Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges oldat. Tiszta, színtelen-halványsárga színű folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMirum Pharmaceuticals International B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 9,5 mg maralixibatot tartalmaz milliliterenként maralixibat-klorid formájában. Ismert hatású segédanyag(ok): A belsőleges oldat milliliterenként 364,5 mg propilénglikolt (E1520) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása propilénglikol (E1520) dinátrium-edetát szukralóz szőlő ízanyag tisztított víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Livmarli epepangás következtében fellépő viszketés kezelésére javallott Alagille-szindrómában (ALGS) szenvedő, 2 hónapos, vagy idősebb betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Livmarli-kezelést a cholestaticus májbetegségekben szenvedő betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete alatt kell elkezdeni. Adagolás Az ajánlott céldózis 380 µg/ttkg naponta egyszer. A kezdő dózis 190 µg/ttkg naponta egyszer, amelyet egy hét után naponta egyszer 380 µg/ttkg-ra kell emelni. Az 1. táblázat bemutatja, hogy az egyes testtömegtartományokon belül hány ml oldat az alkalmazandó dózis. Rossz tolerálhatóság esetén megfontolandó a dózis naponta 380 µg/ttkg-ról naponta 190 µg/ttkg-ra történő csökkentése, illetve a kezelés megszakítása is. A tolerálhatóság függvényében megkísérelhető a dózisok újbóli emelése. A maximális ajánlott napi dózis 70 kg-nál nagyobb testtömegű betegek számára 3 ml (28,5 mg). 1. táblázat: Egyedi dózistérfogat a beteg testtömege alapján A beteg testtömege (kg) 1-7. nap (190 µg/ttkg naponta egyszer) A 8. naptól kezdődően (380 µg/ttkg naponta egyszer) Térfogat naponta egyszer (ml) Szájfecskendő mérete (ml) Térfogat naponta egyszer (ml) Szájfecskendő mérete (ml) 5-6 0,1 0,5 0,2 0,5 7-9 0,15 0,3 10-12 0,2 0,45 13-15 0,3 0,6 1 16-19 0,35 0,7 20-24 0,45 0,9 25-29 0,5 1 30-34 0,6 1 1,25 3 35-39 0,7 1,5 40-49 0,9 1,75 50-59 1 2,25 60-69 1,25 3 2,5 70 vagy nagyobb 1,5 3 Azoknál a betegeknél, akiknél 3 havi folyamatos, mindennapi maralixibat-kezelést követően nem állapítható meg a kezelés előnye, alternatív kezelést kell mérlegelni. Kihagyott dózis Ha kimarad egy dózis, viszont még az esedékessége után 12 órán belül be lehet venni, akkor a lehető leghamarabb be kell venni. Ha egy dózis bevétele több mint 12 órával csúszik, az adott dózist ki kell hagyni és a következő nap az eredeti rend szerint kell folytatni az adagolást. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A maralixibatot nem vizsgálták vesekárosodással élő vagy végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő, hemodialízisben részesülő betegeknél. A minimális plazmakoncentráció és az elhanyagolható renalis kiválasztódás miatt azonban nincs szükség a dózis módosítására ezeknél a betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A maralixibatot nem vizsgálták kielégítően májkárosodással élő betegeknél. A minimális felszívódás miatt nem szükséges a dózis módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ugyanakkor szoros monitorozás ajánlott azoknál a betegeknél, akik végstádiumú májbetegségben szenvednek vagy akiknek a betegsége dekompenzálttá progrediált. Gyermekek és serdülők A Livmarli biztonságosságát és hatásosságát 2 hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Livmarli-t szájon át, szájfecskendővel adja be a gondozó vagy maga a beteg, a reggeli étkezés előtt (legfeljebb 30 perccel) vagy étkezés közben. A Livmarli beadás előtti, közvetlenül ételbe vagy italba keverését nem vizsgálták, ezért ez kerülendő. Minden tartály Livmarli-hoz háromféle nagyságú (0,5 ml, 1 ml és 3 ml) szájfecskendő tartozik. Az 1. táblázat bemutatja, hogy az egyes testtömegtartományokon belül melyik szájfecskendőt kell használni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A maralixibat az ilealis epesavtranszporter (IBAT) gátlásával, valamint az epesavak enterohepatikus körforgásának befolyásolásával fejti ki hatását. Ennélfogva a gastrointestinalis motilitást, illetve az epesavak enterohepatikus körforgását megzavaró állapotok, gyógyszerek vagy műtéti eljárások befolyásolhatják a maralixibat hatásosságát. A hasmenést nagyon gyakori mellékhatásként jelentették maralixibat szedésekor (4.8 pont). A hasmenés kiszáradáshoz vezethet. A betegeket rendszeresen monitorozni kell, hogy megfelelően hidaráltak maradjanak hasmenéses epizódok során. Klinikai vizsgálatokban nem tanulmányoztak olyan krónikus hasmenésben szenvedő betegeket, akiknél intravénás folyadékpótlásra vagy táplálásra volt szükség. Klinikai vizsgálatokban a GPT emelkedését figyelték meg néhány maralixibat-kezelést kapó betegnél. Ezek az emelkedések nem jártak a bilirubinszint emelkedésével, klinikai jelentőségük pedig nem ismert. A betegek májfunkciós vizsgálatainak eredményeit a maralixibat-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt is monitorozni kell. A zsírban oldódó vitaminok (A-, D-, E-vitamin) és a nemzetközi normalizált arány (INR) meghatározása minden betegnél ajánlott a Livmarli megkezdése előtt, a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelő monitorozás mellett. Zsírban oldódó vitaminok hiányának diagnózisa esetén kiegészítő kezelés alkalmazását kell elrendelni. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 364,5 mg propilénglikolt (E1520) tartalmaz milliliterenként. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Livmarli nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A maralixibat minimális mértékben szívódik fel a gastrointestinalis traktusból, a túladagolás pedig várhatólag nem eredményezi a hatóanyag magas plazmaszintjét. Egészséges felnőtteknél bármilyen következmény nélkül alkalmaztak 500 mg-ig terjedő, az ajánlottat körülbelül 18-szorosan meghaladó egyszeri dózisokat. Túladagolás esetén általános támogató intézkedéseket kell tenni, a beteget pedig monitorozni kell a mellékhatások jeleire és tüneteire irányulóan (lásd 4.8 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A maralixibat in vitro vizsgálatok alapján az OATP2B1 inhibitora. Nem zárható ki, hogy az OATP2B1 GI-traktusban bekövetkező gátlásának hatására csökken az OATP2B1 szubsztrátjainak (például a fluvasztatin vagy a rozuvasztatin) orális felszívódása. Szükség esetén megfontolandó az OATP2B1-szubsztrátok monitorozása. In vitro vizsgálatok alapján a maralixibat egyúttal CYP3A4-gátló is. A CYP3A4-szubsztrátok (például midazolám, szimvasztatin) plazmaszintjének emelkedését ennélfogva nem lehet kizárni, ilyen vegyületek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság ajánlott. Az epesavak felszívódását gátló maralixibatot nem vizsgálták teljeskörűen az urzodezoxikólsav (UDCA) epesavval szembeni interakciós potenciálját illetően. A maralixibat minimális mértékben szívódik fel, nem metabolizálódik szignifikánsan, továbbá nem szubsztrátja hatóanyag-transzportereknek; ennélfogva nem ismert olyan együttesen alkalmazott másik gyógyszer, amely befolyásolná a maralixibat sorsát a szervezetben. Nincsen arra vonatkozó ismeretünk, hogy a maralixibat gátolna vagy indukálna egyéb citokróm P450enzimeket a betegeknél; ennélfogva a maralixibat előreláthatólag nem befolyásolja az együttesen alkalmazott gyógyszerek sorsát a szervezetben ezen mechanizmusok által. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A maralixibattal klinikai vizsgálatokban, 5 év leforgása alatt kezelt, 12 hónaposnál idősebb (N = 86) ALGS-es betegeknél a leggyakrabban előforduló mellékhatásként a hasmenésről számoltak be (36,0%), amelyet az abdominalis fájdalom követett (29,1%). A 12 hónaposnál fiatalabb betegeknél (N = 8) a leggyakrabban előforduló mellékhatás szintén a hasmenés és a hasi fájdalom volt, hasonlóan az idősebb, ALGS-ben szenvedő gyermekekhez. Az ALGS-program keretein belül sem a hasmenés, sem az abdominalis fájdalom mellékhatás nem volt súlyos egyetlen esetben sem. A mellékhatások táblázatos felsorolása A maralixibat biztonságossági profilja 5 klinikai vizsgálat adatainak összesített elemzésén alapszik, amelyekben ALGS-ben szenvedő 1 és 17 éves közötti életkorú betegek (medián: 5 év) vettek részt (N = 86). Az expozíció medián időtartama 2,5 év volt (tartomány: 1 nap és 5,5 év között). A 2. táblázat az ebben az összesített elemzésben jelentett mellékhatásokat ismerteti. Az ALGS miatt maralixibattal kezelt betegeknél fellépő mellékhatások MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint csoportosított felsorolása alább olvasható. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: ALGS-ben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés Abdominalis fájdalom Egyes kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások leírása Mindegyik jelentett hasmenéses esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt; 1 betegnél számoltak be abdominalis fájdalomról súlyos mellékhatásként. Az esetek többségében a hasmenés és az abdominalis fájdalom a kezelés első hónapja során alakult ki. A hasmenés fennállásának medián időtartama 2 nap, az abdominalis fájdalomé pedig 1 nap volt. A hasmenés előfordulási gyakoriságát illetően nem figyeltek meg dózis-válasz összefüggést. A gastrointestinalis mellékhatások miatt 4 betegnél (4,7%) került sor kezelésmegszakításra vagy dóziscsökkentésre, ami hatására enyhültek vagy elmúltak a mellékhatások. Egyetlen beteg sem hagyta abba a Livmarli alkalmazását ezen mellékhatások miatt. Ha a hasmenés és/vagy abdominalis fájdalom továbbra is fennáll, és egyéb okkal nem magyarázható, fontolóra kell venni a dóziscsökkentést vagy a kezelés megszakítását. A kiszáradást ellenőrizni kell, és szükség esetén haladéktalanul kezelni kell. A Livmarli adagolásának megszakítása esetén a Livmarli alkalmazása újrakezdhető a beteg által tolerált szinten, amennyiben javul a hasmenés vagy az abdominalis fájdalom (lásd 4.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: epe- és májbetegségek gyógyszerei, az epebetegségek egyéb terápiás készítményei. ATC kód: A05AX04 Hatásmechanizmus A maralixibat az ilealis epesavtranszporter (IBAT) minimálisan felszívódó, reverzibilis, potens, szelektív inhibitora. A maralixibat lokálisan fejti ki hatását a csípőbél distalis részén: csökkenti az epesavak újrafelvételét és fokozza az epesavak ürülését a vastagbélen keresztül, ezzel pedig csökkenti az epesavak szérumkoncentrációját. Klinikai hatásosság és biztonságosság A maralixibat hatásosságát ALGS-ben szenvedő betegeknél egy 48 hetes vizsgálat során tanulmányozták, amelynek része volt egy 18 hetes, nyílt elrendezésű hatóanyag-bevezetési időszak, egy 4 hetes kettős vak, randomizált elvonási időszak, valamint egy hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztéses időszak. A vizsgálatba 31 cholestasissal és pruritussal járó ALGS-ben szenvedő beteget választottak be, és a betegek 90,3%-a kapott legalább egy gyógyszert a viszketés csökkentésére a vizsgálatba való belépéskor (a betegek 74,2%-a kapott rifampicint és 80,6%-uk kapott urzodezoxikólsavat). E gyógyszerek egyidejű alkalmazása engedélyezett volt a vizsgálat során, a dózist azonban nem volt szabad módosítani az első 22 hétben. Az összes betegnél a JAGGED1 mutáció okozta az ALGS-t. A kizárási feltételek a következők voltak: az enterohepatikus körforgás műtéti megszakítása, a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztását - beleértve az epesavak metabolizmusát a bélben - megzavaró bármilyen állapot az anamnézisben vagy aktuális fennállása, valamint intravénás folyadékpótlást vagy táplálást igénylő krónikus hasmenés. A kiindulási 5 hetes dózisnövelési időszak után a betegek nyílt elrendezésben naponta egyszer 380 µg/ttkg maralixibat-kezelésben részesültek 13 hétig; két beteg hagyta abba a kezelést ezen 18 hetes nyílt elrendezésű, bevezető kezelés során. A nyílt elrendezésű bevezető szakaszt teljesítő 29 beteg ezután véletlen besorolás alapján vagy folytatta a maralixibat-kezelést, vagy pedig megegyező kinézetű placebót kapott (n = 16 placebo, n = 13 maralixibat) a 4 hetes kettős vak, randomizált elvonási időszak során, amelyre a 19-22. héten került sor. Mind a 29 beteg teljesítette a vak elrendezésű, randomizált elvonási időszakot; ezt követően minden beteg naponta egyszer 380 µg/ttkg maralixibatot kapott nyílt elrendezésben, legfeljebb 48 hétig. A placebóról átállított betegeknél a kiindulási dózisnöveléshez hasonló séma szerint emelték a dózist. A randomizált betegek medián életkora 5 év volt (tartomány: 1-15 év) és 66%-uk fiú volt. A máj vizsgálati paramétereinek kiindulási átlaga (szórás [SD]) a következő volt: szérum epesav (sBA) szint: 280 (213) mikromol/l, glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT): 158 (68) E/l, glutamát-piruváttranszamináz (GPT): 179 (112) E/l, gamma-glutamil-transzferáz (GGT): 498 (399) E/l, összbilirubin (TB) 5,6 (5,4) mg/dl. Szérum epesavak (sBA) Az sBA statisztikailag szignifikáns átlagos (SD) csökkenését figyelték meg a 18. héten [88 (120) mikromol/l] és a 48. héten [96 (166,6) mikromol/l], amikor a betegek maralixibatot kaptak. A placebokontrollos időszak végén a legkisebb négyzetek átlagának (SE) statisztikailag szignifikáns különbségét igazolták a maralixibat és a placebo között az sBA 18. héttől a 22. hétig bekövetkezett változását illetően [-114 (48,0) mikromol/l; p = 0,025]. Amikor a placebocsoport az elvonási időszak végeztével folytatta a maralixibat-kezelést, az sBA a maralixibat-kezelés során korábban megfigyelt szintre csökkent (lásd 1. ábra). 1. ábra: A kiindulási sBA átlagos változása (± SE) a 48. hétig, minden betegnél MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standard hiba; BL = kiindulás Viszketés A viszketés súlyosságát a teljes populációban (n = 31) értékelték; a súlyosságot az ItchRO(Obs) (a viszketés megfigyelő által értékelt kimenetele) pontszámmal határozták meg. Az ItchRO pontszám a gondozók által kitöltött, validált, 0-tól 4-ig terjedő skála (0: nincs, 4: nagyon súlyos), amelyen az 1,0 pontot elérő vagy meghaladó változásokat tekintették klinikailag jelentősnek. Meghatározták a viszketés súlyosságának változását a maralixibattal kezelt és a placebóval kezelt résztvevők között a randomizált elvonási időszak során, valamint a kiindulástól a 18. hétig és a 48. hétig bekövetkezett változásokat. Az ItchRO (Obs) kiindulási átlagpontszáma 2,9 volt. A maralixibatot kapó betegeknél az ItchRO(Obs) klinikailag számottevő változása és statisztikailag szignifikáns csökkenése igazolódott: utóbbi -1,7 pont volt a kiindulástól a 18. hétig, illetve -1,6 pont volt a kiindulástól a 48. hétig. A placebokontrollos, randomizált elvonási időszak során a maralixibatot kapó betegeknél fennmaradt a viszketés csökkenése, míg a placebocsoport tagjainál visszaállt a viszketés kiindulási pontszáma. A maralixibat és a placebo közötti, legkisebb négyzetek átlagával (SE) kifejezett különbsége a pruritus 18. héttől a 22. hétig bekövetkezett változását illetően (-1,5 [0,3]; 95%-os CI: -2,1-tól -0,8-ig; p < 0,0001; lásd 2. ábra) statisztikailag szignifikáns volt. A maralixibat folytatása után a placebocsoport betegeinél ismét javult a viszketés állapota a 28. hétre. A maralixibatot kapó betegeknél akár 48 héten keresztül igazoltan fennmaradt a pruritus csökkenése. 2. ábra: Az ItchRO(Obs) heti átlagos reggeli súlyossági pontszámának időbeli változása a kiinduláshoz képest randomizált kezelési csoportonként, a 48. hétig, valamennyi betegnél Változás a kiinduláshoz képest, ‡ p < 0,0001 MRX = maralixibat; PBO = placebo; SE = standard hiba; BL = kiindulás A maralixibat-kezelés során a koleszterinszint és a xanthoma súlyosságának különböző mértékű javulása volt megfigyelhető. A maralixibat hatásmechanizmusa az epesavak újrafelvételének megakadályozására várhatóan minden korcsoportban hasonló. A 12 hónaposnál fiatalabb ALGS-ben szenvedő betegek körében hatásosságra vonatkozó bizonyítékok korlátozottan állnak rendelkezésre. Egy nyílt, egykaros vizsgálatban 8, 2-10 hónapos ALGS-ben szenvedő betegnél a viszketés klinikai viszketési skála (Clinician Scratch Scale, CSS) (ahol 0 = nincs és 4 = a bőr nyilvánvaló roncsolódása, vérzése és hegesedése) alapján értékelt változása a 13. héten átlagosan (SD; medián; tartomány) -0,2 (1,91; -1,0; -3,0-3,0) és az sBA átlagértéke (SD; medián; tartomány) -88,91 µmol/l (113,348; -53,65; -306,1-14,4) volt. Két betegnél tapasztalták mind a viszketés, mind az sBA javulását. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Livmarli vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően ALGS-ben szenvedő betegeknél (lásd a 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Kivételes körülmények Ezt a gyógyszert "kivételes körülmények" között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan - a betegség ritka előfordulása miatt - nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A maralixibat támadáspontja a vékonybél lumenében található, vagyis a maralixibatnak nem kell megjelennie a plazmában, a plazmaszintnek nincs jelentősége a hatásosságot illetően. A maralixibat minimális mértékben szívódik fel, a plazmakoncentrációja gyakran a kimutatási határérték (0,25 ng/ml) alatt marad a terápiás adagolási szinteken belüli egyszeri vagy többszöri alkalmazást követően. A becsült abszolút biohasznosulás < 1%. Étel hatása A maralixibat felszívódása viszonylag magasabb éhomi állapotban alkalmazva, azonban az étel hatásai miatt nincs szükség a dózis módosítására. A maralixibat bevehető a reggeli étkezés előtt (legfeljebb 30 perccel) vagy az étkezés közben (lásd 4.2 pont). Eloszlás A maralixibat nagy mértékben (91%-ban) kötődik a humán plazmához in vitro. Egy klinikai ADME vizsgálatban [14C]-jelölésű maralixibat beadása esetén a keringésben megjelenő radioaktivitás egyetlen időpontban sem érte el a kimutatási határértéket. A maralixibat látszólag nem halmozódik fel. Biotranszformáció Nem észleltek metabolitokat a plazmában, továbbá a maralixibat a gastrointestinalis traktusban is csak minimálisan metabolizálódik. Elimináció A maralixibat elsősorban a széklettel ürül változatlan formában. A beadott dózis 0,066%-a választódik ki a vizelettel. Különleges betegcsoportok Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbségeket a maralixibat farmakokinetikájában életkor, nem vagy rassz szerint. Májkárosodás A maralixibat klinikai vizsgálataiban bizonyos mértékű májkárosodásban szenvedő ALGS-es betegek vettek részt. Az ALGS-ben szenvedő betegek többségénél a betegségből kifolyólag fennállt valamilyen mértékű májkárosodás az NCI-ODWG klasszifikáció szerint. Jelenleg azonban nem tisztázott, hogy ez a besorolás alkalmazható-e epepangásos betegségben, valamint ALGS-ben a vegyület farmakokinetikájára kifejtett hatás előrejelzésére. A maralixibat minimális mértékben szívódik fel, állatkísérletes adatok alapján pedig a nagyon alacsony plazmaszintért nem a máj first pass-hatása, hanem a csekély felszívódás felelős. A maralixibat plazmaszintje nem emelkedett olyan ALGS-ben szenvedő betegeknél, akiknél az NCI-ODWG szerinti májkárosodás állt fenn. Ugyanakkor a maralixibat farmakokinetikáját nem vizsgálták szisztematikusan Child-Pugh-besorolás szerint osztályozott betegeknél (cirrhosisos és dekompenzáció jeleit mutató betegeknél). Vesekárosodás A maralixibat farmakokinetikáját nem tanulmányozták károsodott veseműködésű betegeknél, köztük ESRD-ben szenvedő vagy hemodialízissel kezelt betegeknél. A vesekárosodás azonban várhatólag nem befolyásolja a maralixibat farmakokinetikáját a csekély szisztémás expozíció és a vizelettel történő kiválasztás hiánya miatt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A farmakológiai biztonságossági, másodlagos farmakológiai, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, termékenységi, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási, valamint fiatal állatokkal végzett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 ml belsőleges oldatot tartalmazó borostyánszínű PET tartályban, amely előre beépített LDPE adapterrel és szivacsbélést tartalmazó gyermekzáras HDPE záróelemmel van ellátva. Kiszerelés: Dobozonként egy 30 ml oldatot tartalmazó tartályt és három, többszöri, per os felhasználásra szánt fecskendőt (0,5 ml-es, 1 ml-es és 3 ml-es) tartalmaz a következő beosztással: • 0,5 ml-es polipropilén fecskendő fehér dugattyúval: számozás 0,1 ml-enként, nagy vonal 0,05 ml-enként és kis vonal 0,01 ml-enként. • 1 ml-es polipropilén fecskendő fehér dugattyúval: számozás 0,1 ml-enként. • 3 ml-es polipropilén fecskendő fehér dugattyúval: számozás 0,5 ml-enként, vonalak 0,25 mlenként 0,5 ml és 3 ml között. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A vízzel kiöblített és a levegőn megszárított szájfecskendő 130 napig újra felhasználható. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer felbontása után alkalmazandó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap. Első felbontás után A tartály első felbontása után a gyógyszer 30 °C alatt tárolandó és 130 napon belül fel kell használni. Ezt követően akkor is meg kell semmisíteni a tartályt és tartalmát, ha még nem fogyott el teljesen. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Mirum Pharmaceuticals International B.V. Kingsfordweg 151 1043 GR Amszterdam, Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/22/1704/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. december 9 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A maralixibat terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek alapján a készítménynek nincs közvetlen vagy közvetett károsító hatása a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Előreláthatólag nem lépnek fel a magzatot érintő hatások a terhesség során, ugyanis a maralixibat szisztémás expozíciója elhanyagolható. A Livmarli alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Előreláthatólag nem lépnek fel az anyatejjel táplált újszülöttet/csecsemőt érintő hatások, ugyanis a szoptató nők maralixibat-expozíciója elhanyagolható. A Livmarli szoptatás alatt alkalmazható. Termékenység Nincsenek klinikai adatok a maralixibat termékenységre kifejtett hatásáról. Állatkísérletek alapján a készítménynek nincs semmilyen közvetlen vagy közvetett hatása a termékenységre vagy a reprodukcióra (lásd 5.3 pont). | 
