Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Halvány kék vagy pasztell kék színű, ötszögletű, 7,3 mm-es filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású jelzéssel ("14") ellátva, másik oldalán jelölés nélkül. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmascience International Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 14 mg teriflunomidot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 74,0 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag hidroxipropilcellulóz (E463) laktóz-monohidrát kukoricakeményítő mikrokristályos cellulóz (E460) nátrium-keményítő-glikolát ("A" Típus) magnézium-sztearát (E470b) Tabletta bevonat hipromellóz 2910 (E464) titán-dioxid (E171) makrogol 8000 (E1521) vízmentes kolloid szilícium-dioxid indigókármin alumínium lakk (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Teriflunomide Pharmascience relapszáló remittáló sclerosis multiplexben (SM) szenvedő felnőttek és 10 éves és ennél idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott (kérjük, az 5.1 pontban olvassa el az azokra a populációkra vonatkozó fontos információkat, amelyekben a hatásosságát bizonyították). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Sclerosis multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie a kezelést. Adagolás Felnőttek Felnőtteknek a teriflunomid javasolt adagja naponta egyszer 14 mg. Gyermekek és serdülők (10 éves és idősebb) A teriflunomid javasolt adagja (10 éves és idősebb) gyermekeknél és serdülőknél a testtömegtől függ: - >40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer 14 mg. - ?40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer 7 mg. A Teriflunomide Pharmascience 7 mg-os hatáserősségben nem elérhető, ezért ilyen esetben más gyógyszerkészítményt kell alkalmazni, olyat ami 7 mg teriflunomidot tartalmaz. A stabilan 40 kg feletti testtömegű gyermekeknél és serdülőknél naponta egyszeri 14 mg adagra kell váltani. Különleges betegcsoportok Idősek A Teriflunomide Pharmascience óvatosan alkalmazható 65 életévüket betöltött betegeknél, mert a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat. Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepesen súlyos fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén, ha a beteg nincs dializálva. Dialíziskezelésben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak, ezért ebben a populációban a teriflunomid ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén. A teriflunomid ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Gyermekek (10 évesnél fiatalabb) A teriflunomid biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A filmtabletták szájon át alkalmazandók. A tablettákat egészben kell lenyelni, egy kis vízzel. A Teriflunomide Pharmascience tabletták akár étkezéssel, akár anélkül is bevehetőek. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh "C" stádium). - Terhes nők, továbbá fogamzóképes, a teriflunomid-kezelés alatt és után megbízható fogamzásgátlást nem alkalmazó nők, amennyiben a teriflunomid plazmaszintje 0,02 mg/l fölött van (lásd 4.6 pont). A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhességet (lásd 4.6 pont). - Szoptató nők (lásd 4.6 pont). - Súlyosan immunhiányos állapotban lévő pl. szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő betegek. - Jelentősen csökkent csontvelőfunkciójú betegek, vagy jelentős anaemiában, leukopeniában, neutropeniában vagy thrombocytopeniában szenvedő betegek. - Súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek, a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.4 pont). - Dialíziskezelésben részesülő, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek, mert ezzel a betegcsoporttal nincs elegendő klinikai tapasztalat. - Súlyos hypoproteinaemiában (pl. nephrosis szindrómában) szenvedő betegek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Monitorozás Kezelés előtt A teriflunomid-kezelés megkezdése előtt a következőket szükséges értékelni: * vérnyomás, * glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin aminotranszferáz, ALAT]), * teljes vérkép, beleértve a különböző típusú fehérvérsejtek számát és a thrombocytaszámot is. A kezelés alatt A teriflunomiddal történő kezelés alatt a következőket szükséges monitorozni: * vérnyomás o rendszeres időközönkénti ellenőrzés * glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin aminotranszferáz, ALAT])) o a májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt legalább négyhetente, azt követően pedig rendszeresen ellenőrizni kell. o meg kell fontolni további ellenőrzések elvégzését, ha a Teriflunomide Pharmascience-t már előzetesen fennálló májbetegségekben szenvedő betegeknél vagy más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerrel egyidejűleg alkalmazzák, illetve olyan esetben, ha a klinikai jelek és tünetek, mint a megmagyarázhatatlan eredetű hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia vagy sárgaság, és/vagy sötét színű vizelet ezt indokolják. A májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt legalább kéthetente, azt követően pedig a kezelés megkezdésétől számítva legalább 8 hetente ellenőrizni kell legalább még 2 évig. o ha a megnövekedett GPT érték a normál érték felső határának 2-háromszorosa között van, hetente ellenőrzést kell végezni. * teljes vérkép vizsgálata szükséges, a kezelés alatt jelentkező klinikai panaszok és tünetek alapján (pl. fertőzés). Gyorsított eliminációs eljárás A teriflunomid lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül átlagosan 8 hónapig tart, amíg a plazma-koncentráció 0,02 mg/l alá csökken, de a hatóanyag clearance egyénenkénti eltérései miatt akár 2 évig is eltarthat. A teriflunomid abbahagyása után bármikor alkalmazható a gyorsított eliminációs eljárás (lásd 4.6 és 5.2 pontokat az eljárással kapcsolatos részletekért). Hepatikus hatások A teriflunomiddal kezelt betegeknél a májenzimek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezek az emelkedett értékek főként a kezelés első 6 hónapjában jelentkeztek. A teriflunomid-kezelés során gyógyszer okozta májkárosodás (DILI, drug induced liver injury) eseteket figyeltek meg, melyek esetenként életveszélyesek voltak. A legtöbb, gyógyszer okozta májkárosodás eset hetekkel vagy hónapokkal a teriflunomid-kezelés megkezdése után jelentkezett, de tartós használat esetén is jelentkezhet gyógyszer okozta májkárosodás. A teriflunomiddal összefüggő májenzimszint-emelkedés és gyógyszer okozta májkárosodás kockázata fokozott lehet a már előzetesen májbetegségben szenvedő, az egyidejűleg más hepatotoxikus gyógyszerrel kezelt, és/vagy jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél. Ezért ezeknél a betegeknél szorosan monitorozni kell a májkárosodás jeleit és tüneteit. A teriflunomid-terápiát le kell állítani és fontolóra kell venni gyorsított eliminációs eljárás alkalmazását, ha felmerül a májkárosodás gyanúja. Ha beigazolódik, hogy emelkedett értékűek a májenzimek (meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát), akkor a teriflunomid-kezelést abba kell hagyni. A kezelés leállítása esetén, a májfunkciós vizsgálatokat folytatni kell a transzamináz-szintek normalizálódásáig. Hypoproteinaemia Mivel a teriflunomid erősen kötődik a fehérjékhez, és a kötődés az albumin koncentrációjától függ, a nem kötött teriflunomid plazma-koncentrációja várhatóan meg fog nőni hypoproteinaemiában szenvedő - pl. nephrosis szindrómás - betegeknél. A teriflunomid nem alkalmazható súlyos hypoproteinaemiában szenvedő betegeknél. Vérnyomás A teriflunomid-kezelés során vérnyomás-emelkedés fordulhat elő (lásd 4.8 pont). A vérnyomást a teriflunomid-kezelés megkezdése előtt és azt követően is rendszeresen ellenőrizni kell. A teriflunomid-kezelés előtt és alatt a vérnyomás-emelkedést megfelelően kezelni kell. Fertőzések A teriflunomid-kezelés megkezdését súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegekben a fertőzés megszűnéséig el kell halasztani. Placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg a súlyos fertőzések gyakoribbá válását a teriflunomid mellett (lásd 4.8 pont). Azonban ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a teriflunomid immunmoduláns hatása miatt fontolóra kell venni a Teriflunomide Pharmascience-kezelés szüneteltetését, és a kezelés ismételt elkezdése előtt újból mérlegelni kell a várható előnyöket és kockázatokat. A hosszú felezési időre való tekintettel fontolóra kell venni az elimináció kolesztiraminos vagy aktív orvosi szenes gyorsítását. A Teriflunomide Pharmascience-kezelésben részesülő betegeket fel kell szólítani arra, hogy ha fertőzésre utaló tüneteket észlelnek, tájékoztassák orvosukat. Az aktív akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegek a fertőzés gyógyulásáig nem kezdhetik el a Teriflunomide Pharmascience kezelést. A latens tuberculosis fertőzést hordozó betegekben a teriflunomid biztonságossága nem ismert, mert a klinikai vizsgálatokban nem végeztek szisztematikus tuberculosis-szűrést. A tuberculosis-szűrésen pozitív betegeket a Teriflunomide Pharmascience terápia megkezdése előtt a standard orvosi gyakorlat szerint kezelni kell. Respiratorikus reakciók A forgalomba hozatalt követő időszakban interstitialis tüdőbetegségről (interstitial lung disease, ILD) valamint pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be a teriflunomide-kezeléssel kapcsolatban. A kockázat emelkedett lehet azoknál a betegeknél, akiknél korábban már jelentkezett ILD. Az ILD a kezelés alatt bármikor előfordulhat akut módon, változatos klinikai formában. Az ILD halálos kimenetelű lehet. Az újonnan jelentkező vagy a súlyosbodó pulmonalis tünetek, mint a perzisztáló köhögés és dyspnoea, okot adhatnak a terápia felfüggesztésére és további szükség szerinti vizsgálatokra. Amennyiben a gyógyszer adásának megszakítása válik szükségessé, megfontolandó a gyorsított eliminációs eljárás megindítása. Haematológiai hatások A fehérvérsejtszám csökkenése (átlagosan <15% a kiindulási szinthez képest) volt megfigyelhető (lásd 4.8 pont). Óvintézkedésként a kezelés megkezdése előtt rendelkezésre kell állnia egy friss teljes vérképnek beleértve a különböző típusú fehérvérsejtek számát és a thrombocytaszámot is, és a kezelés alatt vizsgálni kell a teljes vérképet az esetleges klinikai jelek és tünetek megjelenésekor (pl. fertőzések). Az előzetesen fennálló anaemia, leukopenia és/vagy thrombocytopenia, valamint a csökkent csontvelőfunkció, illetve a csontvelő-károsodás fennálló kockázata mind olyan tényezők, amelyek mellett fokozott a haematológiai rendellenességek kockázata. Ha ilyen hatások jelentkeznek, a teriflunomid plazmaszintjének csökkentése érdekében fontolóra kell venni a gyorsított eliminációs eljárást (lásd fent). Súlyos haematológiai reakciók, köztük pancytopenia esetében a Teriflunomide Pharmascience -t és minden más, egyidejű myelosuppressiv kezelést le kell állítani, és fontolóra kell venni a teriflunomid gyorsított eliminációs eljárásának megkezdését. Bőrreakciók A teriflunomiddal kapcsolatban súlyos, esetenként halálos bőrreakciókról, köztük Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS), toxikus epidermalis necrolysisről (TEN), és eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be. Ha olyan bőr- és/vagy nyálkahártya-reakciók (ulcerativ stomatitis) észlelhetők, amelyek felvetik egy súlyos, generalizált bőrreakció (Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis - Lyell-szindróma, vagy eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció) gyanúját, a teriflunomid-kezelést és minden egyéb, feltételezhetően ezzel összefüggő kezelést meg kell szakítani, és azonnal meg kell kezdeni a gyorsított eliminációs eljárást. Ilyen esetekben a beteget soha nem szabad újból teriflunomid-expozíciónak kitenni (lásd 4.3 pont). Újonnan kialakuló psoriasisról (beleértve a pustulás psoriasist) és a már fennálló psoriasis súlyosbodásáról számoltak be a teriflunomid alkalmazásával kapcsolatosan. A terápia megvonása és a gyorsított eliminációs eljárás megkezdése mérlegelendő, figyelembe véve a páciens betegségét és kórelőzményét. Perifériás neuropathia Teriflunomiddal kezelt betegeknél peripheriás neuropathia eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A legtöbb beteg állapota javult a teriflunomid-kezelés leállítása után. Azonban a végső kimenetel tekintetében nagy volt a variabilitás, azaz néhány beteg neuropathiája megszűnt, míg néhány betegnek tartós tünetei maradtak. Ha egy Teriflunomide Pharmascience-t szedő betegnél bizonyítottan perifériás neuropathia alakul ki, fontolóra kell venni a teriflunomid-kezelés leállítását és a gyorsított eliminációs eljárás alkalmazását. Vakcináció Két klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az inaktivált új antigénekkel történő védőoltás (alapimmunizáció) és az antigénekkel való ismételt találkozás (emlékeztető oltás) biztonságos és hatékony a teriflunomid-kezelés alatt. Az élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák fertőzésveszélyt jelenthetnek, ezért kerülendők. Immunszuppresszív vagy immunmoduláns terápiák Mivel a leflunomid a teriflunomid anyavegyülete, ezért a teriflunomid és a leflunomid együttes alkalmazása nem javasolt. Az SM kezelését szolgáló antineoplasztikus, ill. immunszuppresszív terápiákkal történő együttes alkalmazást nem vizsgálták. Azok a biztonságossági vizsgálatok, melyekben a teriflunomidot béta-interferonnal vagy glatiramer-acetáttal együtt alkalmazták legfeljebb egy évig, nem tártak fel semmilyen különleges biztonsági aggályt, de a mellékhatások előfordulási gyakorisága magasabb volt a teriflunomid monoterápiához képest. A sclerosis multiplex kezelését célzó ilyen kombinációk hosszú távú biztonságosságát nem igazolták. Áttérés más gyógyszerről a Teriflunomide Pharmascience-re, illetve fordítva A teriflunomid és béta-interferon vagy glatiramer-acetát együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok alapján nincs szükség várakozási periódusra, amikor megkezdik a teriflunomid-kezelést a béta-interferon vagy a glatiramer-acetát kezelés után, illetve amikor béta-interferont vagy glatiramer-acetátot kezdenek alkalmazni a teriflunomid után. A natalizumab hosszú felezési ideje miatt egyidejű expozíció és így egyidejű immunológiai hatások fordulhatnak elő akár 2-3 hónapig a natalizumab leállítása után, ha a Teriflunomide Pharmascience-kezelést azonnal megkezdik. Ezért a betegek natalizumabról Teriflunomide Pharmascience-re történő átállításakor elővigyázatosság szükséges. A fingolimod felezési ideje alapján 6 hetes kezelés nélküli időszak szükséges a keringésből való kiürüléshez, és 1-2 hónap szükséges ahhoz, hogy a lymphocyták száma visszatérjen a normál tartományba a fingolimod leállítása után. Ha a Teriflunomide Pharmascience-kezelést ez alatt az időszak alatt kezdik el, akkor az egyidejű fingolimod-expozíciót eredményez. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért elővigyázatosság szükséges. SM-ben szenvedő betegeknél a t1/2z medián értéke hozzávetőlegesen 19 nap volt 14 mg-os ismételt dózisok után. Ha olyan döntés születik, hogy leállítják a Teriflunomide Pharmascience-kezelést, akkor az 5 felezési időn (kb. 3 és fél hónapon, néhány betegnél még hosszabb időn) belül megkezdett más terápia egyidejű Teriflunomide Pharmascience-expozíciót eredményez. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért elővigyázatosság szükséges. Zavaró hatás az ionizált kalcium-szintek meghatározásával kapcsolatban Az ionizált kalcium szintjének mérése hamis csökkent értékeket mutathat leflunomid és/vagy teriflunomid (a leflunomid aktív metabolitja) alkalmazása során az ionizált kalciumelemző típusától (pl. vérgázelemző készülék) függően. Ezért meg kell kérdőjelezni az ionizált kalcium csökkent szintjének valódiságát a leflunomiddal vagy teriflunomiddal kezelt betegek esetében. Kétes mérési eredmények esetén a teljes szérum kalcium albuminra korrigált koncentrációjának meghatározása javasolt. Gyermekek és serdülők Pancreatitis A gyermekeknél és serdülőknél folytatott klinikai vizsgálatban, a teriflunomidot kapó betegeknél pancreatititst, néhány esetben akut pancreatitist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy a hányás. A betegeknél a szérum amiláz és lipáz szint is emelkedett volt. A tünetek néhány hónaptól 3 évig terjedő időszakon belül jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitisre jellemző tünetekről. A pancreatitis gyanúja esetén, hasnyálmirigy enzim vizsgálatot és ezzel összefüggő laborvizsgálatokat kell végezni. Pancreatitis igazolása esetén, a teriflunomid-kezelést meg kell szakítani és gyorsított eliminációs eljárást kell indítani (lásd 5.2 pont). Laktóz A Teriflunomide Pharmascience laktóz-monohidrátot tartalmaz. Azok a betegek, akik ritkán előforduló örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvednek, nem szedhetik a készítményt. Nátrium A Teriflunomide Pharmascience kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Teriflunomide Pharmascience nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az anyavegyülettel, a leflunomiddal kapcsolatban jelentett néhány mellékhatás, mint pl. a szédülés, ronthatja a beteg koncentráló- és reakcióképességét. Ilyenkor a betegnek tartózkodnia kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől. 4.9 Túladagolás Tünetek Nincsenek humán adatok a teriflunomid túladagolásával vagy intoxicatiójával kapcsolatban. Egészséges alanyoknak napi 70 mg teriflunomidot adtak 14 napig. A nemkívánatos események megfeleltek az SM-betegek kezelésére alkalmazott teriflunomid biztonságossági profiljában leírtaknak. Kezelés Számottevő túladagolás vagy toxicitás esetén az elimináció meggyorsítása érdekében kolesztiramin vagy aktív orvosi szén alkalmazása javasolt. A javasolt eliminációs eljárás: 8 g kolesztiramin naponta háromszor, 11 napon keresztül. Ha a beteg ezt nem tolerálja jól, helyette napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható 11 napon keresztül. Másik megoldásként, ha kolesztiramin nem áll rendelkezésre, 50 g aktív orvosi szén is alkalmazható naponta kétszer, 11 napon keresztül. Ha a tolerálhatósággal problémák merülnek fel, a dózisokat nem feltétlenül kell egymást követő napokon bevenni (ez a kolesztiramin, ill. az aktív orvosi szén alkalmazására is igaz, lásd 5.2 pont). Kölcsönhatás6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A teriflunomiddal (7 mg vagy 14 mg) kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (17,8% és 15,7%), diarrhoea (13,1% és 13,6%), emelkedett GPT (13% és 15%), hányinger (8% és 10,7%) és alopecia (9,8% és 13,5%). Általában a fejfájás, a diarrhoea, a hányinger és az alopecia enyhe vagy közepes súlyosságú és átmeneti volt, és ritkán vezetett a kezelés megszakításához. A teriflunomid a leflunomid fő metabolitja. A rheumatoid arthritisben vagy arthritis psoriaticában szenvedő betegekben alkalmazott leflunomid biztonságossági profilja iránymutató lehet, amikor teriflunomidot írnak fel SM-betegek számára. A mellékhatások táblázatos felsorolása A teriflunomidot négy placebokontrollos vizsgálatban (1045, ill. 1002 beteg a teriflunomid 7 mg, ill. 14 mg dóziscsoportban) és egy aktív komparátoros vizsgálatban (110 beteg minden egyes teriflunomid-kezelési csoportban) értékelték, amelyekben összesen 2267, a sclerosis multiplex (SM) relapszáló formájában (RSM) szenvedő felnőtt beteget kezeltek teriflunomiddal (1155 beteg kapott napi 7 mg-ot, 1112 beteg pedig napi 14 mg-ot), a kezelések időtartamának mediánértéke kb. 672 nap volt. A placebokontrollos vizsgálatokban a teriflunomiddal kapcsolatban, a felnőtt betegeknél jelentett mellékhatások láthatók alább, amelyeket a teriflunomid 7 mg vagy 14 mg esetén, felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentettek. Az előfordulási gyakoriságok az alábbiak szerint vannak meghatározva: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazita- fertőzések influenza, felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés, bronchitis, sinusitis, pharyngitis, cystitis, vírusos gastroenteritis, oralis herpes, fogfertőzés, laryngitis, tinea pedis súlyos fertőzések beleértve a sepsist isa Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek neutropeniab, anaemia enyhe thrombocyto-penia (thrombo-cytaszám <100G/l) Immun-rendszeri betegségek és tünetek enyhe allergiás reakciók túlérzékeny-ségi reakciók (azonnali vagy késői típusú) beleértve az anaphylaxiát és angiooedemát is Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek dyslipidaemia Pszichiátriai kórképek szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás paraesthesia, ischias, carpalis alagút- szindróma hyper-aesthesia, neuralgia, peripheriás neuropathia Szívbeteg-ségek és tünetek palpitáció Érbeteg-ségek és tünetek hypertoniab Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek interstitialis tüdőbetegség pulmonalis hypertonia Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek diarrhoea, hányinger pancreatitisb,c, felhasi fájdalom, hányás, fogfájás stomatitis colitis Máj- és epe-betegségek, illetve tünetek emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT)b emelkedett gamma-glutamil-transzferáz (GGT)b, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szintb (GOT) akut hepatitis gyógyszer okozta máj-károsodás (DILI) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei alopecia bőrkiütés, acne köröm-rendellenes-ségek, psoriasis (beleértve a pustulás psoriasist)b súlyos bőrreakcióka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei musculo-skeletalis fájdalom, myalgia, arthralgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek pollakiuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos etegségek és tünetek menorrhagia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fájdalom, astheniaa Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testsúly csökkenése, csökkent neutrofilszámb, csökkent fehérvérsejt-számb, emelkedett kreatin foszfokinázszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények poszttraumás fájdalom a: Bővebb információ a részletezett fejezetben b: Lásd 4.4 pont c: A gyakoriság gyermeknél és serdülőknél "gyakori", egy gyermekeknél és serdülőknél végzett kontrollos klinikai vizsgálat alapján; a gyakoriság felnőtteknél "nem gyakori" Kiválasztott mellékhatások leírása Alopecia Alopeciáról számoltak be, úgy mint hajszálvékonyodás, hajsűrűség-csökkenés, hajhullás, a haj textúrájának megváltozásával vagy anélkül, a 14 mg teriflunomiddal kezelt betegek 13,9%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 5,1%-ánál. A legtöbb leírt eset diffúz vagy generalizált jelenség volt a hajas fejbőrön (nem érkezett jelentés teljes mértékű hajhullásról), leggyakrabban az első 6 hónapban jelentkezett, és a 139 betegből 121 betegnél (87,1%) a 14 mg-os teriflunomide-kezelés alatt rendeződött. A kezelés alopecia miatti leállításának aránya 1,3% volt a 14 mg-os teriflunomid-csoportban, míg 0,1% volt a placebocsoportban. Hepatikus hatások Felnőtt betegek körében végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket észlelték: GPT növekedése (laboratóriumi adatok alapján) a kiindulási állapothoz képest - Biztonságossági populáció placebokontrollos vizsgálatokban Placebo (N=997) Teriflunomid 14 mg (N=1002) >3 ULN 66/994 (6,6%) 80/999 (8,0%) >5 ULN 37/994 (3,7%) 31/999 (3,1%) >10 ULN 16/994 (1,6%) 9/999 (0,9%) >20 ULN 4/994 (0,4%) 3/999 (0,3%) GPT (ALAT) > 3 ULN és összbilirubin a normálérték felső határának több mint kétszerese 5/994 (0,5%) 3/999 (0,3%) A transzamináz enyhe emelkedése, GPT ? 3 ULN, gyakrabban volt észlelhető a teriflunomiddal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban. Az ULN háromszorosát meghaladó emelkedések előfordulási gyakorisága azonos volt a kezelési csoportokban. Az transzamináz fent leírt emelkedése legtöbbször a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett, és a kezelés abbahagyása után reverzibilisnek bizonyult. A helyreállási idő változó volt, hónapoktól évekig tartott. Vérnyomásra kifejtett hatások Felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket állapították meg: - 140 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 19,9%-ánál, és a placebót kapó betegek 15,5%-ánál; - 160 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 3,8%-ánál, és a placebót kapó betegek 2,0%-ánál; - 90 Hgmm fölötti diasztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 21,4%-ánál, és a placebót kapó betegek 13,6%-ánál. Fertőzések A felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzések nem fordultak elő gyakrabban a 14 mg teriflunomidot szedő betegek csoportjában (2,7%) a placebóhoz (2,2%) hasonlítva. Súlyos opportunista fertőzések 0,2%-ban jelentek meg mindkét csoportban. A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzésekről, köztük sepsisről számoltak be, néhány esetben fatális kimenettel. Haematológiai hatások A fehérvérsejtszám (FVS) átlagos csökkenése (<15% a kiindulási szinthez képest, főleg a neutrofilek és a lymphocyták csökkenése) volt megfigyelhető a teriflunomiddal kezelt, felnőtt betegek körében végzett, placebokontrollos vizsgálatokban, míg néhány beteg esetében nagyobb csökkenés mutatkozott. Az átlagos szám kiindulási értékhez viszonyított csökkenése az első 6 hétben következett be, majd a kezelés alatt a szám idővel stabilizálódott, de egy csökkent szinten (15%-nál kisebb csökkentés a kiinduláshoz képest). A vörösvértestekre (VVT) (<2%) és a thrombocyta-számra (<10%) kifejtett hatás kevésbé volt jelentős. Peripheriás neuropathia Felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban peripheriás neuropathiáról - beleértve a polyneuropathiát és a mononeuropathiát (pl. carpalis alagút szindróma) - gyakrabban számoltak be a teriflunomiddal kezelt betegekben, mint a placebóval kezeltekben. Pivotális, placebokontrollos vizsgálatokban az idegvezetési vizsgálatokkal igazolt peripheriás neuropathiák incidenciája 1,9% volt (898-ból 17 beteg) a 14 mg-os teriflunomid-kezelésben részesülő betegeknél, míg a placebocsoportban az incidencia 0,4%-os volt (898-ból 4 beteg). Peripheriás neuropathia miatt 5 betegnél kellett leállítani a kezelést, akik napi 14 mg teriflunomid-kezelésben részesültek. A kezelés leállítását követően közülük 4 betegnél számoltak be a neuropathia rendeződéséről. Benignus, malignus és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) A klinikai vizsgálati tapasztalatokból úgy tűnik, hogy a teriflunomiddal nem nő a malignitás kockázata. Az immunrendszerre ható más szerek használatakor megnő a malignitás, különösen a limfoproliferatív kórképek kockázata (osztályhatás). Súlyos bőrreakciók Súlyos bőrreakció esetekről számoltak be a teriflunomiddal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont). Asthenia Felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban az asthenia gyakorisága rendre 2,0%, 1,6% és 2,2% volt a placebót, a 7 mg teriflunomidot és a 14 mg teriflunomidot kapó betegek csoportjában. Psoriasis Placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a psoriasis gyakorisága 0,3% volt a placebót kapó, 0,3% a 7 mg terifunomidot kapó, és 0,4% a 14 mg teriflunomidot kapó csoportban. Emésztőrendszeri betegségek Ritkán jelentettek pancreatitist a forgalomba hozatal után a teriflunomiddal kapcsolatban felnőtteknél, köztük nekrotizáló pancreatitis és hasnyálmirigy pszeudociszta eseteket is. A teriflunomid-kezelés során bármikor előfordulhatnak hasnyálmirigy-események, amelyek kórházi kezelést és/vagy korrektív kezelést igényelhetnek. Gyermekek és serdülők A naponta teriflunomid-kezelésben részesülő, (10 és betöltött 18. életév közötti) gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. Ugyanakkor, a gyermekeknél és serdülőknél végzett (166 beteg: 109 a teriflunomid és 57 a placebo csoportban) vizsgálatban a kettősvak fázisban 1,8%-ban (2/109) jelentettek pancreatitis eseteket a teriflunomid csoportban, míg a placebo csoportban nem fordult elő ilyen eset. Egy eseménynél volt szükség kórházi felvételre és korrektív kezelésre. A vizsgálat nyílt elrendezésű fázisában 2 további (1 súlyos és 1 nem súlyos enyhe intenzitású) pancreatitis esetet és 1 súlyos akut pancreatitis esetet jelentettek (pseudo papillomával) a teriflunomid-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél. A 3 betegből kettő esetében a pancreatitis miatt kórházi kezelésre volt szükség. A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy hányás. és a szérum amiláz és lipáz emelkedés. A teriflunomid-kezelés abbahagyása és a gyorsított eliminációs eljárást (lásd 4.4 pont) valamint korrektív kezelést követően, minden beteg meggyógyult. A következő mellékhatásokat gyakrabban jelentették a gyermek és serdülő, mint a felnőtt populációnál: * Alopeciát a teriflunomid csoport 22,0%-ánál, míg a placebo csoport 12,3%-ánál jelentettek. * Fertőzéseket a teriflunomid csoport 66,1%-ánál, míg a placebo csoport 45,6%-ánál jelentettek. Közülük nasopharyngitiszt és felső légúti fertőzést gyakrabban jelentettek a teriflunomid csoportnál. * CPK emelkedést a teriflunomid csoport 5,5%-ánál, míg a placebo csoport 0%-ánál jelentettek. Az esetek többsége dokumentált fizikai terheléshez kapcsolódott. * Paraesthesiát a teriflunomid csoport 11,0%-ánál, míg a placebo csoport 1,8%-ánál jelentettek. * Hasi fájdalmat a teriflunomid csoport 11,0%-ánál, míg a placebo csoport 1,8%-ánál jelentettek Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszánsok, szelektív immunszupresszánsok, ATC kód: L04AA31 Hatásmechanizmus A teriflunomid egy immunmoduláns szer, gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal, amely szelektíven és reverzibilisen gátolja a dihidroorotát dehidrogenáz (DHO-DH) mitokondriális enzimet, amely funkcionálisan kapcsolódik a légzési lánchoz. A gátlás következményeként a teriflunomid általános jelleggel csökkenti a proliferációját azoknak a gyorsan osztódó sejteknek, amelyek fejlődése a de novo pirimidin-szintézistől függ. Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmus, amellyel a teriflunomid terápiás hatást fejt ki SM-ben, de a hatást a lymphocyták számának csökkentésével közvetíti. Farmakodinámiás hatások Immunrendszer A vérben lévő immunsejtszámokra kifejtett hatás: placebokontrollos vizsgálatokban a napi egyszeri 14 mg teriflunomid a lymphocyta-szám enyhe, kevesebb mint 0,3 x 109/l-es átlagos csökkenését okozta, ami a kezelés első 3 hónapjában következett be, és az új szintek a kezelés végéig fennmaradtak. A QT-távolság megnyúlásának lehetősége Egészséges alanyok körében végzett, placebokontrollos, részletes QT-vizsgálat során az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációban jelen lévő teriflunomid a placebóhoz képest nem mutatott potenciált a QTcF intervallum megnyújtására: a legnagyobb időkorrigált átlagos különbség a teriflunomid és a placebo között 3,45 ms volt, a 90%-os CI felső határa 6,45 ms volt. A renalis tubularis funkciókra kifejtett hatás Placebokontrollos vizsgálatokban a szérum húgysav átlagosan 20 - 30%-os csökkenését figyelték meg teriflunomiddal kezelt betegekben, a placebóhoz hasonlítva. A szérum foszforszint átlagosan 10%-kal csökkent a teriflunomid-csoportban a placebóhoz viszonyítva. Valószínűsíthető, hogy ezek a hatások a renalis tubularis excretio növekedésével, nem pedig a glomerularis funkciók változásaival vannak összefüggésben. Klinikai hatásosság és biztonságosság A teriflunomid hatásosságát két placebo-kontrollos vizsgálatban, a TEMSO- és a TOWER-vizsgálatokban igazolták, amelyekben a napi egyszeri 7 mg, ill. napi egyszeri 14 mg teriflunomid alkalmazását értékelték felnőtt, RSM-betegek körében. Összesen 1088 RSM-beteget randomizáltak a TEMSO vizsgálatban, akik 108 héten keresztül 7 mg (n = 366) vagy 14 mg (n = 359) teriflunomidot vagy placebót (n = 363) kaptak. Minden betegnek bizonyított SM-diagnózisa volt (2001-es McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutatott, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapszusa volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapszusa volt a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ?5,5 volt (kibővített rokkantsági státusz skála). A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része RRSM beteg volt (91,5%), de másodlagosan progresszív betegek (4,7%) vagy progresszív relapszáló SM betegek (3,9%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző egy év során az átlag relapszus szám 1,4 volt, és a vizsgálat megkezdésekor a betegek 36,2%-ának volt gadolíniumot halmozó léziója. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok mediánértéke 2,50 volt és 249 betegnek (22,9%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. Az átlagos betegségtartam az első tünettől számítva 8,7 év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (73%) nem részesült immunmoduláns terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók. A hosszú távú, kiterjesztett, biztonságossági TEMSO vizsgálat hosszú távú utánkövetési adatai (a teljes kezelés medián időtartama körülbelül 5 év, a kezelés maximális időtartama körülbelül 8,5 év) nem mutattak semmilyen új vagy nem várt biztonságossági eredményt. Összesen 1169 RSM-beteget randomizáltak a TOWER vizsgálatban, akik 7 mg (n = 408) vagy 14 mg (n = 372) teriflunomidot vagy placebót (n = 389) kaptak, a kezelés időtartama változó volt, és az utolsó beteg randomizálása után 48 héttel befejeződött. Minden betegnek igazolt SM-diagnózisa volt (a 2005-ös McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutatott, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapszusa volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapszusa volt a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ?5,5 volt (kibővített rokkantsági státusz skála). A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része RRSM beteg volt (97,5%), de másodlagosan progresszív betegek (0,8%) vagy progresszív relapszáló SM betegek (1,7%) is bevonásra kerültek. A relapszusok átlag száma a vizsgálatot megelőző egy évben 1,4 volt. A gadolíniumot halmozó léziók kiindulási értékét illetően nem áll rendelkezésre adat. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok mediánértéke 2,50 volt, és 298 betegnek (25,5%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,0 év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (67,2%) nem részesült immunmoduláns terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók. 1. táblázat Legfontosabb eredmények (az engedélyezett dózisra vonatkozóan, ITT populáció) TEMSO vizsgálat TOWER vizsgálat Teriflunomid 14 mg Placebo Teriflunomid 14 mg Placebo N 358 363 370 388 Klinikai végpontok Éves relapszusráta 0,7 0,54 0,32 0,50 Kockázati különbség (95%-os CI) -0,17 (-0,26; -0,08)??? -0,18 (-0,27; -0,09)???? Azon betegek aránya, akik relapszusmentesek maradtak 108 hét elteltével 56,5% 45,6% 57,1% 46,8% Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,58; 0,89)?? 0,63 (0,50; 0,79)???? 3 hónapos tartós rokkantsági progresszió 108 hét elteltével 20,2% 27,3% 15,8% 19,7% Relatív hazárd (95%-os CI) 0,70 (0,51; 0,97)? 0,68 (0,47; 1,00)? 6 hónapos tartós rokkantsági progresszió 108 hét elteltével 13,8% 18,7% 11,7% 11,9% Relatív hazárd (95%-os CI) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33) MR-végpontok Nem volt mérve Változás a betegségteher (BOD)1 tekintetében 108 hét elteltével 0,72 2,21 Változás a placebóhoz képest 67%??? Gd-halmozó léziók átlagos száma 108 hét elteltével 0,38 1,18 Változás a placebóhoz képest (95%-os CI) -0,80 (-1,20; -0,39)???? Önálló aktív léziók száma felvételenként 0,75 2,46 Változás a placebóhoz képest (95%-os CI) 69%, (59%; 77%)???? ???? p<0,0001 ??? p<0,001 ?? p<0,01 ? p<0,05 a placebóhoz képest (1) BOD (betegségteher) : teljes lézió-térfogat (T2 és T1 hipointenz) ml-ben kifejezve Hatásosság magas betegségaktivitású betegekben: A relapszusra és a 3 hónapos tartós rokkantsági progresszióra kifejtett konzisztens hatás volt megfigyelhető a TEMSO vizsgálat magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában (n = 127). A vizsgálati tervnek megfelelően magas betegségaktivitásként volt definiálva, ha 2 vagy több relapszus volt egy év alatt, és egy vagy több gadolínium (Gd) halmozó lézió volt az agyi MR-felvételen. Hasonló alcsoport elemzést nem végeztek a TOWER-vizsgálatban, mivel MR-adatokat nem kaptak. Nincs adat azokról a betegekről, akik nem reagáltak a teljes és megfelelő ideig tartó béta-interferon terápiára (normál esetben ez legalább 1 év kezelés), akiknek a terápia ellenére volt legalább 1 relapszusuk a megelőző évben, és legalább 9 T2-hiperintenz léziójuk volt a koponya MR-n, vagy legalább 1 Gd halmozó léziójuk volt vagy változatlan, vagy növekvő relapszus rátájuk volt a megelőző évben az azt megelőző 2 évhez képest. A TOPIC egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely a legfeljebb 108 hétig alkalmazott teriflunomid 7 mg-os és 14 mg-os napi egyszeri adagját értékelte olyan betegeknél, akiknél első alkalommal jelentkezett demielinizációs esemény (átlagéletkor: 32,1 év). Az elsődleges végpont a második klinikai epizódig (relapszusig) eltelt idő volt. Összesen 618 beteget randomizáltak a 7 mg (n = 205) vagy 14 mg (n = 216) teriflunomiddal vagy placebóval (n = 197) kezelt csoportba. Két év alatt a második klinikai epizódkockázata a placebocsoportban 35,9%, míg a 14 mg teriflunomiddal kezelt csoportban 24,0% volt (relatív hazárd: 0,57, 95%-os konfidencia-intervallum: 0,38-0,87, p = 0,0087). A TOPIC-vizsgálat eredményei igazolták a teriflunomid RRMS kezelésében mutatott hatásosságát (beleértve az első klinikai demielinizációs eseménnyel jellemezhető, korai RRMS-t és az időben és térben elkülönült MR-léziókat is). Egy TENERE nevű vizsgálatban a teriflunomid hatásosságát egy szubkután interferon béta-1a hatásosságával hasonlították össze (annak javasolt - hetente háromszori 44 µg - adagját alkalmazva) 324, randomizált beteg körében, a kezelések minimális időtartama 48 hét volt (maximális időtartam: 114 hét). A kezelés sikertelensége (igazolt relapszus vagy a kezelés tartós leállítása, amelyik előbb bekövetkezett) volt az elsődleges végpont. A kezelés tartós leállítására a teriflunomid 14 mg-ot szedő csoportban a 111 betegből 22 esetében (19,8%) került sor, az okok: mellékhatás miatt (10,8%), a hatásosság hiánya (3,6%), más ok miatt (4,5%), a követésből kiesett (0,9%). A kezelés tartós leállítására a szubkután béta-1a interferont alkalmazó csoportban a 104 betegből 30-nál (28,8%) került sor, az okok: mellékhatás miatt (21,2%), a hatásosság hiánya (1,9%), más ok miatt (4,8%), compliance hiánya (1%). A 14 mg/nap teriflunomid nem volt statisztikailag hatásosabb az interferon béta-1a-hoz hasonlítva az elsődleges végpontot tekintve: 96 hét elteltével a sikertelen kezelésű betegek aránya a Kaplan-Meier-módszer szerint 41,1% vs. 44,4% volt (teriflunomid 14 mg vs. interferon béta-1a, p = 0,595). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők (10 és betöltött 18. életév között) Az EFC11759/TERIKIDS nemzetközi, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot 10 és betöltött 18. életév közötti, relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végezték a 96 héten átalkalmazott napi egyszeri (a 14 mg-os felnőtt dózisnak megfelelő expozícióra korrigált) teriflunomid dózis értékelésére, amelyet egy nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázis követett. A vizsgálatban mindegyik betegnek legalább 1 relapszusa volt 1 év alatt vagy legalább 2 relapszusa volt 2 év alatt a klinikai vizsgálatot megelőzően. Neurológiai kiértékeláseket végeztek a szűréskor majd 24 hetente a vizsgálat befejezéséig, és a relapszus gyanúja miatt megtartott, nem tervezett vizitek során. A klinikailag relapszust mutató vagy azon betegeket, akiknél 2, egymás utáni MR-vizsgálat legalább 5 db új vagy növekvő T2-léziót mutató, magas MR-aktivitást igazoltak, az aktív kezelés biztosítása érdekében, már a 96. hét előtt átsorolták a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba. Az elsődleges végpont a randomizációtól az első klinikai relapszusig eltelt idő volt. Az első bizonyított klinikai relapszus vagy a magas MR-aktivitás jelentkezéséig (amelyik előbb következett be) eltelt időt, előre definiálták érzékenységi elemzésként, mivel ez olyan klinikai állapotokat és MR-eredményeket foglal magában, amelyek esetében a beteg átsorolható a nyílt elrendezésű fázisba. Összesen 166 beteget randomizáltak 2:1 arányban, akik vagy teriflunomidot (n=109) vagy placebót (n=57) kaptak. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ?5,5; átlagéletkoruk 14,6 év; átlagos testtömege pedig 58,1 kg; a betegség diagnózis felállításától számított átlagos időtartama 1,4 év; a Gd-halmozó T1-léziók átlagos száma MR felvételenként 3,9 volt a kiinduláskor. Mindegyik beteg relapszáló-remittáló SM-ben szenvedett, medián EDSS pontszámuk 1,5 volt a kiinduláskor. Az átlagos kezelési idő 362 nap volt a placebo és 488 nap a teriflunomid csoportban. Magas MR aktivitás miatt, a betegeket a vártnál gyakrabban sorolták át a kettős vak fázisból a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba, és ez a placebo-csoportban gyakrabban és korábban történt, mint a teriflunomid-csoportban (placebo: 26% vs. teriflunomid: 13%). A teriflunomid 34%-kal csökkentette a klinikai relapszus kockázatát a placebóhoz képest, de a statisztikailag szignifikáns mértéket nem érte el (p=0,29) (2. táblázat). Az előre meghatározott érzékenységi elemzésben, a klinikai relapszus vagy magas MR-aktivitás kombinált kockázatának csökkentését illetően a teriflunomid statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz képest (43%, p=0,04) (2. táblázat). A teriflunomid szignifikánsan, 55%-kal (p=0,0006) csökkentette az új vagy növekvő T2-léziók számát MR-felvételenként (post hoc elemzés szintén a kiinduláskori T2 léziók számához igazítva: 34%, p=0,0446), és 75%-kal (p=0,0001) a gadolínium-halmozó, új T1-léziók számát MR-felvételenként (2. táblázat). 2. táblázat - Az EFC11759/TERIKIDS vizsgálat klinikai és MR eredményei EFC11759 ITT populáció Teriflunomid (N=109) Placebo (N=57) Klinikai végpontok Az első igazolt klinikai relapszusig eltelt idő, Az igazolt relapszus valószínűsége (95%-os CI) a 96. héten Az igazolt relapszus valószínűsége (95%-os CI) a 48. héten 0,39 (0,29; 0,48) 0,30 (0,21; 0,39) 0,53 (0,36; 0,68) 0,39 (0,30; 0,52) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,39; 1,11)^ Az első igazolt klinikai relapszusig vagy magas MR-aktivitásig eltelt idő, Az igazolt relapszus vagy a magas MR-aktivitás valószínűsége (95%-is CI) a 96. héten Az igazolt relapszus vagy a magas MR-aktivitás valószínűsége (95%-os CI) a 48. héten 0,51 (0,41; 0,60) 0,38 (0,29; 0,47) 0,72 (0,58; 0,82) 0,56 (0,42; 0,68) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,57 (0,37; 0,87)* Fő MR-végpontok Az új vagy növekvő T2-léziók korrigált száma, Becsült érték (95%-os CI) Becsült érték (95%-os CI), a post-hoc elemzéseket is a kiindulási T2-léziók számához korrigálták 4,74 (2,12; 10,57) 3,57 (1,97; 6,46) 10,52 (4,71; 23,50) 5,37 (2,84; 10,16) Relatív kockázat (95%-os CI) Relatív kockázat (95%-os CI), a post-hoc elemzéseket is a kiindulási T2-léziók számához korrigálták 0,45 (0,29; 0,71)?? 0,67 (0,45; 0,99)* A Gd-halmozó T1-léziók korrigált száma, Becsült érték (95%-os CI) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70) Relatív kockázat (95%-os CI) 0,25 (0,13; 0,51)*** ^p?0,05 a placebóval összehasonlítva, ? p<0,05; ?? p<0,001; ??? p<0,0001 A valószínűséget a Kaplan-Meier-módszer alapján becsülték és a 96. hét volt a vizsgálati kezelés vége. Az Európai Gyógyszerügynökség a 10 év alatti gyermekek esetén eltekint a teriflunomid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multiplex javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A teriflunomid ismételt orális alkalmazásakor a maximális plazma-koncentráció elérési idejének mediánértéke 1-4 óra volt (a dózis beadásától számítva), magas biohasznosulással (megközelítőleg 100%). A tápláléknak nincs klinikailag számottevő hatása a teriflunomid farmakokinetikájára. SM-betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai elemzésekből (PopPK) számított, várt átlagos farmakokinetikai paraméterek alapján lassan alakul ki az egyensúlyi koncentráció (azaz megközelítőleg 100 nap (3,5 hónap) szükséges a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 95%-ának eléréséhez), és a becsült AUC akkumulációs arány kb. 34-szeres. Eloszlás A teriflunomid erősen kötődik a plazmaproteinekhez (>99%), valószínűleg az albuminhoz, és főként a plazmában oszlik el. A disztribúciós térfogat 11 l egyetlen intravénás (iv.) alkalmazás után. Ez azonban valószínűleg alulbecsüli a tényleges adatot, mert patkányoknál széles körű szervi eloszlást figyeltek meg. Biotranszformáció A teriflunomid mérsékelten metabolizálódik, és ez a plazmában észlelhető egyetlen komponens. A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik. A másodlagos útvonalak közé tartozik az oxidáció, az N-acetiláció és a szulfát konjugáció. Elimináció A teriflunomid a gastrointestinalis traktusban választódik ki, főként az epén keresztül, változatlan hatóanyag formájában, és az a legvalószínűbb, hogy közvetlen szekrécióval. A teriflunomid a BCRP efflux transzporter szubsztrátja, amely szerepet játszhat a közvetlen szekrécióban. 21 nap alatt az alkalmazott dózis 60,1%-a választódik ki a székleten (37,5%) és a vizeleten (22,6%) keresztül. A kolesztiraminos gyorsított eliminációs eljáráskor további 23,1% kiválasztódását észlelték (főként a székletben). SM-betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai modellből számított, előrevetített egyéni farmakokinetikai paraméterek alapján t1/2z mediánértéke megközelítőleg 19 nap 14 mg teriflunomid ismételt alkalmazása után. Egyetlen intravénás alkalmazás után a teriflunomid teljestest-clearance értéke 30,5 ml/óra. Gyorsított eliminációs eljárás: Kolesztiramin és aktív orvosi szén A teriflunomid keringésből való eliminációja gyorsítható kolesztiramin vagy aktív orvosi szén alkalmazásával, ami valószínűleg a reabszorpciós folyamatokat szakítja meg intestinalis szinten. A teriflunomid eliminációjának gyorsítását célzó 11 napos eljárás (a teriflunomid kezelés leállítása után 8 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 4 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 50 g aktív orvosi szén naponta kétszer) során mért teriflunomid-koncentrációk azt mutatták, hogy ezek az eljárások hatásosak a teriflunomid eliminációjának gyorsításában: 98%-ot meghaladó csökkenést eredményeztek a teriflunomid plazma-koncentrációjában; a kolesztiramin ezt a hatást gyorsabban érte el, mint az aktív orvosi szén. A teriflunomid leállítása, és napi háromszor 8 g kolesztiramin alkalmazásának megkezdésétől számítva a teriflunomid plazma-koncentrációja 52%-kalcsökkent az 1. nap végére, 91%-kal a 3. nap végére, 99,2%-kal a 7. nap végére és 99,9%-kal a 11. nap végére. A háromféle eliminációs eljárás közül azt kell választani, amelyiket a beteg a legjobban tolerálja. Ha a beteg nem tolerálja jól a napi háromszori 8 g kolesztiramint, helyette napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható. Másik megoldásként aktív orvosi szén is alkalmazható (a 11 napnak nem feltétlenül kell egymást követő napnak lennie, csak akkor, ha indokolt a teriflunomid plazma-koncentrációjának ilyen gyors csökkentése). Linearitás/nem-linearitás A szisztémás expozíció dózisarányosan növekszik, ha a teriflunomid orális dózisát 7 mg-ról 14 mg-ra növelik. Jellemzők különleges betegcsoportokban Nemek és idősek A PopPK elemzés alapján egészséges alanyoknál és SM-betegeknél azonosítottak néhány tényezőt, amelyek természetüknél fogva variabilitást okoznak: életkor, testtömeg, nem, rassz, valamint albumin- és bilirubinszint. Ezeknek a tényezőknek a hatása azonban korlátozott (?31%). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Azonban a teriflunomid ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben (lásd 4.2 és 4.3 pont). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek és serdülők A naponta egyszer 14 mg teriflunomiddal kezelt 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, a steady-state expozíció megegyezett az ugyanekkora dózissal kezelt felnőttekével. A naponta egyszer 7 mg teriflunomiddal kezelt, legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt steady-state expozíció a naponta egyszer 14 mg-mal kezelt felnőtteknél megfigyelt tartományban volt. Az egyéneknél megfigyelt mélyponti steady-state koncentrációk nagy variabilitást mutattak, a felnőtt SM betegeknél megfigyeltekhez hasonlóan. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózisú toxicitás Ismételt orális teriflunomid adagolással egereknek, patkányoknak és kutyáknak, legfeljebb 3, 6 és 12 hónapig megállapították, hogy a toxicitás fő célpontjai a következők voltak: csontvelő, nyirokszervek, szájüreg/gastrointestinalis traktus, reproduktív szervek és a pancreas. Vörösvértestekre kifejtett oxidatív hatást is megfigyeltek. A csontvelőre és/vagy a nyirokszervekre kifejtett hatásokkal voltak kapcsolatosak a következő hatások: anaemia, csökkent thrombocyta-szám és az immunrendszerre kifejtett hatások, köztük leukopenia, lymphopenia és másodlagos fertőzések. A hatások többsége a vegyület alapvető hatásmechanizmusát (a sejtosztódás gátlását) tükrözi. Az emberekkel összehasonlítva az állatok érzékenyebbek a teriflunomid farmakológiájára és ezért a toxicitására is. Ennek következtében állatokban a humán terápiás szinttel vagy annál alacsonyabb szinttel ekvivalens expozíció esetén is megfigyeltek toxicitást. Genotoxikus és karcinogén hatás A teriflunomid nem volt mutagén in vitro vagy klasztogén in vivo. Az in vitro megfigyelt klasztogenitást feltehetőleg a DHO-DH gátlás farmakológiájából adódó nukleotidkészlet egyensúlyhiányával kapcsolatos közvetett hatás magyarázza. A TFMA (4-trifluormetilanilin) minor metabolit mutagenitást és klasztogenitást okozott in vitro, de in vivo nem. Patkányoknál és egereknél nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket. Reprodukciós toxicitás A patkányok termékenysége változatlan maradt, annak ellenére, hogy a teriflunomid nemkívánatos hatásokat (pl. csökkent spermiumszámot) váltott ki a hímek reproduktív szerveire. Nem jelent meg külső malformatio olyan hímnemű patkányok utódain, akiknek teriflunomidot adtak nem kezelt nőstény patkányokkal való párzás előtt. A teriflunomid embryotoxicus és teratogén volt patkányoknál és nyulaknál a humán terápiás tartományba eső dózisokban. Az utódokon jelentkező nemkívánatos hatásokat olyankor is megfigyeltek, amikor teriflunomidot adtak patkányoknak a vemhesség, illetve a szoptatás alatt. A teriflunomid-kezelésből származó, férfiak által mediált embryo-foetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető. Kezelt férfi beteg ondójától származó becsült plazmaexpozíció a nőben várhatóan 100-szor alacsonyabb, mint 14 mg oralis teriflunomid plazmaexpozíciója. Juvenilis toxicitás Fiatal patkányoknál, az elválasztástól az ivarérettségig 7 hétig, szájon át adott teriflunomid nem gyakorolt kedvezőtlen hatást a növekedésre, a fizikai vagy neurológiai fejlődésre, a tanulásra és a memóriára, a lokomotoros aktivitásra, a szexuális fejlődésre vagy a fertilitásra. A kedvezőtlen hatások a következők voltak: anaemia, a lymphoid reakciókészség csökkenése, a T-sejt dependens antitestválasz dózisfüggő csökkenése valamint az IgM és IgG koncentráció nagymértékű csökkenése, amelyek általában egybeestek a felnőtt patkányokkal végzett, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban megfigyeltekkel. Ugyanakkor, a fiatal patkányoknál megfigyelt B-sejt emelkedést a felnőtt patkányoknál nem figyelték meg. Ezen különbség jelentősége nem ismert. A többi megfigyelés többsége teljesen reverzibilis volt. Az állatok nagy teriflunomid-érzékenysége miatt, a fiatal patkányoknál alkalmazott adagok alacsonyabbak voltak, mint a gyermekeknél és serdülőknél javasolt maximális humán dózisok (MRHD). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Poliamid/alumínium/polivinil klorid - alumínium buborékcsomagolás, amely 14 vagy 28 filmtablettát tartalmaz. Poliamid/alumínium/polivinil klorid - alumínium buborékcsomagolás tasakokban (14 és 28 filmtabletta) és dobozban, dobozonként 14, 28, 84 (3×28) és 98 (7×14) filmtabletta. Poliamid/alumínium/polivinil klorid -alumínium adagonként perforált buborékcsomagolások, amelyek 10×1 filmtablettát tartalmaznak. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II/2. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz) 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmascience International Limited Lampousas 1, 1095 Nicosia Ciprus 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-24180/01 10x1 adagonként perforált PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás OGYI-T-24180/02 14x PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás OGYI-T-24180/03 14x PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás tasakban OGYI-T-24180/04 28x PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás OGYI-T-24180/05 28x PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás tasakban OGYI-T-24180/06 84x PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás tasakban OGYI-T-24180/07 98x PA/Al/PVC/Al buborékcsomagolás tasakban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA: 2023. január 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA: 2023. január 24. 23 OGYÉI/61907/2021 2.verzió Várandósság,szopt.4.6 pont). A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhességet (lásd 4.6 pont). - Szoptató nők (lásd 4.6 pont). - Súlyosan immunhiányos állapotban lévő pl. szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő betegek. - Jelentősen csökkent csontvelőfunkciójú betegek, vagy jelentős anaemiában, leukopeniában, neutropeniában vagy thrombocytopeniában szenvedő betegek. - Súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek, a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.4 pont). - Dialíziskezelésben részesülő, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek, mert ezzel a betegcsoporttal nincs elegendő klinikai tapasztalat. - Súlyos hypoproteinaemiában (pl. nephrosis szindrómában) szenvedő betegek. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Monitorozás Kezelés előtt A teriflunomid-kezelés megkezdése előtt a következőket szükséges értékelni: * vérnyomás, * glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin aminotranszferáz, ALAT]), * teljes vérkép, beleértve a különböző típusú fehérvérsejtek számát és a thrombocytaszámot is. A kezelés alatt A teriflunomiddal történő kezelés alatt a következőket szükséges monitorozni: * vérnyomás o rendszeres időközönkénti ellenőrzés * glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [más néven alanin aminotranszferáz, ALAT])) o a májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt legalább négyhetente, azt követően pedig rendszeresen ellenőrizni kell. o meg kell fontolni további ellenőrzések elvégzését, ha a Teriflunomide Pharmascience-t már előzetesen fennálló májbetegségekben szenvedő betegeknél vagy más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerrel egyidejűleg alkalmazzák, illetve olyan esetben, ha a klinikai jelek és tünetek, mint a megmagyarázhatatlan eredetű hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia vagy sárgaság, és/vagy sötét színű vizelet ezt indokolják. A májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt legalább kéthetente, azt követően pedig a kezelés megkezdésétől számítva legalább 8 hetente ellenőrizni kell legalább még 2 évig. o ha a megnövekedett GPT érték a normál érték felső határának 2-háromszorosa között van, hetente ellenőrzést kell végezni. * teljes vérkép vizsgálata szükséges, a kezelés alatt jelentkező klinikai panaszok és tünetek alapján (pl. fertőzés). Gyorsított eliminációs eljárás A teriflunomid lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül átlagosan 8 hónapig tart, amíg a plazma-koncentráció 0,02 mg/l alá csökken, de a hatóanyag clearance egyénenkénti eltérései miatt akár 2 évig is eltarthat. A teriflunomid abbahagyása után bármikor alkalmazható a gyorsított eliminációs eljárás (lásd 4.6 és 5.2 pontokat az eljárással kapcsolatos részletekért). Hepatikus hatások A teriflunomiddal kezelt betegeknél a májenzimek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezek az emelkedett értékek főként a kezelés első 6 hónapjában jelentkeztek. A teriflunomid-kezelés során gyógyszer okozta májkárosodás (DILI, drug induced liver injury) eseteket figyeltek meg, melyek esetenként életveszélyesek voltak. A legtöbb, gyógyszer okozta májkárosodás eset hetekkel vagy hónapokkal a teriflunomid-kezelés megkezdése után jelentkezett, de tartós használat esetén is jelentkezhet gyógyszer okozta májkárosodás. A teriflunomiddal összefüggő májenzimszint-emelkedés és gyógyszer okozta májkárosodás kockázata fokozott lehet a már előzetesen májbetegségben szenvedő, az egyidejűleg más hepatotoxikus gyógyszerrel kezelt, és/vagy jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél. Ezért ezeknél a betegeknél szorosan monitorozni kell a májkárosodás jeleit és tüneteit. A teriflunomid-terápiát le kell állítani és fontolóra kell venni gyorsított eliminációs eljárás alkalmazását, ha felmerül a májkárosodás gyanúja. Ha beigazolódik, hogy emelkedett értékűek a májenzimek (meghaladják a normálérték felső határának háromszorosát), akkor a teriflunomid-kezelést abba kell hagyni. A kezelés leállítása esetén, a májfunkciós vizsgálatokat folytatni kell a transzamináz-szintek normalizálódásáig. Hypoproteinaemia Mivel a teriflunomid erősen kötődik a fehérjékhez, és a kötődés az albumin koncentrációjától függ, a nem kötött teriflunomid plazma-koncentrációja várhatóan meg fog nőni hypoproteinaemiában szenvedő - pl. nephrosis szindrómás - betegeknél. A teriflunomid nem alkalmazható súlyos hypoproteinaemiában szenvedő betegeknél. Vérnyomás A teriflunomid-kezelés során vérnyomás-emelkedés fordulhat elő (lásd 4.8 pont). A vérnyomást a teriflunomid-kezelés megkezdése előtt és azt követően is rendszeresen ellenőrizni kell. A teriflunomid-kezelés előtt és alatt a vérnyomás-emelkedést megfelelően kezelni kell. Fertőzések A teriflunomid-kezelés megkezdését súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegekben a fertőzés megszűnéséig el kell halasztani. Placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg a súlyos fertőzések gyakoribbá válását a teriflunomid mellett (lásd 4.8 pont). Azonban ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a teriflunomid immunmoduláns hatása miatt fontolóra kell venni a Teriflunomide Pharmascience-kezelés szüneteltetését, és a kezelés ismételt elkezdése előtt újból mérlegelni kell a várható előnyöket és kockázatokat. A hosszú felezési időre való tekintettel fontolór |