *A 95%-os konfidenciaintervallum Kaplan-Meier-féle becslésen alapul.
A becslés a relatív hazárd (95%-os CI) stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján, 17p-deléciós mutációs státusz szerint (jelen van vagy hiányzik) stratifikáltan történt
1. ábra: A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ELEVATE-TN vizsgálat) (ITT-populáció)

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok)
Hónap
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
60
63
66
69
70
Calquence
179
167
163
158
156
155
153
150
149
146
142
141
137
135
133
130
129
124
120
93
63
39
22
6
1
Calquence+G
179
175
170
168
164
163
160
157
156
156
153
152
151
146
144
141
140
138
133
99
65
39
27
7
1
GClb
177
163
156
153
139
125
110
100
86
82
67
66
56
49
44
40
38
31
30
20
13
8
7
2
0
Olyan, CLL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak
A Calquence relapszáló vagy refrakter CLL-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban (ASCEND) értékelték 310 olyan betegnél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak, ami nem tartalmazott BCL-2-inhibitorokat vagy B-sejt-receptor inhibitorokat. A betegek Calquence monoterápiát vagy a vizsgálatot vezető választása szerint vagy idelalizibet plusz rituximabot vagy bendamusztint plusz rituximabot kaptak. A vizsgálatban megengedett volt, hogy a betegek antithromboticus szereket kapjanak. Azokat a betegeket, akiknél az antikoaguláláshoz warfarinra vagy azzal ekvivalens K-vitamin-antagonistákra volt szükség, kizárták a vizsgálatból.
A betegeket 1:1 arányban randomizálták az alábbiak valamelyikére:
100 mg Calquence naponta kétszer a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig, vagy
a vizsgálatot vezető választása: o az első ciklus 1. napján naponta kétszer 150 mg idelalizib 375 mg/m2 intravénás rituximabbal kombinálva, majd kéthetente 4 dózis 500 mg/m2 intravénásan, majd négyhetente 3 dózis, összesen 8 infúzió,
o 70 mg/m2 bendamusztin (minden egyes 28 napos ciklus 1. és 2. napján) rituximabbal kombinálva (375 mg/m2/500 mg/m2) minden egyes 28 napos ciklus 1. napján, legfeljebb 6 cikluson keresztül.
A betegeket a 17p-deléciós mutációs státusz (jelen van vagy hiányzik), az ECOG teljesítménystátusz (0 vagy 1, illetve 2) és a korábbi kezelések száma (1-3, illetve ?4) szerint stratifikálták. A betegség igazolt progressziója után a vizsgálatot vezető választása alapján vagy idelalizibre plusz rituximabra vagy bendamusztinra plusz rituximabra randomizált 35 beteg tért át Calquence-re. A 9. táblázat a vizsgálati populáció demográfiai jellemzőit és jellemző tulajdonságait foglalja össze a vizsgálat megkezdésekor.
9. táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek jellemző tulajdonságai a vizsgálat megkezdésekor
(ASCEND)
Jellemző tulajdonságok
Calquence monoterápia
N=155
A vizsgálatot vezető választása szerint
idelalizib + rituximab
vagy bendamusztin + rituximab
N=155
Életkor, év; medián (tartomány)
68 (32-89)
67 (34-90)
Férfiak, %
69,7
64,5
Fehér bőrűek, %
93,5
91,0
ECOG teljesítménystátusz, %

37,4
35,5

50,3
51,0

12,3
13,5

85,3
79,0
nyirokcsomókkal; %
49,0
48,4
A korábbi CLL-kezelések medián száma (tartomány)
1 (1-8)
2 (1-10)
A korábbi CLL-kezelések száma; % 1
52,9
43,2
2
25,8
29,7
3
11,0
15,5
?4
10,3
11,6
Citogenetikai tulajdonságok/FISH kategória; %

17p-deléció
18,1
13,5
11q-deléció
25,2
28,4
TP53-mutáció
25,2
21,9
Nem mutálódott IGHV
76,1
80,6
Komplex karyotípus (?3 rendellenesség)
32,3
29,7
Rai stádium; %

0
1,3
2,6
I
25,2
20,6
II
31,6
34,8
III
13,5
11,6
IV
28,4
29,7
Az elsődleges végpont a független felülvizsgáló bizottság által a kezeléssel összefüggő lymphocytosis tisztázását (Cheson 2012) is magában foglaló, IWCLL 2008-as kritériumai alapján észlelt progressziómentes túlélés volt. 16,1 hónapos medián követési időtartam mellett a PFS a halál vagy a progresszió a kockázatának 69%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését jelezte a Calquence-karon lévő betegeknél. A hatásossági eredményeket a 10. táblázat mutatja be. A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéjét a 2. ábra mutatja be.
10. táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei a független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján (ASCEND)

Calquence monoterápia N=155
A vizsgálatot vezető választása szerint idelalizib +
rituximab vagy bendamusztin
+ rituximab N=155
Progressziómentes túlélés*
Események száma (%)
27 (17,4)
68 (43,9)
PD, n (%)
19 (12,3)
59 (38,1)
Halálozási események (%)
8 (5,2)
9 (5,8)
Medián (95%-os CI) hónap
NR
16,5 (14,0; 17,1)
HR (95%-os CI)
0,31 (0,20; 0,49)
P-érték
<0,0001
15 hónapos becslés, % (95%-os CI)
82,6 (75,0; 88,1)
54,9 (45,4; 63,5)
Teljes túlélésa
Halálozási események (%)
15 (9,7)
18 (11,6)
Relatív hazárd (95%-os CI)
0,84 (0,42; 1,66)
-
Legjobb teljes válaszadási arány* (CR + CRi + nPR + PR)**
ORR, n (%)
(95%-os CI)
126 (81,3)
(74,4; 86,6)
117 (75,5)
(68,1; 81,6)
P-érték
0,2248
-
CR, n (%)
0
2 (1,3)
PR, n (%)
126 (81,3)
115 (74,2)
A válaszreakció időtartama (DoR)
Medián (95%-os CI) hónap
NR
13,6 (11,9; NR)
CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; CR=teljes remisszió; CRi=teljes remisszió hiányos vérkép-helyreállással; nPR= részleges nodularis remisszió; PR=részleges remisszió; PD=progresszív betegség * A független felülvizsgáló bizottság értékelés alapján
a
A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. A teljes túlélésre vonatkozó P < 0,6089 **A CRi- és az nPR-érték 0 A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján
2. ábra A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-
Meier-féle görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat) (ITT populáció)

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok)

Akockázatnak kitett betegek száma

Hónap
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
Calquence
155
153
153
149
147
146
145
143
143
139
139
137
118
116
73
61
60
25
21
21
1
1
1
0
A vizsgálatot vezető választása
155
150
150
146
144
142
136
130
129
112
105
101
82
77
56
44
39
18
10
8
0

A Calquence esetén a progressziómentes túlélés konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is. A nagy kockázatú CLL-populációban (17p-deléció, 11q-deléció, TP53-mutáció és nem mutálódott IGHV), a progressziómentes túlélés relatív hazárdja 0,27 [95%-os CI (0,17; 0,44)] volt.
11. táblázat A független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés alcsoport-analízise (ASCEND vizsgálat)

Calquence monoterápia

N
Relatív hazárd
95%-os CI
Minden vizsgálati alany
155
0,30
(0,19; 0,48)
17P-del
Igen
Nem
28
127
0,21
0,33
(0,07; 0,68)
(0,21; 0,54)
TP53-mutáció
Igen
Nem
39
113
0,24
0,33
(0,11; 0,56)
(0,20; 0,57)
17P-del vagy TP53-mutáció
Igen
Nem
45
108
0,21
0,36
(0,09; 0,48)
(0,21; 0,61)
IGHV-mutáció
Mutálódott
Nem mutálódott
33
118
0,32
0,32
(0,11; 0,94)
(0,19; 0,52)
11q-del Igen
Nem
39
116
0,28
0,31
(0,11; 0,70)
(0,19; 0,53)

Calquence monoterápia
Komplex karyotípus
Igen
Nem
50
97
0,32
0,23
(0,16; 0,63)
(0,12; 0,44)
A végső elemzés szerint a Calquence-karon 46,5 hónapos, az idelalizib+rituximab (IR), illetve a bendamusztin+rituximab (BR) esetében 45,3 hónapos medián követési időtartam mellett, a vizsgáló által értékelt betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 72%-os csökkenését figyelték meg a Calquence-karon lévő betegeknél. A Calquence esetében a vizsgáló által értékelt medián PFS nem került elérésre és 16,8 hónap volt az IR/BR esetében. A vizsgáló által értékelt hatásossági eredményeket a 12. táblázat mutatja be. A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje a 3. ábrán látható.
12. táblázat Hatásossági eredmények a végső elemzéskor a vizsgáló értékelése alapján CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat)

Calquence monoterápia N=155
A vizsgálatot vezető választása szerint idelalizib +
rituximab vagy bendamusztin
+ rituximab
N=155
Progressziómentes túlélés*

Események száma (%)
62 (40,0)
119 (76,8)
PD, n (%)
43 (27,7)
102 (65,8)
Halálozási események (%)
19 (12,3)
17 (11,0)
Medián (95%-os CI), hónap
NR
16,8 (14,1; 22,5)
HR (95%-os CI)
0,28 (0,20; 0,38)
Teljes túlélésa

Halálozási események (%)
41 (26,5)
54 (34,8)
Relatív hazárd (95%-os CI)
0,69 (0,46; 1,04)
-
CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; NR=nem került elérésre; PD=progresszív betegség *
A vizsgáló értékelése alapján
a
A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. A teljes túlélésre vonatkozó P=0,0783. A stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell alapján.
3. ábra A vizsgáló által értékelt, végső elemzés szerinti progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje a CLL-ben szenvedő betegeknél (ASCEND vizsgálat)

A randomizáció óta eltelt idő (hónapok)
Hónap
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
Calquence
155
151
143
139
133
128
121
117
111
110
100
94
85
80
79
52
21
4
0
A vizsgálatot vezető választása
155
147
138
118
95
76
66
62
52
42
35
32
28
26
23
12
5
0

A Calquence esetén a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés a végső elemzése szerint konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a nagy kockázatúakat is, és konzisztens volt az elsődleges elemzéssel.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Calquence vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől CLL-ben (lásd a 4.2 pontot, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az akalabrutinib és aktív metabolitjának, az ACP-5862-nek a farmakokinetikai tulajdonságait egészséges vizsgálati alanyoknál és B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél vizsgálták. Az akalabrutinib dózis-arányosságot mutat, és mind az akalabrutinib, mind az ACP-5862 majdnem lineáris farmakokinetikát mutat a 75-250 mg-os dózistartományban. A populációs farmakokinetikai modellezés arra utal, hogy a különböző B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél az akalabrutinib és az ACP-5862 farmakokinetikája hasonló. A javasolt, naponta kétszer 100 mg-os dózisban a B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél (beleértve a CLL-t is) az akalabrutinib esetén a dinamikus egyensúlyi állapotú, napi plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület geometriai átlaga (AUC24h) és a maximális plazmakoncentráció (cmax) sorrendben 1679 ng × óra/ml és 438 ng/ml, az ACP-5862 esetén pedig sorrendben 4166 ng × óra/ml és 446 ng/ml volt.
Felszívódás
A plazma-csúcskoncentrációig eltelt medián időtartam (tmax) 0,5-1,5 óra volt az akalabrutinib, és 1,0 óra volt az ACP-5862 esetén. A Calquence abszolút biohasznosulása megközelítőleg 25% volt.
A táplálék akalabrutinibra gyakorolt hatása
Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri 75 mg-os dózis akalabrutinib nagy zsírtartalmú, magas kalóriájú étellel (megközelítőleg 918 kalória, 59 gramm szénhidrát, 59 gramm zsír és 39 gramm fehérje) történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest nem befolyásolta az átlagos AUC-t. A cmax 69%-kal csökkent, és a tmax 1-2 órát késett.
Eloszlás
A humán plazmaproteinhez való reverzíbilis kötődés 99,4% volt az akalabrutinib, és 98,8% volt az ACP-5862 esetén. Az in vitro átlagos vérplazma-arány 0,8 volt az akalabrutinib, és 0,7 volt az ACP-5862 esetén. Az akalabrutinib átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata (vss) megközelítőleg 34 liter volt.
Biotranszformáció/Metabolizmus
In vitro az akalabrutinib elsősorban a CYP3A-enzimek által metabolizálódik, kisebb mértékben pedig glutation-konjugáció és amid-hidrolízis útján. Az ACP-5862-t fő metabolitként azonosították a plazmában, ami elsősorban CYP3A-mediált oxidáción keresztül tovább metabolizálódott, olyan geometriai átlag-expozíció (AUC) mellett, ami megközelítőleg 2-3-szor magasabb volt, mint az akalabrutinib expozíciója. Az ACP-5862 a Bruton-féle tirozin-kináz gátlása tekintetében megközelítőleg 50%-kal kevésbé potens, mint az akalabrutinib.
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2C19-et, a CYP2D6-ot, az UGT1A1-et vagy az UGT2B7-et, és nem valószínű, hogy befolyásolja ezeknek a CYP-szubsztrátoknak a clearance-ét.
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az ACP-5862 klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a
CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, a CYP2C19-et, a CYP2D6-ot, a CYP3A4/5-öt, az UGT1A1-et vagy az UGT2B7-et, és nem valószínű, hogy befolyásolja ezeknek a CYP-szubsztrátoknak a clearance-ét.
Kölcsönhatás transzportproteinekkel
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy az akalabrutinib és az ACP-5862 P-gp- és BCRP-szubsztrátok. Ugyanakkor a BCRP-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás valószínűleg nem eredményez klinikailag releváns gyógyszerinterakciót. Egy OATP1B1/1B3-inhibitor (egyszeri dózis 600 mg rifampin) egyidejű alkalmazása az akalabrutinib cmax 1,2-szeres és az AUC 1,4-szeres emelkedését eredményezte (N=24, egészséges vizsgálati alanyok), ami klinikailag nem jelentős.
Az akalabrutinib és az ACP-5862 klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a P-gp-t, az OAT1-et, az OAT3-at, az OCT2-t, az OATP1B1-et, az OATP1B3-at és a MATE2-K-t. Az akalabrutinib gátolhatja az intestinalis BCRP-t, miközben a klinikailag releváns koncentrációkban az ACP-5862 gátolhatja a MATE1-et (lásd 4.5 pont). Klinikailag releváns koncentrációkban az akalabrutinib nem gátolja a MATE1-et, miközben az ACP-5862 nem gátolja a BCRP-t.
Elimináció
100 mg akalabrutinib egyetlen per os dózisa után az akalabrutinib terminális eliminációs felezési ideje (t1/2) 1-2 óra volt. Az aktív metabolit, az ACP-5862 t1/2-je megközelítőleg 7 óra volt.
Az átlagos látszólagos oralis clearance (CL/F) 134 l/óra volt az akalabrutinib, és 22 l/óra volt az ACP-5862 esetén B-sejtes malignitásokban szenvedő betegeknél.
Egyszeri 100 mg, izotóppal jelölt [14C]-akalabrutinib dózis egészséges vizsgálati alanyoknak történő beadása után a dózis 84%-a volt visszanyerhető a székletből, és 12%-a volt visszanyerhető a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 2%-a választódott ki változatlan akalabrutinib formájában.
Különleges betegcsoportok
Populációs farmakokinetikai analízis alapján az életkornak (> 18 éves kor), a nemnek, a rassznak (fehér bőrű, afroamerikai) és a testtömegnek nem volt klinikailag jelentős hatása az akalabrutinib és aktív metabolitja, az ACP-5862 farmakokinetikájára.
Gyermekek és serdülők
A Calquence-szel nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat 18 évesnél fiatalabb betegeknél.
Vesekárosodás
Az akalabrutinib minimális renalis elimináción megy keresztül. Vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai vizsgálatot nem végeztek.
Populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai különbséget a 408, enyhe vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál (a vesebetegségben módosított étrend alapján becsült eGFR 60-89 ml/perc/1,73 m2), valamint a 109, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál (eGFR 30-59 ml/perc/1,73 m2), a 192, egészséges veseműködésű vizsgálati alanyhoz képest (eGFR nagyobb vagy egyenlő 90 ml/perc/1,73 m2). Az akalabrutinib farmakokinetikai tulajdonságait súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR kevesebb mint 29 ml/perc/1,73 m2) vagy dialízist igénylő vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem jellemezték. Azok a betegek, akiknél a kreatininszint az intézeti normálérték felső határánál 2,5-szer magasabb volt, nem vettek részt a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás
Az akalabrutinib a májban metabolizálódik. A májkárosodásban végzett dedikált vizsgálatokban az egészséges májműködésű betegekhez képest (n=6) az akalabrutinib-expozíció (AUC) sorrendben 1,9-szeresére emelkedett a Child-Pugh A stádiumú (n=6), 1,5-szeresére a Child-Pugh B stádiumú (n=6), és 5,3-szeresére a Child-Pugh C stádiumú (n=8) betegeknél. Ugyanakkor a közepes mértékű májkárosodásos csoportban a vizsgálati alanyoknál a gyógyszereliminációs kapacitás markerei nem módosultak szignifikánsan, így a közepesen súlyos májkárosodás hatásai valószínűleg ebben a vizsgálatban alábecsültek voltak. Egy populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek klinikailag jelentős különbséget az enyhe (n=79) vagy közepesen súlyos (n=6) májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,5-3-szorosa és bármilyen GOT), az egészséges májműködésű betegekhez képest (n=613) (összbilirubinszint és GOT a normálérték felső határa alatt) (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Karcinogenitás
Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek az akalabrutinibbel.
Genotoxicitás/Mutagenitás/Fototoxicitás
Az akalabrutinib nem volt mutagén egy bakteriális reverz mutációs vizsgálatban, egy in vitro kromoszóma aberrációs vizsgálatban vagy egy in vivo egér csontvelő mikronukleusz vizsgálatban.
In vitro 3T3 sejtvonalas fototoxicitási vizsgálatok alapján emberben az akalabrutinib fototoxicitási kockázata alacsony.
Ismételt adagolású dózistoxicitás
Patkányoknál minden dózisszint mellett minimális vagy enyhe súlyosságú mikroszkopikus eltéréseket figyeltek meg a hasnyálmirigyben (haemorrhagia/pigment/gyulladás/fibrosis a szigetsejtekben). Patkányoknál 30 mg/ttkg/nap, mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level - NOAEL) mellett a legfeljebb 6 hónapos időtartamú vizsgálatokban a vesék minimális vagy enyhe súlyosságú, nem mellékhatásnak minősített eltéréseit észlelték (tubularis basophilia, tubular regeneratio és inflammatio). Hím és nőstény patkányoknál a mellékhatást még nem okozó szint melletti átlagos expozíció (AUC) a napi kétszeri 100 mg-os, javasolt dózis melletti klinikai expozíció 0,6-szeresének, illetve 1-szeresének felel meg. A legalacsonyabb szint, ami mellett mellékhatás figyelhető meg (lowest adverse observed effect level - LOAEL), ami mellett reverzíbilis renalis (közepesen súlyos tubularis degeneratio) és hepaticus (individuális hepatocyta necrosis) eltéréseket észleltek egy patkányokkal végzett vizsgálatban, napi 100 mg/ttkg volt, ami a javasolt naponta kétszer 100 mg-os dózis melletti klinikai expozíciónál 4,2-szer magasabb expozíciós határt biztosított. 9 hónapig tartó, kutyákkal végzett vizsgálatokban a NOAEL 10 mg/ttkg/nap volt, ami a javasolt klinikai dózisban a klinikai AUC 3-szorosának felelt meg. A vesékben minimális tubularis degeneratio, a lép súlyának kismértékű csökkenése, a vörösvértestek tömegének átmeneti minimális-enyhe csökkenése illetve a GPT és ALP emelkedése volt megfigyelhető 30 mg/ttkg/nap dózisnál (a klinikai AUC 9-szerese) kutyáknál. Cardialis toxicitásokat (myocardialis bevérzés, gyulladás, necrosis) észleltek patkányoknál és kutyáknál
(perivascularis/ érrendszeri gyulladást) azoknál az állatoknál, amelyek a maximális tolerált dózisnál (MTD) magasabb dózisok mellett elpusztultak. A cardialis eltéréseket mutató patkányoknál és kutyáknál az expozíció a klinikai AUC legalább 6,8-szorosa illetve 25-szöröse volt. A cardialis eltérések reverzibilitását nem lehetett felmérni, mivel az eltéréseket kizárólag a maximálisan tolerálható dózisnál magasabb dózisoknál figyelték meg.
Reprodukciós toxicitás
Hím vagy nőstény patkányoknál a javasolt dózis melletti klinikai AUC 10-szeres vagy 9-szeres expozíciója mellett nem észleltek a termékenységre gyakorolt hatásokat.
Vemhes patkányoknál nem észleltek az embryofoetalis fejlődésre és a túlélésre gyakorolt hatásokat a javasolt, naponta kétszer 100 mg-os dózis melletti humán expozíció megközelítőleg 9-szeres AUC mellett. Két, patkánnyal végzett reprodukciós vizsgálatban dsytociát (elhúzódó/nehéz ellést) figyeltek meg a naponta kétszer 100 mg-os klinikai expozíció >2,3-szerese mellett. Patkányoknál az akalabrutinib és aktív metabolitjának foetalis plazmában való jelenlétét megerősítették. Szoptató patkányoknál az akalabrutinib és annak aktív metabolitja jelen volt az anyatejben.
Egy vemhes nyulakkal végzett embryofoetalis vizsgálatban csökkent foetalis testtömeget és késői elcsontosodást észleltek a maternalis toxicitást okozó szint mellett, ami 2,4-szer magasabb volt, mint a javasolt dózis melletti humán AUC.