Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy csaknem fehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNoridem Enterprises Ltd Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 250 mg aciklovirt tartalmaz (nátrium-só formájában) injekciós u¨vegenként. 500 mg aciklovirt tartalmaz (nátrium-só formájában) injekciós u¨vegenként. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 1,14 mmol (26,1 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ez a gyógyszer 2,27 mmol (52,2 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-hidroxid (a pH beállításához). Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Aciclovir Noridem immunszupprimált betegeknél az alábbiak kezelésére javallott: - Varicella zoster (VZV) vírus okozta fertőzések. - Herpes simplex (HSV) vírus okozta fertőzés. Az Aciclovir Noridem immunkompetens betegeknél az alábbi esetekben javallt: VZV fertőzések * Súlyos övsömör esetén, a léziók kiterjedtsége vagy progresszióképessége miatt. * Bárányhimlő terhes nőknél, ha a kiütés 8-10 nappal a szülés előtt jelentkezik. * Varicella újszülötteknél. * Újszülötteknél bőrkiütés megjelenése előtt, abban az esetben, ha a bárányhimlő a szülés előtt 5 napon belül és a szülés után 2 napon belül jelentkezett az anyánál. * A bárányhimlő súlyos formái 1 év alatti gyermekeknél. * Szövődményes bárányhimlő, különösen a varicella okozta pneumonia. HSV fertőzések * Súlyos primer genitális herpesz fertőzés. * Akut herpeszes gingivostomatitis kezelése, amikor a funkcionális diszkomfort miatt az oralis kezelés nem kivitelezhető. * Kaposi-Juliusberg dermatitis (ekzema herpeticum). * Herpesz okozta meningoencephalitis kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A normális vesefunkcióval rendelkező betegekre vonatkozó adagolás az alábbiakban található. Kóros veseműködésű betegeknél az adagolást a vesekárosodás mértékének megfelelően kell módosítani (lásd a Vesekárosodásban szenvedő betegek bekezdést). A kezelés időtartamára vonatkozó ajánlásokkal kapcsolatban lásd a Kezelés időtartama című bekezdést. Adagolás normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél Felnőttek és serdülők (12 éves kor felett) * Varicella zoster vírus (VZV) fertőzés: 10 mg/ttkg 8 óránként; terhes nőknek 10-15 mg/ttkg 8 óránként. * Herpes simplex vírus (HSV) (kivéve a meningoencephalitist): 5 mg/ttkg 8 óránként. * Herpesz okozta meningoencephalitis: 10 mg/ttkg 8 óránként. Az elhízott betegeknek az ideális testtömegük alapján ajánlott felnőtt dózist kell adni, nem pedig a tényleges testtömeg alapján számoltat. Gyermekek 3 hónaposnál idősebb gyermekek 3 hónapos és 12 éves kor közötti gyermekeknél a dózist a testtömeg alapján kell kiszámítani. * HSV-fertőzés (kivéve a meningoencephalitist) vagy VZV-fertőzések: 10 mg/ttkg 8 óránként, de maximum 400 mg 8 óránként. * HSV okozta meningoencephalitis vagy VZV-fertőzés immunszupprimált gyermekeknél: 20 mg/ttkg 8 óránként, de maximum 800 mg 8 óránként. Újszülöttek Újszülötteknél és 3 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél a dózist a testtömeg alapján kell kiszámolni. * ismert vagy feltételezett újszülöttkori herpesz kezelése során a javasolt adagolási rend: 20 mg/ttkg intravénásan 8 óránként, disszeminált vagy központi idegrendszert érintő betegség esetén 21 napon át, a kizárólag a bőrt és a nyálkahártyát érintő megbetegedés esetén 14 napon keresztül adva. Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél A két adag beadása közötti időintervallumot és az adagot - a felnőtteknél és serdülőknél ml/percben, csecsemőknél és 13 éves kor alatti gyermekeknél pedig ml/perc/1,73 m2-ben megadott - kreatinin-clearance függvényében kell módosítani. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell eljárni az aciklovir infúzió formájában történő alkalmazásakor. Az ilyen betegeknél különös gondot kell fordítani a megfelelő folyadékbevitelre. A következő dózismódosítások javasoltak. Ajánlott dózismódosítás vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél és 12 éves kor feletti serdülőknél: Kreatinin-clearance Javasolt adagolási egység és adagolási gyakoriság indikációnként HSV- vagy VZV-fertőzések (kivéve a meningoencephalitist) VZV-fertőzések immunszupprimált gyermekeknél vagy herpeszvírus okozta meningoencephalitis esetén 25-50 ml/perc 5 mg/ttkg 12 óránként 10 mg/ttkg 12 óránként 10-25 ml/perc 5 mg/ttkg 24 óránként 10 mg/ttkg 24 óránként 0 (anuria) - 10 ml/perc 2,5 mg/ttkg 24 óránként 5 mg/ttkg 24 óránként Hemodializált betegek 2,5 mg/ttkg 24 óránként és hemodialízis után 5 mg/ttkg 24 óránként és hemodialízis után Ajánlott dózismódosítás vesekárosodásban szenvedő 12 éves vagy fiatalabb gyermekeknél, csecsemőknél és újszülötteknél: Kreatinin-clearance (ml/perc/1,73 m2) Javasolt adagolási egység és adagolási gyakoriság indikációnként HSV- vagy VZV-fertőzések (kivéve a meningoencephalitist) VZV-fertőzések immunszupprimált betegeknél vagy herpeszvírus okozta meningoencephalitis esetén 25-50 ml/perc/1,73 m2 10 mg/ttkg naponta kétszer 20 mg/ttkg naponta kétszer 10-25 ml/perc/1,73 m2 5 mg/ttkg naponta kétszer 10 mg/ttkg naponta kétszer 0 (anuria) - 10 ml/perc/1,73 m2 2,5 mg/ttkg naponta kétszer 5 mg/ttkg naponta kétszer Hemodializált betegek 2,5 mg/ttkg naponta kétszer hemodialízis után 5 mg/ttkg naponta kétszer hemodialízis után Idősek Idős betegeknél számolni kell a vesekárosodás lehetőségével, és az adagolást a kreatinin-clearance függvényében kell módosítani (lásd az "Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél" részt). Biztosítani kell a megfelelő folyadékbevitelt. A kezelés időtartama A kezelés időtartama általában 5 nap, de a beteg állapotától és a kezelésre adott válaszától függően módosítható. Az időtartam a következő: * 8-10 nap Varicella zoster vírusfertőzés esetén; * 10 nap herpeszvírus okozta meningoencephalitis kezelése esetén; a beteg állapotától és kezelésre adott válaszától függően kell módosítani; * 5-10 nap egyéb, Herpes simplex vírus okozta fertőzés esetén; * 14 nap újszülöttkori herpesz, azon belül nyálkahártya-fertőzések (bőr/szem/száj) kezelése esetén; * 21 nap újszülöttkori herpesz, azon belül disszeminált betegség vagy központi idegrendszeri betegség kezelése esetén. Az Aciclovir Noridem-mel végzett profilaktikus kezelés időtartamát a kockázati időszak hossza határozza meg. Az alkalmazás módja Kizárólag intravénás alkalmazásra: Minden adagot lassan, legalább egy órán keresztül, intravénásan (infúziós pumpával vagy infúzióban) kell beadni. A gyógyszer beadás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, az aciklovirral vagy a valaciklovirral, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különleges figyelmeztetések Ez a gyógyszer nem a vírusfertőzés utáni fájdalom kezelésére vagy megelőzésére szolgál. A nephrotoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása növeli a vesekárosodás kockázatát. Óvatosság ajánlott az iv. aciklovir és egyéb nephrotoxikus gyógyszerek alkalmazása esetén. Vesefájdalom jelentkezésekor gondolni kell vesekárosodásra, és fontolóra kell venni a kezelés leállítását. Óvintézkedések A beteg hidráltsági állapota Gondoskodni kell a megfelelő folyadékbevitelről, különösen a kiszáradás kockázatának kitett betegeknél, főleg az időseknél, valamint azoknál a betegeknél, akik iv. aciklovirt vagy nagy dózisú orális aciklovirt kapnak. Vesekárosodásban szenvedő betegek és az időskorúak: Mivel az aciklovir a vesén keresztül ürül, a dózist a kreatinin-clearance alapján kell módosítani (lásd 4.2 pont). Időseknél valószínűbb, hogy fennáll a csökkent vesefunkció, ezért ezeknél a betegeknél meg kell fontolni az aciklovir dózisának csökkentését. Neurológiai rendellenességek (lásd 4.8 pont) valószínűleg gyakrabban fordulnak elő vesekárosodásban szenvedő és idős betegeknél, akiknek potenciálisan csökkent a vesefunkciója. Mind az idős, mind a vesekárosodásban szenvedő betegeket szorosan kell monitorozni ezen idegrendszeri mellékhatások felismerése érdekében. Ezek a mellékhatások a kezelés felfüggesztése után általában reverzibilisek (lásd 4.8 pont). Az intravénás beadással kapcsolatos óvintézkedések Az aciklovir vesében való kicsapódásának elkerülése érdekében az intravénás dózisokat legalább egy órán át tartó infúzióban kell beadni; kerülni kell a gyors vagy bolus injekciót. Ha infúziós zsákba fecskendezik be, az elkészített aciklovir oldatot hígítani kell, ügyelve arra, hogy ne lépje túl a maximális 5 mg/ml-es aciklovir koncentrációt zsákonként (lásd 4.8 és 6.6 pont). Az aciklovirt nagy dózisban, iv. infúzióban kapó betegeknél (pl. herpeszvírus okozta encephalitis kezelése esetén) megkülönböztetett figyelmet kell fordítani a vesefunkcióra, különösen akkor, ha a beteg dehidrált vagy vesekárosodása van. Az előírás szerint elkészített aciklovir infúziós oldat pH-ja megközelítőleg 11,0, így tilos szájon át beadni! Hígítási hibákat jelentettek az aciklovir injekció formájában történő alkalmazásakor. Fontos, hogy az aciklovir infúziós zsákban történő alkalmazásakor szigorúan be kell tartani az elkészítési és hígítási szabályokat (lásd 6.6 pont). Hosszan tartó alkalmazás A hosszan tartó vagy ismételt aciklovir-kezelés a súlyos immunszupprimált betegek esetén az aciklovirral szemben csökkent érzékenységet mutató vírustörzsek szelekcióját eredményezheti, ami a folyamatos aciklovir-kezelésre adott válasz elmaradását okozhatja (lásd 5.1 pont). Ismert hatású segédanyag 250 mg hatóanyagtartalmú injekciós üveg Ez a gyógyszer 26,1 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,3%-ának felnőtteknél. 500 mg hatóanyagtartalmú injekciós üveg Ez a gyógyszer 52,2 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,6%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel az Aciclovir Noridem oldatos infúziót kórházban fekvő betegeknél alkalmazzák, a gépjárművezetésre és gépek kezelésére kifejtett hatása általában nem releváns. Az aciklovirnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Jelek és tünetek Az intravénás aciklovir túladagolása a szérum kreatinin-, illetve a vér karbamidszintjének emelkedését, és ennek következtében vesekárosodást eredményezett. A túladagolás kapcsán neurológiai hatásokat írtak le, köztük zavartságot, hallucinációkat, agitatiót, görcsöket és kómát. Kezelés Bármilyen, toxicitásra utaló jel mielőbbi felismerése érdekében a beteget szorosan monitorozni kell. Hemodialízissel jelentősen gyorsítható az aciklovir eltávolítása a vérből, ezért alkalmazása mérlegelhető tünetekkel járó túladagolás esetén. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Megfontolandó kombinációk * Egyéb nefrotoxikus gyógyszerek Fokozott nefrotoxicitás kockázata Az önmagukban is vesetoxikus gyógyszerek egyidejű alkalmazása növeli a nefrotoxicitás kockázatát. Amennyiben ilyen kombináció szükséges, a vesefunkciót ellenőrző vizsgálatok eredményeit még szorosabban monitorozni kell. Az aciklovir elsősorban a vizelettel ürül változatlan formában, aktív tubuláris szekréció révén. Bármely együtt adott gyógyszer, ami ezzel a mechanizmussal eliminálódik, növelheti az aciklovir plazmakoncentrációját. A probenecid és a cimetidin ilyen módon növeli az aciklovir AUC értékét és csökkenti az aciklovir vese clearance-ét. Az aciklovir széles terápiás indexe miatt azonban nincs szükség dózismódosításra. Intravénás aciklovir-terápiában részesülő betegeknél elővigyázatosság szükséges olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén, amelyeknél az elimináció során kompetíció áll fenn az aciklovirral, mert emelkedhet egy vagy mindkét gyógyszer, illetve metabolitjaik plazmaszintje. Kimutatták, hogy az aciklovirnek, valamint a transzplantált betegeknél alkalmazott immunoszuppresszáns hatóanyagnak, a mikofenolát-mofetil inaktív metabolitjának plazma AUC értéke emelkedik a két gyógyszer együttadása esetén. Az intravénás aciklovir más olyan gyógyszerekkel történő együttadása esetén, amelyek más tekintetben befolyásolják a vese fiziológiás működését (pl. ciklosporin, takrolimusz), szintén óvatosság szükséges (a vesefunkció monitorozása mellett). * Lítium Lítium és nagy dózisú iv. aciklovir együttadásakor a lítium szérumszinteket szorosan kell monitorozni a lítium toxicitás kockázata miatt. * Teofillin Egy öt férfi bevonásával végzett klinikai vizsgálat szerint az egyidejűleg alkalmazott aciklovir-kezelés kb. 50%-kal növelte a teljes beadott teofillin AUC értékét. Ezért egyidejű aciklovir-kezelés esetén a plazmakoncentrációk mérése javasolt. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi mellékhatásokhoz rendelt gyakorisági kategóriákat klinikai vizsgálatokból származó, a mellékhatások besorolásához használt adatok alapján határozták meg, annak tudatában, hogy ez az előfordulási gyakoriság indikációnként különbözhet. A többi mellékhatás gyakoriságát a spontán jelentések alapján nem lehetett megbecsülni, mivel nem álltak rendelkezésre megfelelő adatok a gyakoriságuk kiszámításához. A többi mellékhatás gyakoriságát a spontán jelentések alapján nem lehetett megbecsülni, mivel nem állt rendelkezésre megfelelő adat a gyakoriságuk kiszámításához. A mellékhatások gyakoriság szerinti csoportosítása a következő egyezményes osztályozás alapján történt: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert gyakoriságú: thrombocytopenia, leukopenia. Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert gyakoriságú: anaphylaxiás reakciók. Központi idegrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert gyakoriságú: fejfájás, részegséghez hasonló érzés. Egyensúlyzavarok, ataxia, dysarthria, amelyek együttesen vagy elszigetelten is megfigyelhetők, és kisagyi szindrómára utalhatnak. Néha súlyos neurológiai betegségek fordulhatnak elő, melyek az encephalopathia tüneteire hasonlíthatnak, beleértve a zavartságot, agitációt, remegést, myoclonust, görcsöket, hallucinációkat, pszichózist, álmosságot és kómát. Ezek általában a kezelés abbahagyásával megszűnnek. Ezeket a neurológiai jeleket általában olyan, vesekárosodásban szenvedő betegeknél figyelték meg, akik az ajánlott dózisnál nagyobb adagot kaptak, vagy idős betegeknél (lásd 4.4 pont). Ezek azonban megfigyelhetők ezen hajlamosító tényezők hiányában is. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor kezdeményezni kell egy lehetséges túladagolás kivizsgálását (lásd 4.9 pont). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem ismert gyakoriságú: dyspnoe. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom. Máj- és epebetegségek és tünetek: Gyakori: a szérumbilirubin- és májenzimszintek reverzibilis emelkedése. Nem ismert gyakoriságú: akut májkárosodás. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: viszketés, bőrkiütés, csalánkiütés. Izolált esetekben angiooedema. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Gyakori: a vér karbamid- és kreatininszintjének emelkedése. A vér karbamid- és kreatininszintjének gyors emelkedése és a plazma csúcskoncentrációk, valamint a beteg hidráltsági állapota között összefüggés állhat fenn. Ennek a hatásnak az elkerülése érdekében a gyógyszert nem szabad intravénás bolusban beadni, csak lassú, 1 órán át tartó infúzióban (lásd 4.2 pont). Nem ismert gyakoriságú: akut veseelégtelenség (különösen időseknél vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ha túllépik a dózist), vesefájdalom. A vesefájdalom vesekárosodás jele lehet (lásd 4.4 pont). Az akut veseelégtelenség kockázatát a túladagolás és/vagy kiszáradás, illetve nefrotoxikus gyógyszerekkel való kombináció növeli. Ezeket a kockázati tényezőket ki kell vizsgálni, függetlenül a beteg életkorától. A vesekárosodás kockázata elkerülhető az adagolás, az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések (különösen a megfelelő hidráltsági állapot fenntartása) és a lassú adagolás betartásával (lásd 4.2 és 4.4 pont). Általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nem ismert gyakoriságú: fáradtság, láz. Gyakori: Gyulladásos bőrelváltozások vagy phlebitis az injekció beadásának helyén, amelyek kivételes esetben nekrózishoz vezethetnek extravazáció vagy az oldat nem kellő mértékű hígítása esetén. Ezek a gyulladásos elváltozások a gyógyszer lúgos pH-értékével hozhatók összefüggésbe. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Közvetlenül ható vírusellenes szerek, nukleozidok és nukleotidok, kivéve a reverztranszkriptáz-gátlókat ATC-kód: J05 AB01 Az aciklovir a herpeszvírus specifikus inhibitora, in vitro aktivitást mutatva a Herpes simplex vírus (HSV) 1. és 2. típusával, valamint a Varicella zoster vírussal (VZV) szemben. Az aciklovir, miután foszforiláció útján aciklovir-trifoszfáttá alakul, gátolja a virális DNS-szintézist. A foszforiláció első lépését kizárólag egy specifikus virális enzim mediálja. A HSV és a VZV esetében ez az enzim egy virális timidin-kináz, ami csak a vírussal fertőzött sejtekben van jelen. Az aciklovir-monofoszfát di-, illetve trifoszfáttá való foszforilációját celluláris kinázok végzik. Az aciklovir-trfoszfát szelektív kompetitív inhibitora a virális DNS-polimeráznak és ennek a nukleozid analógnak a beépülése megállítja a DNS-lánc elongációját, így megszakítja a vírus DNS-szintézisét. Ezáltal a vírus replikációja blokkolva van. Az aciklovir kettős szelektivitása révén nem avatkozik be az egészséges sejtek metabolizmusába. Az aciklovirral végzett kuratív vagy preventív kezelés során kapott nagyszámú klinikai izolátum vizsgálata azt mutatta, hogy az aciklovirral szembeni érzékenység csökkenése rendkívül ritka immunkompetens egyéneknél. Legyengült immunrendszerű alanyoknál (például szerv- és csontvelő-transzplantációban részesülőknél, rákkemoterápiában részesülő betegeknél és humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött alanyoknál) esetenként előfordult csökkent érzékenység. A ritka esetben megfigyelt rezisztencia általában a vírusos timidin-kináz hiányának köszönhető, és alacsonyabb virulenciában nyilvánul meg. A timidin-kináz vagy a vírus DNS-polimeráz változásait követően néhány esetben az aciklovirral szembeni csökkent érzékenységet figyeltek meg. Úgy tűnik, hogy ezeknek a vírusoknak a virulenciája nem változott. Klinikai vizsgálatok Nem áll rendelkezésre információ az aciklovir orális vagy injektálható (iv.) formáinak női fertilitásra gyakorolt hatásáról. Egy 20, normál spermiumszámmal rendelkező férfi beteggel végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a legfeljebb hat hónapig és legfeljebb napi 1 g-os dózisban oralisan adott aciklovir nem befolyásolja klinikailag szignifikánsan a spermiumok számát, a motilitást vagy a morfológiát. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az aciklovir csak részben szívódik fel a bélből. Felnőtteknek négyóránként adott 200 mg aciklovir dózisokat követően az egyensúlyi állapot plazma csúcskoncentrációja (Css, max) eléri a 0,7 µg/ml-t (3,1 µM). Miután 400 mg-os és 800 mg-os dózisokat adtak felnőtteknek négy óránként, a dózishoz képest arányosan alacsonyabb mértékű, 1,2 és 1,8 µg/ml-es (5,3 és 8 µM) Css, max növekedést észleltek. Eloszlás Az aciklovir eloszlik a szövetekben, beleértve az agyat, a veséket, a tüdőt, a májat, az izmokat, a hüvelyváladékot és a herpeszes vezikuláris folyadékot. Az átlagos 26 literes megoszlási térfogat azt mutatja, hogy az aciklovir a test teljes víztérfogatában oszlik el. Az orális adagolás után megjelenő látszólagos értékek (Vd/F): 2,3-17,8 l/kg. Az aciklovir plazmafehérjékhez való kötődése viszonylag alacsony, 9-33%, ezért olyan gyógyszerkölcsönhatás nem várható, amelynek következtében a másik hatóanyag leszorítaná az aciklovirt a fehérjekötő helyéről. A cerebrospinális folyadékban mért szint a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció körülbelül 50%-a. Biotranszforáció Az aciklovir nagyrészt a vesén át választódik ki, változatlan formában. Az aciklovir fő metabolitja, a 9-(karboxi-metoximetil) guanin, kb. 10-15%-át teszi ki a vizelettel ürülő dózisnak. Elimináció Az aciklovir átlagos szisztémás expozíciója (AUC0-?) 1,9 és 2,2 µg×óra/ml között változik egy 200 mg-os dózis beadása után. Felnőtteknél az aciklovir terminális plazmafelezési ideje iv. beadás után körülbelül 2,9 óra. Az aciklovir renális clearance-e (CLr=14,3 l/h) sokkal magasabb, mint a kreatinin clearance-e, ami azt mutatja, hogy a tubuláris szekréció, a glomerulusfiltráció mellett, segíti a gyógyszer vesén keresztüli kiürülését. Az aciklovir felezési ideje és teljes clearance-e a vesefunkciótól függ. Emiatt a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében javasolt az adagolást módosítani. A terminális plazmafelezési idő 3,8 óra volt azoknál az újszülötteknél (0-3 hónapos), akiket 8 óránként egyórás infúzióban adott 10 mg/ttkg dózissal kezeltek. Időseknél a kor előrehaladtával a teljes test clearance csökken és ez összefüggésbe hozható a kreatinin clearance csökkenésével, a plazma terminális felezési ideje azonban alig változik. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a plazma felezési idő 19,5 óra volt. Hemodialízis alatt az aciklovir átlagos felezési ideje 5,7 óra volt. Az aciklovir plazmaszintje körülbelül 60%-kal csökkent a dialízis alatt. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Mutagenitás Széleskörű in vitro és in vivo mutagenitási vizsgálatok szerint az aciklovir nem jelent genetikai kockázatot az embereknél. Karcinogenitás Az aciklovir hosszú távú vizsgálatok során nem bizonyult karcinogénnek patkányoknál és egereknél. Teratogenitás A nemzetközileg elfogadott, standard vizsgálatokban a szisztémásan adagolt aciklovir nem váltott ki embriotoxikus vagy teratogén hatást nyulakban, patkányokban és egerekben. Egy patkányokon végzett nem standardizált vizsgálat során magzati rendellenességeket találtak, de csak olyan magas, szubkután dózisok alkalmazása után, ami anyai toxicitást váltott ki. Ezeknek a vizsgálatoknak a klinikai jelentősége kétséges. Fertilitás Az összesített toxicitással összefüggésben patkányoknál és kutyáknál spermatogenezisre gyakorolt, főleg reverzibilis károsító hatást észleltek, de csak a terápiás szintet messze meghaladó aciklovir dózisok adása mellett. Az egereken végzett kétgenerációs vizsgálatok a (per os adott) aciklovirra vonatkozóan semmilyen fertilitásra gyakorolt hatást nem mutattak ki. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 250 mg 10 ml-es átlátszó, I-es típusú injekciós üveg 20 mm-es brómbutil gumidugóval és sötétkék színű, műanyag lepattintható védőlappal ellátott 20 mm-es alumínium kupakkal lezárva, dobozban. 500 mg 20 ml-es átlátszó, I-es típusú injekciós üveg 20 mm-es brómbutil gumidugóval és sárga színű, műanyag lepattintható védőlappal ellátott 20 mm-es alumínium kupakkal lezárva, dobozban. 1 db, 5 db vagy 10 db injekciós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Közvetlenül felhasználás előtt kell elkészíteni. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Feloldás: Az Aciclovir Noridem-et injekcióhoz való víz vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció felhasználásával kell feloldani, az alábbi térfogatnyi mennyiségekkel úgy, hogy 25 mg aciklovir/ml koncentrációjú oldatot kapjunk: A feloldáshoz szükséges folyadék térfogata 250 mg-os injekciós üveg: 10 ml 500 mg-os injekciós üveg: 20 ml A kiszámított dózis alapján kell meghatározni a megfelelő hatóanyagtartalmú injekciós üvegek számát. Az injekciós üvegben lévő por feloldásához az infúziós oldat javasolt térfogatát hozzá kell adni az injekciós üveghez és az injekciós üveget addig kell óvatosan rázni, ameddig annak tartalma teljesen fel nem oldódik. Az infúzió beadása: Az Aciclovir Noridem szükséges dózisát lassú, legalább egyórás intravénás infúzióban kell beadni. Feloldás után az Aciclovir Noridem szabályozható sebességű infúziós pumpával adagolható. Alternatívaként az elkészített oldat tovább hígítható oly módon, hogy az infúzióként beadásra kerülő oldat aciklovir koncentrációja ne haladja meg az 5 mg/ml-t (0,5% m/V). A szükséges mennyiségű elkészített oldatot a kiválasztott infúziós oldathoz kell adni az alábbiak szerint javasolt módon, és jól össze kell rázni a megfelelő keveredés érdekében. Gyermekeknek és újszülötteknek a lehető legkevesebb infúziós folyadék bevitele ajánlott, ezért a hígításhoz 4 ml elkészített oldatot (100 mg aciklovir) 20 ml infúziós folyadékhoz javasolt adni. Felnőtteknél 100 ml-es infúziós folyadékot tartalmazó infúziós zsák alkalmazása ajánlott, még akkor is, ha így az aciklovir koncentrációja lényegesen 0,5 m/V% alatt lesz. Ennek megfelelően a 250 mg és 500 mg (10 ml és 20 ml elkészített oldat) közötti aciklovir dózisok esetén egy darab 100 ml-es zsák elegendő, míg az 500 mg és 1000 mg közötti dózisok esetén egy második 100 ml-es zsák alkalmazására is szükség van. Amennyiben az Aciclovir Noridem-et a javasolt előírás szerint hígítják, akkor a következő infúziós folyadékokkal kompatibilis: - 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció - nátrium-klorid intravénás infúzió (0,45% m/V) - nátrium-klorid (0,18% m/V) és glükóz intravénás infúzió (4% m/V) - nátrium-klorid (0,45% m/V) és glükóz intravénás infúzió (2,5% m/V) - összetett nátrium-laktát intravénás infúzió (Hartmann-oldat). A fenti előírás szerint hígított Aciclovir Noridem oldatban az aciklovir koncentrációja nem fogja meghaladni a 0,5%-ot (m/V). Mivel nem tartalmaz antimikrobiális tartósítószert, a feloldást és a hígítást kizárólag aszeptikus körülmények között szabad végezni, közvetlenül a felhasználás előtt, és a fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Ha az oldatban bármilyen zavarosság vagy kristályosodás látható az infúzió beadása előtt vagy alatt, a készítményt meg kell semmisíteni. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap Elkészített oldat - 250 mg: A készítmény 10 ml injekcióhoz való vízben vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióban való feloldása után (elkészített oldat) a kémiai és fizikai stabilitása 24 órán át igazolt 23-27 °C-on mesterséges megvilágítás mellett, illetve 2-8 °C-on. Elkészített oldat - 500 mg: A készítmény 20 ml injekcióhoz való vízben vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióban való feloldása után (elkészített oldat) a kémiai és fizikai stabilitása 24 órán át igazolt 23-27 °C-on mesterséges megvilágítás mellett, illetve 2-8 °C-on. Hígítás után - 250 mg: A készítmény (hígított oldat) kémiai és fizikai stabilitása 23-27 °C-on 12 órán át igazolt 2,5 mg/ml aciklovir koncentrációban, az alkalmazási előírás 6.6 pontjában felsorolt kompatibilis oldatokkal való hígítás után. Hígítás után - 500 mg: A készítmény (hígított oldat) kémiai és fizikai stabilitása 23-27 °C-on 12 órán át igazolt 5,0 mg/ml aciklovir koncentrációban, az alkalmazási előírás 6.6 pontjában felsorolt kompatibilis oldatokkal való hígítás után. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2-8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, vagy a fentiekben rögzített elkészített, illetve tovább hígított oldat kémiai és fizikai stabilitására vonatkozó tárolási időt ? amelyik a rövidebb ?, kivéve, ha a felbontás/feloldás/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. Bármilyen fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Noridem Enterprises Limited, Evagorou & Makariou, Mitsi Building 3, Office 115, 1065 Nicosia, Ciprus 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Aciclovir Noridem 250 mg por oldatos infúzióhoz OGYI-T-24171/01 1× I-es típusú injekciós üveg OGYI-T-24171/02 5× I-es típusú injekciós üveg OGYI-T-24171/03 10× I-es típusú injekciós üveg Aciclovir Noridem 500 mg por oldatos infúzióhoz OGYI-T-24171/04 1× I-es típusú injekciós üveg OGYI-T-24171/05 5× I-es típusú injekciós üveg OGYI-T-24171/06 10× I-es típusú injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. december 21. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. december 21. 12 OGYÉI/22259/2021 2. verzió OGYÉI/22260/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Állatkísérletek teratogén hatást mutattak ki egy fajnál és nagyon nagy dózisok mellett. Az aciklovir szisztémásan alkalmazva nemzetközileg elfogadott standard tesztekben nem utal közvetlen vagy közvetett káros hatásokra a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az aciklovir forgalomba hozatala óta terhességi regiszterben dokumentálták az aciklovir különböző gyógyszerformáival kezelt nők terhességének kimenetelét. A regiszter adatai szerint nem volt nagyobb a születési rendellenességek száma az aciklovirral kezelteknél, mint a teljes népességben, és nem volt egyetlen jellegzetes születési rendellenesség sem, vagy olyan, ami következetesen csak az aciklovirral kapcsolatban fordult volna elő, ami egy közös kiváltó okra utalna. Mindazonáltal csak epidemiológiai vizsgálatok tudnák igazolni a kockázat hiányát. Az aciklovir csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előnyök meghaladják a nem ismert kockázatokat. Szoptatás Naponta 5-ször 200 mg per os aciklovir adását követően az ennek megfelelő plazmaszintek 0,6-4,1-szeresének megfelelő koncentrációban kimutatták az aciklovirt az anyatejben. Ezek a szintek legfeljebb 0,3 mg/ttkg/nap aciklovir dózisnak megfelelő expozíciót jelentenének a szoptatott csecsemőnek. Tekintettel a fentiekre és az Aciclovir Noridem-mel kezelni kívánt állapotok súlyosságára, a szoptatást kerülni kell. Termékenység Nem áll rendelkezésre adat az aciklovir női fertilitásra gyakorolt hatásáról. Egy 20, normál spermiumszámmal rendelkező férfi beteggel végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a legfeljebb hat hónapig és legfeljebb napi 1 g-os dózisban oralisan adott aciklovir nem befolyásolja klinikailag szignifikánsan a spermiumok számát, a motilitást vagy a morfológiát. Az állatokon végzett termékenységi vizsgálatok eredményeit az 5.3. pont tartalmazza. | 
