Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen vagy halványsárga, látható részecskéktől gyakorlatilag mentes, pH: 6,0 - 7,0 kémhatású és 260-300 mOsm/kg ozmolalitású oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg plerixafort tartalmaz milliliterenként. 24 mg plerixafort tartalmaz injekciós üvegenként, 1,2 ml oldatban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid tömény sósav (pH beállításhoz) nátrium-hidroxid (pH beállításhoz) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Felnőttek A Plerixafor Teva granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) együtt alkalmazva a haemopoeticus őssejteknek a perifériás vérbe történő mobilizációjának elősegítésére javallott a levétel és az azt követő autológ transzplantáció céljából, olyan lymphomás vagy myeloma multiplexes felnőtt betegeknél, akiknél a sejtek mobilizációja nem megfelelő (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők (1 éves kortól 18 évesnél fiatalabb korú gyermekek és serdülők) A Plerixafor Teva granulocyta-kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) együtt alkalmazva a haemopoeticus őssejteknek a perifériás vérbe történő mobilizációjának elősegítésére javallott a levétel és az azt követő autológ transzplantáció céljából, lymphomás vagy malignus szolid tumorban szenvedő gyermekeknél: - megelőző jelleggel, ha a megfelelő, G-CSF-fel történő mobilizáció után (kemoterápiával vagy anélkül) a keringő őssejtek száma a levétel előre jelzett napján várhatóan alacsonyabb lesz a kívánt őssejtszámnál, vagy - akiknél korábban nem tudtak megfelelő számú haemopoeticus őssejtet gyűjteni (lásd.4.2 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Plerixafor Teva-kezelést kizárólag az onkológiában és/vagy hematológiában jártas orvos kezdheti meg és felügyelheti. A mobilizációs és aferezis eljárásokat az ezen a területen kellő tapasztalattal rendelkező onkológiai-hematológiai központtal együttműködve kell elvégezni, ahol a haemopoeticus progenitor sejtek monitorozása megfelelően elvégezhető. A 60 év feletti életkort és/vagy a megelőző myelosupressiv kemoterápiát és/vagy az extenzív előzetes kemoterápiát és/vagy a 20 őssejt/mikroliternél kevesebb keringő őssejtszám csúcsértéket az elégtelen mobilizáció előjeleként azonosították. Adagolás Felnőttek A plerixafor javasolt napi dózisa subcutan (sc.) injekcióban adva: • 20 mg fix dózis vagy 0,24 mg/ttkg a ? 83 kg testtömegű betegek esetében (lásd 5.2 pont). • 0,24 mg/ttkg a > 83 kg testtömegű betegek esetében. Gyermekek és serdülők (1 éves kortól 18 évesnél fiatalabb korú gyermekek és serdülők) A plerixafor ajánlott napi dózisa subcutan (sc.) injekcióban adva: • 0,24 mg/ttkg (lásd 5.1 pont). Minden egyes plerixafort tartalmazó injekciós üvegben 1,2 ml (20 mg/ml koncentrációjú), azaz 24 mg plerixafor beadásához alkalmas oldat van. A beadandó plerixafort a beteg testtömege alapján meghatározott méretű fecskendőbe kell felszívni. Alacsony, legfeljebb 45 kg testtömegű betegeknél a csecsemőknél alkalmazott 1 ml-es fecskendő is használható. Ezen a típusú fecskendőn nagyobb, 0,1 ml-es és kisebb, 0,01 ml-es beosztások is vannak, ezért alkalmasabb a 240 mikrogramm/ttkg plerixafor dózis beadására a legalább 9 kg testtömegű gyermekeknél. 45 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél a 0,1 ml-es mennyiség kimérésére is alkalmas beosztással rendelkező, 1 vagy 2 ml-es fecskendő alkalmazható. A gyógyszert a G-CSF-fel történő 4 napos előkezelést követő mindegyik aferezis megkezdése előtt 6-11 órával, subcutan injekció formájában kell beadni. Klinikai vizsgálatokban a plerixafort általában 2-4 (legfeljebb 7) egymást követő napon át alkalmazták. A plerixafor dózisának kiszámításához szükséges testtömeget a plerixafor első adagjának beadását megelőző egy hétben kell megállapítani. A klinikai vizsgálatokban a plerixafor dózisát olyan betegek testtömege alapján számították ki, akiknek testtömege nem haladta meg az ideális testtömeg 175%-át. A plerixafor dózisát, valamint a plerixafor-kezelést nem vizsgálták az ideális testtömeg 175%-át meghaladó testtömegű betegek esetében. Az ideális testtömeg az alábbi egyenlettel számítható ki: férfiak (kg): 50 + 2,3 × ([magasság (cm) × 0,394] - 60); nők (kg): 45,5 + 2,3 × ([magasság (cm) × 0,394] - 60). A testtömeg növekedésével arányosan növekvő expozíció alapján a plerixafor dózisa nem haladhatja meg a napi 40 mg-ot. Ajánlott egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek A plerixafor-kezelés alkalmazását alátámasztó kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokban a plerixafor első dózisa előtt 4 egymást követő napon, valamint az aferezist megelőző minden reggel, az összes beteg napi 10 mikrogramm/ttkg-os reggeli G-CSF-dózist kapott. . Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A 20-50 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegeknél a plerixafor dózisát az egyharmadával, vagyis napi 0,16 mg/ttkg-ra kell csökkenteni (lásd 5.2 pont). Ezzel a dózismódosítással kapcsolatban csak korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre. Nincs elegendő klinikai tapasztalat az alternatív adagolási javaslat adásához a 20 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-ű, illetve hemodialízis-kezelésben részesülő betegek esetében. A testtömeg növekedésével arányosan növekvő expozíció alapján 50 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance esetén a dózis nem haladhatja meg a napi 27 mg-ot. Gyermekek és serdülők A plerixafor biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében (1 éves vagy annál idősebb és 18 évesnél fiatalabb) egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban igazolták (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Idősek (65 év felett) Normál veseműködésű idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az ? 50 ml/perc kreatinin-clearance-szel rendelkező idős betegek esetén az adag módosítása javasolt (lásd fent a"Vesekárosodás"). Idős betegek esetében az adagolás meghatározásakor általában fokozott körültekintéssel kell eljárni, mivel az idősek körében gyakoribb a vesekárosodás előfordulása. Az alkalmazás módja A Plerixafor Teva-t subcutan injekcióban kell beadni. Minden injekciós üveg csak egyszer használható fel. Beadás előtt az injekciós üvegeket szabad szemmel meg kell vizsgálni, és azokat szilárd részecskék vagy elszíneződés észlelése esetén nem szabad felhasználni. Mivel a Plerixafor Teva steril, tartósítószermentes készítményként kerül forgalomba, a subcutan alkalmazáshoz az injekciós üveg tartalmának a megfelelő fecskendőbe történő felszívásakor az aszeptikus technika szabályai szerint kell eljárni (lásd 6.3 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Tumorsejt mobilizáció lymphomás és myeloma multiplexes betegeknél Amennyiben a Plerixafor Teva-t G-CSF készítménnyel együtt alkalmazzák a haemopoeticus őssejtek mobilizációjára lymphomás vagy myeloma multiplexes betegeknél, a daganatos sejtek kiszabadulhatnak a csontvelőből, ezt követően pedig begyűjtésre kerülhetnek a leukaferezissel kapott készítménybe. Az eredmények azt mutatták, hogy a daganatos sejtek mobilizációja esetén a mobilizált daganatsejtek száma nem nőtt a plerixafor és G-CSF együttes alkalmazásakor a G-CSF önmagában való alkalmazásához képest. Tumorsejt mobilizáció leukaemiás betegeknél Egy méltányossági (compassionate use) programban plerixafort és G-CSF-et adtak akut myelogen leukaemiában és plazmasejtes leukaemiában szenvedő betegeknek. Bizonyos esetekben ezeknél a betegeknél megemelkedett a keringő leukaemiás sejtek száma. A haemopoeticus őssejtek mobilizációja érdekében adott plerixafor a leukaemiás sejtek mobilizációját, ezáltal az aferezis készítmény szennyeződését idézheti elő. Ezért a plerixafor leukaemiás betegeknél nem ajánlott a haemopoeticus őssejtek mobilizációjához és begyűjtéséhez. Hematológiai hatások Hyperleukocytosis Plerixafor Teva és a G-CSF együttes alkalmazása fokozza a keringő leukociták, valamint a haemopoeticus őssejt populációk számát. A Plerixafor Teva-terápia alatt monitorozni kell a fehérvérsejtszámot. Klinikai szempontok alapján kell mérlegelni a Plerixafor Teva alkalmazását olyan betegeknél, akiknek perifériás vérében a neutrofilszám 50 × 109/l felett van. Thrombocytopenia A thrombocytopenia az aferezis egyik ismert szövődménye, amelyet a Plerixafor Teva-val kezelt betegeknél is megfigyeltek. Plerixafor-terápia és aferezis esetén valamennyi beteg thrombocytaszámát monitorozni kell. Allergiás reakciók A plerixafor nem gyakran potenciális szisztémás reakciókkal, például urticariával, periorbitalis duzzanattal, dyspnoeval vagy hypoxiával volt összefüggésbe hozható (lásd 4.8 pont). A tünetek reagáltak a kezelésre (pl. antihisztaminok, kortikoszteroidok, folyadékpótlás vagy kiegészítő oxigénkezelés) vagy spontán megszűntek. Anaphylaxiás reakciókat, többek között anaphylaxiás sokkot is jelentettek világszerte, a forgalomba hozatalt követő időszakban. Ezen reakciók lehetséges előfordulása miatt megfelelő óvintézkedésekre van szükség. Vasovagalis reakciók A subcutan injekciót követően vasovagalis reakciók, orthostaticus hypotonia és/vagy ájulás fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Az ilyen reakciók lehetséges előfordulása miatt megfelelő óvintézkedésekre van szükség. A lépre gyakorolt hatás A preklinikai vizsgálatokban patkányoknál a lép extramedulláris haemopoesissel összefüggő abszolút és relatív megnagyobbodását figyelték meg a plerixafor hosszú távú (2-4 hetes), napi subcutan alkalmazását követően, a javasolt humán dózis körülbelül 4-szeresének megfelelő dózisok esetén. A plerixafornak a betegek lépméretére gyakorolt hatását a klinikai vizsgálatok során külön nem értékelték. Lépmegnagyobbodás és/vagy lépruptura eseteit jelentették plerixafor és G-CSF együttes alkalmazását követően. Azoknál a betegeknél, akik plerixafor és G-CSF kombinációt kapnak, és a has bal felső részén jelentkező fájdalomra és/vagy lapocka-, illetve vállfájdalomra panaszkodnak, vizsgálni kell a lép integritását. Nátrium A Plerixafor Teva kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A plerixafor befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Egyes betegek szédülést, kimerültséget vagy vasovagalis reakciókat észleltek, ezért a gépjárművezetés és gépek kezelése esetén fokozott körültekintéssel kell eljárni. 4.9 Túladagolás Túladagolásról nem számoltak be. Az ajánlottnál nagyobb, legfeljebb 0,48 mg/ttkg dózisokkal kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott adatok alapján magasabb lehet a gastrointestinalis betegségek és tünetek, a vazovagális reakciók, az orthostaticus hypotonia és/vagy az ájulás gyakorisága. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a plerixafort a CYP450 enzimek nem metabolizálták, illetve a plerixafor nem gátolta vagy fokozta a CYP450 enzimeket. Egy in vitro vizsgálatban a plerixafor nem viselkedett a P-glikoprotein szubsztrátjaként vagy inhibitoraként. Non-Hodgkin lymphomás betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban rituximab hozzáadása a plerixaforral és G-CSF-fel végzett mobilizációs kezeléshez nem befolyásolta a betegek biztonságát vagy a CD34+ sejt hozamot. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A lymphomás és myleoma multiplexes daganatos betegeknél a G-CSF kezeléssel együtt alkalmazott plerixafor biztonságosságát két, III. fázisú, placebo-kontrollos vizsgálatban (301 beteg) és tíz, II. fázisú, nem kontrollos vizsgálatban (242 beteg) értékelték. A betegeket elsősorban napi 0,24 mg/ttkg dózisú subcutan injekcióban alkalmazott plerixaforral kezelték. Ezekben a vizsgálatokban a plerixafor expozíció 1-7 egymást követő nap közé esett (átlag = 2 nap). A két, III. fázisú, non-Hodgkin lymphomás, illetve myeloma multiplexes betegeket értékelő (sorrendben AMD3100-3101 és AMD3100-3102) vizsgálat keretében összesen 301 beteget kezeltek a plerixafor és G-CSF csoportban és 292 beteget a placebo és G-CSF csoportban. A betegek a plerixafor első adagjának beadása előtt 4 napon át, valamint az aferezis előtt minden reggel 10 mikrogramm/ttkg G-CSF készítményt kaptak. Azon mellékhatások felsorolása, amelyek a plerixafor és G-CSF csoportban gyakrabban fordultak elő, mint a G-CSF és placebo csoportban, és amelyeket a plerixafort kapó betegek ? 1%-ánál a kezeléssel összefüggőnek tekintettek a haemopoeticus őssejt mobilizáció és aferezis során, valamint a transzplantációra előkészítő kemoterápiás/ablációs kezelés előtt, az 1. táblázatban találhatóak. A transzplantációt előkészítő kemoterápiás/ablációs kezeléstől a transzplantációt követő 12. hónap végéig terjedő időszakban nem figyeltek meg jelentős eltéréseket a kezelési csoportok között a mellékhatások előfordulási gyakorisága tekintetében. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások felsorolása szervrendszerenkénti csoportosításban és gyakoriság szerint történik. A gyakoriságok a következő kategóriák szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100), ritka (? 1/10 000-< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1.táblázat: A placebo csoporthoz képest a plerixafor csoportban gyakrabban előforduló és a plerixaforral összefüggőnek tekintett, a mobilizáció és aferezis során fellépő mellékhatások a III. fázisú vizsgálatokban Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert splenomegalia, lépruptura **(lásd 4.4 pont) Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori allergiás reakció* anaphylaxiás reakciók, beleértve az anaphylaxiás sokkot (lásd 4.4 pont) ** Pszichiátriai kórképek Gyakori insomnia Nem gyakori szokatlan álmok, rémálmok Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori szédülés, fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, hányinger Gyakori hányás, hasi fájdalom, gyomorpanaszok, emésztési zavar, hasi distensio, obstipatio, flatulentia, oralis hypaesthesia, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori hyperhidrosis, erythema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori arthralgia, csont- és izomrendszeri fajdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori az injekció és az infúzió beadása helyén fellépő reakciók Gyakori kimerültség, rossz közérzet * Az allergiás reakciók gyakoriságát az onkológiai vizsgálatokban (679 beteg) fellépett mellékhatások alapján számították. Az események egy vagy több tünetet foglaltak magukba az alábbiak közül: urticaria (n = 2), szemkörnyéki duzzanat (n = 2), dyspnoe (n = 1) vagy hypoxia (n = 1). Ezek az események általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és körülbelül 30 perccel a plerixafor beadása után jelentkeztek. ** A forgalomba kerülés utáni tapasztalatokból. A III. fázisú kontrollos vizsgálatokban és a nem kontrollos vizsgálatokban, így a plerixafor monoterápiának a haemopoeticus őssejt mobilizációra gyakorolt II. fázisú vizsgálatában a plerixafort kapó lymphomás és myeloma multiplexes betegeknél megfigyelt mellékhatások hasonlók voltak. A daganatos betegek betegsége, életkora vagy neme függvényében nem figyeltek meg jelentős különbségeket a mellékhatások tekintetében. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Myocardialis infarctus A klinikai vizsgálatokban 679 daganatos betegből 7-nél fordult elő myocardialis infarctus a plerixaforral és G-CSF készítménnyel végzett haemopoeticus őssejt mobilizációt követően. Mindegyik esetben az esemény legalább 14 nappal a plerixafor alkalmazását követően lépett fel. Emellett a méltányossági (compassionate use) programban két daganatos nőbetegnél lépett fel myocardialis infarctus a plerixaforral és G-CSF készítménnyel végzett haemopoeticus őssejt mobilizációt követően. Az egyik esemény 4 nappal a plerixafor utolsó alkalmazása után fordult elő. A 9 betegből 8 esetében az időbeni összefüggés hiánya, valamint a myocardialis infarctuson átesett betegek kockázati profilja alapján nem valószínű, hogy a plerixafor önmagában fokozná a myocardialis infarctus kockázatát az egyidejűleg G-CSF készítményt is kapó betegeknél. Hyperleukocytosis A III. fázisú vizsgálatokban a plerixafort kapó betegek 7%-ánál, illetve a placebót kapó betegek 1%-ánál 100 × 109/l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot észleltek az aferezis előtti napon, illetve az aferezis bármely napján. A leukostasisnak szövődményei, klinikai tünetei nem voltak. Vasovagalis reakciók A daganatos betegek és egészséges önkéntesek részvételével végzett plerixafor klinikai vizsgálatokban a ? 0,24 mg/ttkg dózisban alkalmazott plerixafor subcutan beadását követően az alanyok kevesebb, mint 1%-ánál jelentkeztek vasovagalis reakciók (orthostaticus hypotonia és/vagy ájulás). Az ilyen események többsége a plerixafor beadását követő 1 órán belül történt. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A daganatos betegek részvételével végzett plerixafor klinikai vizsgálatokban súlyos gastrointestinalis eseményekről ( hasmenés, hányinger, hányás és hasi fájdalom) ritkán számoltak be. Paraesthesia Az autológ transzplantáción áteső daganatos betegeknél gyakran jelentkezik paraesthesia a betegség elleni többszörös beavatkozásokat követően. A III. fázisú placebokontrollos vizsgálatokban a paraesthesia előfordulási gyakorisága a plerixafor csoportban 20,6%, a placebo csoportban pedig 21,2% volt. Idősek A plerixaforral végzett két placebokontrollos klinikai vizsgálatban a betegek 24%-a volt 65 éves vagy annál idősebb. A mellékhatások előfordulási gyakorisága tekintetében nem figyeltek meg említésre méltó különbségeket ezeknél az idősebb betegeknél a fiatalabbakhoz képest. Gyermekek és serdülők Harminc beteget kezeltek 0,24 mg/kg adag plerixaforral egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban (DFI 12860) (lásd 5.1 pont). Ebben, a gyermekekkel és serdülőkkel végzett vizsgálatban a biztonságossági profil megegyezett a felnőtteknél megfigyeltel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport:Egyéb immunstimulánsok, ATC kód: L03AX16 Hatásmechanizmus A plerixafor egy biciklám-származék, a CXCR4 kemokin receptor szelektív és reverzíbilis gátlója, amely blokkolja a rokon ligand, a stromasejt eredetű faktor-1alfa (SDF-1alfa) - más néven CXCL12 - kötődését. A plerixafor által kiváltott leukocytosis és a keringésben lévő haemopoeticus őssejt szintek emelkedése a feltevések szerint a CXCR4 a rokon ligandhoz való kötődésének gátlása miatt alakul ki, ennek következtében pedig érett és pluripotens sejtek egyaránt megjelennek a szisztémás keringésben. A plerixafor által mobilizált CD34+ sejtek működőképesek és hosszú távú repopulációs kapacitásuk révén képesek a megtapadásra (engraftment). Farmakodinámiás hatások Egészséges önkénteseknél az önmagában alkalmazott plerixaforral végzett farmakodinámiás vizsgálatokban a CD34+ maximális mobilizációját a beadás után 6-9 órával figyelték meg. Egészséges önkéntesekkel végzett farmakodinámiás vizsgálatokban, amelyekben plerixafort és G-CSF-et alkalmaztak együtt, a betegekkel végzett vizsgálatokban adott dózisokkal azonos adagokban, a perifériás vér CD34+ sejtszámának tartós emelkedését figyelték meg a plerixafor beadása után 4-18 órával, a maximális hatás pedig 10-14 óra múlva alakult ki. A 0,24 mg/ttkg alapú és a fix (20 mg) dózisban adagolt plerixafor farmakokinetikájának és farmakodinamikájának összehasonlítása érdekében egy vizsgálatot végeztek a 0,24 mg/ttkg és a 20 mg plerixaforral kezelt NHL-es felnőtt betegek (n = 61) bevonásával. A vizsgálatot 70 kg vagy kisebb testtömegű (átlag: 63,7 kg, min: 34,2 kg, max: 70 kg). betegeknél végezték. A fix 20 mg-os dózis esetében az expozíció (AUC0-10ó) 1,43-szor magasabb volt, mint a 0,24 mg/ttkg dózis esetén (2. táblázat). A ? 5 × 106 CD34+ sejt/kg-ot célzó válaszarány a fix 20 mg-os adag esetén számszerűen is nagyobb volt, mint a mg/ttkg alapú dózis esetében (5,2% [60,0% vs. 54,8%] a helyi laboratóriumi adatok alapján, és 11,7% [63,3% vs. 51,6%] a központi laboratóriumi adatok alapján). A ? 5 × 106 CD34+ sejt/kg sejtszám elérésének medián ideje mindkét kezelési csoportban 3 nap volt és a biztonságossági profil hasonló volt a csoportok között. A 83 kg-os testtömeget választották határértéknek a betegek fix dózisról a testtömeg alapú adagolásra (83 kg × 0,24 mg = 19,92 mg/ttkg) történő átállításához. 2. táblázat A szisztémás expozíciók (AUC0-10ó) összehasonlítása fix dózisú és a testtömeg alapú adagolási rend esetén Adagolási rend AUC mértani középértékei Fix 20 mg (n = 30) 3991,2 0.24 mg/kg (n = 31) 2792,7 Arány (90%-os CI) 1,43 (1,32, 1,54) Klinikai hatásosság és biztonságosság A két, III. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatban a non-Hodgkin lymphomás vagy myeloma multiplexes betegek minden este, az aferezis előtt 0,24 mg/ttkg plerixafort vagy placebót kaptak. A betegek a plerixafor első adagjának beadása előtt 4 napon át, valamint az aferezis előtt minden reggel 10 mikrogramm/ttkg G-CSF készítményt kaptak. Az adott számú napon belül kialakult optimális (5 vagy 6 × 106 sejt/kg) és minimális (2 × 106 sejt/kg) CD34+ sejtszámot, valamint az elsődleges összetett végpontokat (amely magában foglalta sikeres megtapadást) a 3. és 5. táblázat, az optimális CD34+ sejtszámot aferezissel elérő betegek arányát (az aferezis napjainak bontásában) pedig a 4. és 6. táblázat mutatja be. 3. táblázat: Az AMD3100-3101. sz. vizsgálat hatásossági eredményei - CD34+ sejt mobilizáció non-Hodgkin lymphomás betegeknél Hatásossági végpontb Plerixafor és G-CSF (n = 150) Placebo és G-CSF (n = 148) p-értéka ? 4 napi aferezis után ? 5 × 106 sejt/kg sejtszámot és sikeres megtapadást elérő betegek 86 (57,3%) 28 (18,9%) < 0,001 ? 4 napi aferezis után ? 2 × 106 sejt/kg sejtszámot és sikeres megtapadást elérő betegek 126 (84,0%) 64 (43,2%) < 0,001 a A p-érték számítása Pearson-féle Chi-négyzet próbával történt b Statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ? 5 × 106 sejt/kg sejtszámot ? 4 napi aferezis után a plerixafor és G-CSF csoportban (n = 89; 59,3%) mint a placebo és G-CSF csoportban (n = 29; 19,6%), p < 0,001; statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ? 2 × 106 sejt/kg sejtszámot ? 4 napi aferezis után a plerixafor és G-CSF csoportban (n = 130; 86,7%) mint a placebo és G-CSF csoportban (n = 70; 47,3%), p < 0,001. 4. táblázat: AMD3100-3101. sz. vizsgálat - Azon non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegek aránya, akik az aferezis napjára elérték az ? 5 × 106 CD34+ sejt/kg sejtszámot Napok Aránya a plerixafor és a G-CSF csoportban (n = 147b) Aránya a placebo és a G-CSF csoportban (n = 142b) 1 27,9% 4,2% 2 49,1% 14,2% 3 57,7% 21,6% 4 65,6% 24,2% a A százalék meghatározása Kaplan-Meier módszerrel történt b n = minden olyan beteg, aki legalább egy napig részesült aferezisben 5. táblázat: Az AMD3100-3102. sz. vizsgálat hatásossági eredményei - CD34+ sejt mobilizáció myeloma multiplexes betegeknél Hatásossági végpontb Plerixafor és G-CSF (n = 148) Placebo és G-CSF (n = 154) p-értéka ? 2 napi aferezis után ? 6 × 106 sejt/kg sejtszámot és sikeres megtapadást elérő betegek 104 (70,3%) 53 (34,4%) < 0,001 a A p-érték kiszámítása a kiindulási thrombocytaszámmal blokkolt Cochran-Mantel-Haenszel statisztika alkalmazásával történt b Statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ? 6 × 106 sejt/kg sejtszámot ? 2 napi aferezis után a plerixafor és G-CSF csoportban (n = 106; 71,6%) mint a placebo és G-CSF csoportban (n = 53; 34,4%), p < 0,001; statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ? 6 × 106 sejt/kg sejtszámot ? 4 napi aferezis után a plerixafor és G-CSF csoportban (n = 112; 75,7%) mint a placebo és G-CSF csoportban (n = 79; 51,3%), p < 0,001; statisztikailag szignifikánsan több beteg érte el a ? 2 × 106 sejt/kg sejtszámot ? 4 napi aferezis után a plerixafor és G-CSF csoportban (n = 141; 95,3%) mint a placebo és G-CSF csoportban (n = 136; 88,3%), p = 0,031. 6. táblázat: Az AMD3100-3102. sz. vizsgálat - Azon myeloma multiplexben szenvedő betegek aránya, akik az aferezis napjára elérték a ? 6 × 106 CD34+ sejt/kg sejtszámot Napok Aránya a plerixafor és a G-CSF csoportban (n = 144b) Aránya a placebo és a G-CSF csoportban (n = 150b) 1 54,2% 17,3% 2 77,9% 35,3% 3 86,8% 48,9% 4 86,8% 55,9% a A százalék meghatározása Kaplan-Meier módszerrel történt b n = minden olyan beteg, aki legalább egy napig részesült aferezisben Kiegészítő kezelésre szoruló betegek Az AMD3100-3101 vizsgálat keretében 62 olyan beteget válogattak be plerixafor és G-CSF alkalmazásával végzett, nyílt kiegészítő kezelést (10 beteg a plerixafor + G-CSF csoportban, 52 pedig a placebo + G-CSF csoportban), akiknek szervezete nem tudott elegendő számú CD34+ sejtet mobilizálni, így az átültetést nem lehetett elvégezni náluk. Ezen betegek 55%-ánál (62-ből 34 esetben) sikerült ? 2 × 106/kg CD34+ sejtet mobilizálni, és az átültetés sikerrel járt. Az AMD3100-3102 vizsgálat keretében 7 beteg (mind a placebo + G-CSF csoportból) részesült rescue-kezelésben. Ezen betegek 100%-ánál (7-ből 7 esetben) sikerült ? 2 × 106/kg CD34+ sejtet mobilizálni, és az átültetés sikeres volt. Az egyes átültetések során felhasznált haemopoeticus őssejtek mennyiségét a vizsgáló határozta meg; nem feltétlenül transzplantálták az összes levett haemopoeticus őssejtet. A III. fázisú vizsgálatokban az átültetésen átesett betegeknél a neutrofil-megtapadásig eltelt középidő (10-11 nap), a thrombocyta-megtapadásig eltelt középidő (18-20 nap) és a graft megmaradása a transzplantációt követően max. 12 hónapig hasonló volt a plerixafor és a placebocsoportokban. A II. fázisú igazoló vizsgálatokból származó mobilizációs és megtapadási adatok (plerixafor 0,24 mg/ttkg az aferezis előtti nap este vagy reggel) non-Hodgkin lymphomás, Hodgkin lymphomás vagy myeloma multiplexes betegek esetében hasonlók voltak a III. fázisú vizsgálatok adataihoz. A placebokontrollos vizsgálatokban az első aferezist megelőző nap 24 órájában - az előző naptól egészen az első aferezisig - értékelték, hogy hányszorosára emelkedik a perifériás vér CD34+ sejtszáma (sejt/mikroliter) (7. táblázat). Ebben a 24-órás időszakban az első adag 0,24 mg/ttkg plerixafor beadására 10-11 órával az aferezis előtt került sor. 7. táblázat: A perifériás vér CD34+ sejtszámának nagyságrendi növekedése a plerixafor beadását követően Vizsgálat Plerixafor és G-CSF Placebo és G-CSF Medián Átlag (szórás) Középérték Átlag (szórás) AMD3100-3101 5,0 6,1 (5,4) 1,4 1,9 (1,5) AMD3100-3102 4,8 6,4 (6,8) 1,7 2,4 (7,3) Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség 0 és 1 éves kor közötti gyermekek esetén eltekint a plerixafor vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően rosszindulatú betegségek kezelésére alkalmazott kemoterápia okozta, vérképző őssejtek autológ transzplantációját szükségessé tevő myelosuppressio indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A plerixafor hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban értékelték, szolid daganatos betegeknél (beleértve a neuroblastomát, sarcomát, Ewing sarcomát) vagy olyan lymphomában szenvedő gyermekeknél, akik alkalmasak voltak autológ őssejt transzplantációra (DFI12860). A leukaemiás, az őssejtmobilizáció előtt tartós magas százalékos csontvelő érintettséget mutató, vagy korábban őssejt transzplantáción átesett betegeket kizárták a vizsgálatból. Negyvenöt (legalább 1 éves, de 18 évesnél fiatalabb) gyermeket és serdülőt randomizáltak 2:1 arányban 0,24 mg/kg dózisú plerixafor + standard mobilizációra (G-CSF kemoterápiával vagy anélkül) vagy kontrollra (kizárólag standard mobilizáció). A medián életkor 5,3 év (min:max 1:18) volt a plerixafor karon, míg a kontrollkaron 4.7 év (min:max 1:17) volt. Csak egyetlen, 2 év alatti beteget randomizáltak a plerixafor kezelési karra. A kezelési karok között nem volt egyensúly a perifériás vér, első aferezis előtti (azaz a plerixafor alkalmazása előtti) CD34+ sejtszámának tekintetében. A perifériás vérben keringő CD34+ sejtszám alacsonyabb volt a prelixafor karon. A perifériás vér CD34+ sejtszám kiindulási értéke 15 sejt/mikroliter volt a plerixafor karon szemben a kontroll karon lévő 35 sejt/mikroliter értékkel. Az elsődleges elemzések a perifériás vér CD34+ sejtszámának legalább megkétszereződését mutatták a plerixafor karon a betegek 80%-ánál, szemben a kontroll karnál megfigyelt 28,6%-os értékkel (p = 0,0019). Mindezeket az első tervezett aferezist megelőző nap reggelétől az aferezis napjának reggeléig figyelték meg, A perifériás vér CD34+ sejtszám emelkedés medián értéke a kindulástól az aferezis napjáig 3,2-szeres volt a plerixafor-karon és 1,4-szeres a kontrollkaron. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A plerixafor farmakokinetikáját lymphomás és myeloma multiplexes betegeknél 0,24 mg/ttkg klinikai dózisszint alkalmazásakor, G-CSF kezelést követően (4 napon át naponta egyszer 10 mikrogramm/ttkg) vizsgálták. Felszívódás A plerixafor subcutan alkalmazást követően gyorsan felszívódik; a maximális koncentráció körülbelül 30-60 percen belül (tmax) alakul ki. Előzőleg 4 napon át G-CSF kezelésben részesülő betegeknél a 0,24 mg/ttkg dózis subcutan alkalmazását követően a plerixafor maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 887 ± 217 ng/ml, szisztémás expozíciója (AUC0-24) pedig 4337 ± 922 ng óra/ml volt. Eloszlás A plerixafor közepes mértékben, legfeljebb 58%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. A plerixafor látszólagos eloszlási térfogata embernél 0,3 l/ttkg, ami azt bizonyítja, hogy a plerixafor nagyrészt (de nem kizárólag) az extravascularis folyadéktérben oszlik el. Biotranszformáció A plerixafor in vitro nem humán májmikroszómák vagy humán elsődleges hepatocyták segítségével metabolizálódik, és in vitro nincs gátló hatással a főbb gyógyszermetabolizáló CYP450 enzimekre (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4/5). Humán hepatocytákkal végzett in vitro vizsgálatokban a plerixafor nem fokozta a CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 enzimek aktivitását. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a plerixafor esetében kicsi az esély a P450-függő gyógyszerkölcsönhatásoknak. Elimináció A plerixafor legnagyobb részben a vizelettel ürül. Normál veseműködésű egészséges önkénteseknél a beadott 0,24 mg/ttkg adag 70%-a a beadást követő 24 órában változatlan formában ürült a vizelettel. A plazma eliminációs felezési idő (t1/2) 3-5 óra. Egy MDCKII és MDCKII-MDR1 sejtmodellekkel végzett in vitro vizsgálatban a plerixafor nem viselkedett a P-glikoprotein szubsztrátjaként vagy inhibitoraként. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egyszeri 0,24 mg/ttkg plerixafor dózis alkalmazása után a clearance lecsökkent a különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és a csökkenés egyértelmű összefüggést mutatott a kreatinin-clearance-szel (CrCl). A plerixafor közepes AUC0-24-értéke enyhe (CrCl 51-80 ml/perc) vesekárosodás esetén 5410 ng óra/ml, közepesen súlyos (CrCl 31-50 ml/perc) esetben 6780 ng óra/ml, súlyos (CrCl ? 30 ml/perc) esetben pedig 6990 ng óra/ml volt, amely magasabb, mint a normál veseműködésű egészséges önkéntesekben megfigyelt expozíció (5070 ng óra/ml). A vesekárosodás a Cmax-értékét nem befolyásolta. Nem A populációs farmakokinetikai elemzés szerint a betegek neme nem befolyásolja a plerixafor farmakokinetikáját. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés szerint az életkor nem befolyásolja a plerixafor farmakokinetikáját. Gyermekek és serdülők A plerixafor farmakokinetikáját 48, szolid daganatos betegségben szenvedő (1 éves és 18 évesnél fiatalabb) gyermeknél és serdülőnél értékelték, 0,16, 0,24 és 0,32 mg/kg-os subcutan adagokat alkalmazva standard mobilizációnál (G-CSF kemoterápiával vagy anélkül). Populációs farmakokinetikai modell alapján és a felnőttekhez hasonlóan, a mikrogramm/ttkg alapú adagolás, a gyermekeknél a plerixafor expozíció a testtömeg növekedésével arányos emelkedését eredményezi. Ugyanazon, 240 mikrogramm/kg-os kezelési rendnél, az átlagos plerixafor expozíció (AUC0-24 óra) a 2-< 6 éves (1410 ng óra/ml), a 6-< 12 éves (2318 ng óra/ml), valamint a 12-< 18 éves (2981 ng óra/ml) gyermekeknél alacsonyabb, mint a felnőtteknél (4337 ng óra/ml). Populációs farmakokinetiaki modell alapján a plerixafor-expozíció mediánja (AUC0-24 óra) a 2-< 6 éves (1905 ng óra/ml), a 6-< 12 éves (3063 ng óra/ml), és a 12-< 18 éves (4015 ng óra/ml) gyermekeknél, 320 mikrogramm/kg dózis esetén, közelebb van a 240 mikrogramm/kg dózist kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióhoz. A CD34+ sejtek mobilizációját a perifériás vérben a vizsgálat 2. szakaszában figyelték meg. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányokkal és egerekkel végzett egyszeri subcutan dózis alkalmazásával végzett vizsgálatok szerint a plerixafor átmeneti, de súlyos neuromuscularis hatásokat (koordinálatlan mozgás), szedatív hatásokat (hipoaktivitás), dyspnoét, hasi vagy oldalfekvést és/vagy izomgörcsöket okozhat. Az ismételt dózisú állatkísérletekben, patkányokban és kutyákban a plerixafor rendszeresen megfigyelt egyéb hatásai közé tartozik az emelkedett fehérvérsejtszám a keringésben és fokozott kalcium- és magnézium ürülés a vizelettel, patkányokban a lép enyhén megnövekedett tömege, kutyákban a hasmenés és a tachycardia. A patkányok és/vagy kutyák májában és lépében szövettanilag igazolt extramedullaris haemopoiesis előfordulását figyelték meg. A fenti hatások némelyikét a humán klinikai expozíció nagyságrendjének megfelelő vagy ezt csak kismértékben meghaladó szisztémás expozíció esetén figyelték meg. A fiatal törpemalacokkal végzett, dózistartományt megállapító vizsgálati eredmények, és a fiatal patkányokon végzett, dózistartományt maghatározó vizsgálatok eredményei azonosak voltak a felnőtt egereknél, patkányoknál és kutyáknál megfigyelt eredményekkel. Fiatal patkányoknál, maximálisan tolerált dózisoknál (maximum tolerated dose, MTD), az expozíciós határ ? 18-szorosa volt, a legfeljebb 18 éves gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott legmagasabb dózisnak. Egy, általános receptoraktivitásra vonatkozó in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a maximális humán szisztémás szint többszörösét kitevő koncentrációban (5 mikrogramm/ml) a plerixafor közepes vagy erős kötődési affinitással rendelkezik számos különböző receptorhoz, amelyek elsősorban a preszinaptikus idegvégződéseknél találhatók a központi idegrendszerben (central nervous system, CNS) és/vagy a perifériás idegrendszerben (peripheral nervous system, PNS) (N típusú kalciumcsatorna, SKCA káliumcsatorna, hisztamin H3, M1 és M2, muszkarinos acetilkolin, alfa1B és alfa2C adrenerg, neuropeptid Y/Y1 és glutamát-NMDA poliamin receptorok). Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Patkányokkal végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatok szerint az intravénásan alkalmazott plerixafor a humán klinikai expozíciónál kissé magasabb szisztémás expozíciók mellett légzésdepressziót és szívdepressziót okozott, míg a subcutan adagolás csak magasabb szisztémás expozíciós szinteknél váltott ki légzési és cardiovascularis hatásokat. Az SDF-1alfa és CXCR4 jelentős szerepet játszik az embrionális-magzati fejlődésben. A vizsgálatok alapján a plerixafor patkányokban és nyulakban fokozza a reszorpciót, csökkenti a magzati testtömeget, késlelteti a vázrendszer kifejlődését és növeli a magzati rendellenességek számát. Az állati modellek alapján feltételezhető, hogy az SDF-1alfa és CXCR4 felelős a magzati vérképzés, vascularisatio és agyi fejlődés szabályozásáért. Patkányok és nyulak esetében a megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszintnek megfelelő szisztémás expozíció a teratogén hatások tekintetében hasonló vagy kisebb nagyságrendű volt, mint a betegeknél alkalmazott terápiás adagok esetében. Ez a teratogén potenciál feltehetőleg a farmakodinámiás hatásmechanizmusnak tudható be. Patkányokkal végzett megoszlási vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt plerixafor kimutatható volt a reproduktív szervekben (herék, petefészkek, méh), hímekben két héttel mind az egyszeri, mind a 7 naponta ismételt adagolás után, nőstényekben pedig a 7 naponta ismételt adagolást követően. A szöveti elimináció lassú volt. A plerixafor férfi reprodukciós képességre és a postnatalis fejlődésre kifejtett potenciális hatását nem klinikai vizsgálatokban nem értékelték. Karcinogenitási vizsgálatokat plerixaforral nem végeztek. A plerixafor nem bizonyult genotoxikusnak a megfelelő genotoxicitási tesztek során. A plerixafor non-Hodgkin lymphoma, glioblastoma, medulloblastoma és akut lymphoblastos leukaemia esetében in vivo vizsgálatokban, szakaszosan alkalmazva gátolta a tumor növekedését. A plerixafor 28 napon át történő, folyamatos alkalmazása esetén a non-Hodgkin lymphoma növekedését figyelték meg. Az ezzel a hatással összefüggő lehetséges kockázat a plerixafor rövid időtartamú javasolt alkalmazása miatt embereknél várhatóan alacsony. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Színtelen, I-es típusú, 2 ml-es injekciós üveg, szürke klórbutil gumidugóval és alumínium kupakkal lezárt, fehér műanyag lepattintható védőkupakkal ellátva. Injekciós üvegenként 1,2 ml oldatot tartalmaz. Kiszerelés:1 db injekciós üveg. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Megjegyzés: ? ? (két kereszt jelzés) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg 2 év. Felbontás után A felhasználási időig a fizikai és kémiai stabilitás 2-8 °C-on, valamint 15-25 °C-on 14 napon át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználó felel tárolási időért és körülményekért, ami normális esetben nem lehet 24 óránál hosszabb időtartam, 2-8 °C-on. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-24227/01 1x1,2 ml I-es típusú injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA. A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. április 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2023. április 24. 14 OGYÉI/53697/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A plerixafor terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincs megfelelő adat. A farmakodinámiás hatásmechanizmus alapján, a terhesség idején alkalmazott plerixafor vélhetően fejlődési rendellenességeket okoz. Az állatokon végzett kísérletek teratogenitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Plerixafor Teva-t a terhesség idején nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota feltétlenül szükségessé teszi a plerixafor-kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a plerixafor kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki. A Plerixafor Teva-kezelés idejére a szoptatást le kell állítani. Termékenység Nem ismert, hogy a plerixafor milyen hatást gyakorol a férfiak és a nők termékenységére (lásd 5.3 pont). | 
