Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum) Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy enyhén barnássárga oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBoehringer Ingelheim International GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 450 mg spezolimabot tartalmaz 7,5 ml-ben, injekciós üvegenként. Az oldatos infúzió készítéséhez való koncentrátum milliliterenként 60 mg spezolimabot tartalmaz. Hígítás után az oldat milliliterenként 9 mg spezolimabot tartalmaz (lásd 6.6 pont). A spezolimabot kínai hörcsög ováriumsejtekben állítják elő rekombináns DNS-technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-acetát-trihidrát (E262) jégecet (E260) (a pH beállításához) szacharóz arginin-hidroklorid poliszorbát 20 (E432) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Spevigo a generalizált pustulosus psoriasis (GPP) fellángolásának kezelésére javallott monoterápiában felnőtt betegeknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést kizárólag a gyulladásos bőrbetegségek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosoknak szabad elkezdeniük és felügyelniük. Adagolás A javasolt adag 900 mg-os egyszeri dózis (2 db 450 mg-os injekciós üveg) intravénás infúzióban alkalmazva. Ha a fellángolás tünetei továbbra is fennállnak, egy további 900 mg-os dózis alkalmazható a kezdeti adag után 1 héttel. Az ezt követő újabb fellángolások kezelésével kapcsolatban nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Egyéb GPP-kezelések spezolimabbal történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre klinikai adatok. A spezolimab nem alkalmazható együtt egyéb GPP-kezelésekkel, pl. szisztémás immunszuppresszánsokkal, fellángolások kezelésére (lásd 4.4 és 4.5 pont). Idősek Nincs szükség dózismódosításra. Vese- és májkárosodás A spezolimabot nem vizsgálták ezen betegpopulációkban. Ezeknek az állapotoknak általában nincs klinikailag jelentős hatása a monoklonális antitestek farmakokinetikájára, és nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek és serdülők A spezolimab biztonságosságát és hatásosságát 12-18 éves serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A spezolimabnak 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Ez a gyógyszer kizárólag intravénás infúzióként alkalmazható. Nem szabad gyors intravénás (push) injekcióként vagy bólus injekció formájában beadni. A spezolimabot 9 mg/ml-es (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid injekciós oldattal történő hígítást követően folyamatos intravénás infúzióban, 90 perc alatt kell beadni; szerelékbe épített, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő-képességű (0,2 mikrométer pórusátmérőjű) szűrővel ellátott infúziós szereléken keresztül. Nem adható be egyidejűleg más infúzió ugyanazon az infúziós szereléken keresztül. Az infúzió sebességének csökkentése vagy az infúzió átmeneti leállítása esetén az infúzió beadásának teljes időtartama (beleértve a leállási időt is) nem haladhatja meg a 180 percet (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos vagy életveszélyes túlérzékenység (lásd 4.4 pont). Klinikailag jelentős aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Fertőzések A spezolimab növelheti a fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont). Krónikus fertőzés vagy a kórelőzményben szereplő visszatérő fertőzés esetén a spezolimab felírása előtt fontolóra kell venni a kezelés esetleges kockázatait és várható klinikai előnyeit. Olyan betegeknél, akiknél bármilyen klinikailag jelentős aktív fertőzés áll fenn, a spezolimab-kezelés nem kezdhető el a fertőzés gyógyulásáig vagy megfelelő kezeléséig. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha a spezolimab-kezelés után klinikailag jelentős fertőzés jelei vagy tünetei jelentkeznek, forduljanak orvoshoz. Kezelést megelőző tuberculosis szűrővizsgálat A spezolimab-kezelés megkezdése előtt a betegeknél szűrővizsgálatot kell végezni egy esetleges tuberculosis- (tbc-) fertőzés kimutatására. A spezolimab ellenjavallt aktív tbc-fertőzés esetén (lásd 4.3 pont). A spezolimab-kezelés megkezdése előtt a következő esetekben kell fontolóra venni a tbc elleni kezelést: látens tbc-ben szenvedő betegeknél, a kórelőzményben szereplő tbc esetén vagy olyan, aktív tbc-fertőzött betegekkel történt korábbi érintkezés esetén, akiknél nem igazolható, hogy megkapták a megfelelő kezelést. A spezolimab-kezelést követően a betegeket figyelemmel kell kísérni, hogy nem jelentkeznek-e náluk az aktív tbc jelei és tünetei. Túlérzékenységi reakciók és infúzióval kapcsolatos reakciók A monoklonális antitestek, így a spezolimab alkalmazása esetén is előfordulhatnak túlérzékenységi reakciók és infúzióval kapcsolatos reakciók. A túlérzékenységi reakciók közé tartoznak olyan azonnali reakciók, mint az anaphylaxia, illetve olyan késleltetett reakciók, mint az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). Anaphylaxia vagy egyéb súlyos túlérzékenységi reakció jelei esetén a spezolimab-kezelést azonnal le kell állítani, és el kell kezdeni a megfelelő kezelést (lásd 4.3 pont). Az infúzió alkalmazása alatt jelentkező enyhe vagy közepesen súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a kezelést le kell állítani, és meg kell fontolni a megfelelő orvosi kezelés (pl. szisztémás antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok) alkalmazását. A reakció megszűnése után az infúzió alacsonyabb sebességgel újrakezdhető; az infúzió befejezéséhez a beadás sebessége fokozatosan emelendő (lásd 4.2 pont). Alkalmazása GPP azonnali, életveszélyes fellángolása esetén Nincs tapasztalat a spezolimab alkalmazásával kapcsolatban GPP azonnali, életveszélyes fellángolása vagy intenzív osztályon történő kezelést igénylő fellángolása esetén. Egyidejű alkalmazás egyéb GPP-kezelésekkel Az immunszuppresszánsokkal - beleértve a biológiai készítményeket is - kombinációban alkalmazott spezolimab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték szisztematikusan (lásd 4.5 pont). A GPP fellángolásának kezelésével foglalkozó klinikai vizsgálatban a legtöbb egyéb kezelés esetében (biológiai készítmények, egyéb szisztémás immunmoduláló kezelések) volt egy kimosási időszak, míg bizonyos kezeléseket úgy hagytak abba a spezolimab-kezelés megkezdése előtt, hogy nem volt szükség kimosási időszakra (metotrexát, ciklosporin, retinoidok, topikális kezelések) (lásd 5.1 pont). A spezolimab más immunszuppresszánsokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. A spezolimab-kezelés megkezdésekor az egyéb GPP-kezeléseket le kell állítani, és más kezeléseket (például szisztémás immunszuppresszánsokat) nem szabad egyidejűleg alkalmazni a fellángolások kezelésére. Ismételt kezelés Nagyon korlátozott hatásossági és biztonságossági adatok állnak rendelkezésre a spezolimabbal végzett ismételt kezelésre vonatkozóan egy későbbi új fellángolás esetén. Rendelkezésre állnak adatok öt olyan GPP-ben szenvedő beteg esetében, akik egy későbbi újabb fellángolás kapcsán ismételt kezelésben részesültek, és minimum 8 héten keresztül utánkövették őket. Immunizáció Nem ismert, hogy a spezolimab befolyásolja-e a vakcinák hatásosságát. Nem áll rendelkezésre adat a fertőzés élő vakcinák általi esetleges másodlagos átviteléről spezolimab-kezelést kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). Élő vakcina alkalmazása és a spezolimab-kezelés megkezdése között legalább 4 hétnek el kell telnie. A spezolimab-kezelés után legalább 16 hétig nem adható élő vakcina. Perifériás neuropathia A perifériás neuropathia kockázata spezolimab alkalmazása esetén nem ismert. A spezolimabbal végzett klinikai vizsgálatokban jelentettek perifériás neuropathiás eseteket. Az orvosoknak figyelniük kell az olyan tünetekre, amelyek újonnan fellépő perifériás neuropathiára utalhatnak. Segédanyagok Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Spevigo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A spezolimab klinikai vizsgálatokban alkalmazott legmagasabb dózisa 1200 mg volt. Az egyszeri vagy ismételt, legfeljebb 1200 mg-os dózis alkalmazása esetén megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a spezolimab ismert biztonságossági profiljával. Túladagolás esetén a betegnél javasolt figyelni a mellékhatások jeleinek és tüneteinek jelentkezését, és szükség esetén megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A GPP-fellángolások kezelésére alkalmazott spezolimab várhatóan nem okoz citokinek által mediált CYP-kölcsönhatást, mint "elkövető" (perpetrator). Élő vakcinák nem adhatók a spezolimabbal egyidejűleg (lásd 4.4 pont). Korlátozott a tapasztalat a spezolimab immunszuppresszánsokkal kombinációban történő alkalmazásával kapcsolatban GPP-ben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (17,1%), ebből 1 betegnél jelentettek súlyos húgyúti fertőzést (2,9%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A spesolimab klinikai vizsgálatokban történő alkalmazása során jelentett mellékhatások felsorolása az 1. táblázatban látható. A mellékhatások a MedDRA szerinti szervrendszerek és az alábbiakban meghatározott gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: Mellékhatások Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Fertőzés a) Nagyon gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadási helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori b) Fáradtság Gyakori a) A leggyakrabban jelentett fertőzés a húgyúti fertőzés (gyakori) és a felső légúti fertőzés (gyakori) volt b) Az Effisayil 1 vizsgálatban nem jelentették Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések Az Effisayil 1 vizsgálat 1 hetes placebokontrollos periódusában a spezolimabbal kezelt betegek 17,1%-ánál jelentettek fertőzést, ezzel szemben a placebóval kezelt betegeknél ez az arány 5,6% volt. Egy (1) betegnél (2,9%) jelentettek súlyos fertőzést (húgyúti fertőzést) a spezolimabbal kezelt csoportban, míg a placebocsoportban ilyen nem fordult elő. A spezolimabbal végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelt fertőzések általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és nem voltak jellemző kórokozók vagy fertőzés típusok. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók Az injekció beadási helyén fellépő reakciók közé tartozik az injekció beadási helyén fellépő bőrpír, az injekció beadási helyén fellépő duzzanat, az injekció beadási helyén fellépő fájdalom, az injekció beadási helyén kialakuló induratio és az injekció beadási helyén fellépő melegség. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók jellemzően enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. Immunogenitás Az Effisayil 1 vizsgálatban a spezolimabbal kezelt GPP-ben szenvedő betegeknél gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibodies, ADA) alakultak ki, 2,3. A spezolimab 900 mg-os adagjának intravénás alkalmazása után a betegek 24%-ánál a maximális ADA-titer nagyobb volt, mint 4000, és a vizsgálat végére (12-17. hét) neutralizálóantitest-pozitívak lettek. Úgy tűnt, hogy a nők immunogenitási válasza magasabb; a 4000-nél magasabb ADA-titerrel rendelkezők aránya 30% volt a nők és 12% a férfiak esetén. Néhány betegnél, akiknek az ADA-titere > 4000 volt, a spezolimab plazmakoncentrációja csökkent volt, míg a 4000 alatti ADA-titernek láthatólag nem volt hatása a farmakokinetikára. Mivel a betegek többségénél az Effisayil 1 vizsgálat során nem fordult elő újabb fellángolás, ezért olyan betegek ismételt kezelésével kapcsolatban, akikben ADA termelődött (n = 4), korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Jelenleg nem ismert, hogy van-e összefüggés a spezolimabbal szemben termelődött ADA jelenléte és a spezolimab hatásosságának fenntartása vagy a túlérzékenységi reakciók között az ismételt kezelés során. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC kód: L04AC22 Hatásmechanizmus A spezolimab egy humanizált immunglobulin-G1 (IgG1) alcsoportba tartozó antagonista monoklonális antitest, amely a humán IL36R jelátviteli útvonalat gátolja. A spezolimab IL36R-kötődése megakadályozza az IL36R megfelelő ligandumok (IL36 ?, ß és ?) általi későbbi aktiválását, valamint a proinflammatorikus útvonalak downstream aktiválását. Farmakodinámiás hatások A GPP-ben szenvedő betegeknél a spezolimab-kezelés után a kiindulási értékekhez képest az 1. héten a C-reaktív protein (CRP), az IL6, a T-helper sejtek (Th1/Th17) mediálta citokinek, a keratinociták által mediált gyulladásos markerek, a neutrofil mediátorok és a proinflammatorikus citokinek csökkent szintje volt mérhető a szérumban és a bőrben, és ezek összefüggésben álltak a csökkent klinikai súlyossággal is. A biomarkerek szintjének ez a csökkenése még kifejezettebb volt az utolsó mérés alkalmával, az Effisayil 1 vizsgálat 8. hetében. Klinikai hatásosság és biztonságosság Effisayil 1 (1368-0013) A spezolimab klinikai hatásosságát és biztonságosságát a generalizált pustulosus psoriasis fellángolásának kezelésére egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (Effisayil 1) értékelték olyan felnőttek körében, akiknél a GPP diagnózisát az európai ritka és súlyos psoriasis szakértői hálózat (European Rare And Severe Psoriasis Expert Network, ERASPEN) kritériumai alapján állították fel, az IL36RN mutációs státuszától függetlenül. A betegeket akkor randomizálták a vizsgálatba, ha a GPP fellángolása közepesen súlyos vagy súlyos volt; definíció szerint a generalizált pustulosus psoriasis orvosok általi globális értékelésének (Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment, GPPGA) összpontszáma (amelynek tartománya 0 [tiszta] és 4 [súlyos] közötti) legalább 3 volt (közepesen súlyos), friss pustulák voltak jelen (újak jelentek meg vagy a korábbi pustulák állapota romlott), a GPPGA pustulaképződési alpontszám legalább 2 (enyhe) volt, és a testfelszín legalább 5%-át erythema borította és pustulák voltak jelen rajta. A randomizáció előtt a betegeknek abba kellett hagyniuk a GPP-re alkalmazott szisztémás és topikális kezelést (lásd 2. táblázat). A GPP közvetlen életveszéllyel járó fellángolása vagy intenzív kezelést igénylő fellángolása esetén a betegeket kizárták a vizsgálatból. 2. táblázat: A GPP-kezelés miatt korlátozott gyógyszerek abbahagyása és a randomizálás közötti minimális idő A kimosási időszak hossza Gyógyszerek vagy gyógyszercsoportok 2 hónap adalimumab, alemtuzumab, briakinumab, brodalumab, efalizumab, guszelkumab, infliximab, ixekizumab, natalizumab, rizankizumab, rituximab, szekukinumab, tildrakizumab, usztekinumab, viszilizumab, psoriasis esetén alkalmazott vizsgálati készítmények (nem biológiai gyógyszerek) 6 hét etanercept 30 nap szisztémás immunmodulátor kezelések (például kortikoszteroidok*, ciklofoszfamid), tofacitinib, apremilaszt; szisztémás psoriasis elleni kezelés (például fumarátok); fotokemoterápia (például PUVA); granulociták és monociták adszorpciós aferezise 7 nap fototerápia (például UVA, UVB), psoriasis vagy bármely egyéb bőrbetegség topikális kezelése (például topikális kortikoszteroid, topikális D-vitamin-analógok, kátrány, anthralin, topikális retinoidok), anakinra * Az asztma kezelésére alkalmazott inhalációs kortikoszteroidok vagy a szembe vagy fülbe adott kortikoszteroid cseppek alkalmazására nincs korlátozás. A vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek aránya volt, akik GPPGA szerinti pustulaképződési alpontszáma 0 volt (nem volt látható pustula) a kezelés után 1 héttel. A fő másodlagos végpont azon betegek aránya volt, akik GPPGA szerinti összpontszáma 0 vagy 1 volt (tiszta vagy szinte tiszta bőr) a kezelés után 1 héttel. A 0-s GPPGA pustulaképződési alpontszám, a 0/1-es GPPGA összpontszám és a GPPASI 75 esetén non-responder imputációt alkalmaztak a tüneti (a vizsgálatvezető által a betegség rosszabbodása esetén választott kezelés) és kiegészítő (egyszeri 900 mg-os intravénás spezolimabdózis) kezelések alkalmazásának, illetve a hiányzó adatok kezelésére. Összesen 53 beteget randomizáltak (2:1) az egyszeri intravénás 900 mg-os dózisú spezolimab(n = 35) vagy placebokezelésre (n = 18). Azok a betegek, bármelyik kezelési karhoz tartoztak is, akiknél a fellángolás tünetei még mindig fennálltak az 1. héten, kaphattak egy egyszeri intravénás, 900 mg-os dózisú spezolimabot nyílt elrendezésben, így 12 beteg (34%) kapta meg a 8. napon a spezolimab második dózisát a spezolimab kezelési karban és 15 beteg (83%) kapott egy dózis spezolimabot a placebo kezelési karban. Ezenkívül 6 beteg (4 beteg a spezolimab-karban; 2 beteg a placebokarban) kapott kiegészítő kezelésként intravénásan egyszeri 900 mg-os dózisú spezolimabot újra visszatérő fellángolás miatt a 8. nap után. A vizsgálati populációban a férfiak aránya 32%, a nők aránya 68% volt. A betegek átlagéletkora 43 (tartomány: 21-69) év volt; a betegek 55%-a fehér bőrű, 45%-a ázsiai volt. A vizsgálatba bevont legtöbb betegnek a GPPGA szerinti pustulaképződési alpontszáma 3 (43%) vagy 4 (36%) volt, és a betegek GPPGA szerinti összpontszáma 3 (81%) vagy 4 (19%) volt. A betegek 24,5%-a kapott korábban biológiai kezelést GPP miatt. Elsődleges és fő másodlagos hatásosság Az 1. héten statisztikailag szignifikáns különbség alakult ki a 0-s GPPGA szerinti pustulaképződési alpontszámot (azt jelzi, hogy nincs látható pustula) és 0-s vagy 1-es GPPGA szerinti összpontszámot (tiszta vagy majdnem tiszta bőr) elért betegek számában a spezolimab-kar esetén a placebokarhoz viszonyítva (lásd 3. táblázat). 3. táblázat: GPPGA szerinti pustulaképződési alpontszám és GPPGA szerinti összpontszám az 1. héten Placebo Spezolimab 900 mg iv. Kiértékelt betegek száma 18 35 0-s GPPGA szerinti pustulaképződési alpontszámot elérő betegek száma, n (%) 1 (5,6) 19 (54,3) p-érték* 0,0004 0/1-es GPPGA szerinti összpontszámot elérő betegek száma, n (%) 2 (11,1) 15 (42,9) p-érték* 0,0118 GPPGA = Generalizált pustulosus psoriasis orvosok általi globális értékelése (Generalised Pustular Psoriasis Physician Global Assessment); iv. = intravénás * Egyoldalas p-érték Mind az elsődleges, mind a fő másodlagos végpontokat tekintve minden betegnél megfigyelhető volt a kezelés hatása, az IL36RN mutációs státuszától függetlenül. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a generalizált pustulosus psoriasis kezelésére használt Spevigo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges alanyoktól, GPP-ben szenvedő betegektől és egyéb betegségekben szenvedő betegektől gyűjtött adatok alapján populációs farmakokinetikai modellt dolgoztak ki. Egyszeri intravénás 900 mg-os dózis után a populációs PK-modell alapján a becsült AUC0-?- (95%-os CI) érték 4750 (4510, 4970) mikrogramm×nap/ml, a Cmax- (95%-os CI) érték pedig 238 (218; 256) mikrogramm/ml volt egy tipikus, GPP-ben szenvedő, ADA-negatív betegnél. Egyes betegeknél, akiknél az ADA-titer értéke > 4000 volt, a spezolimab plazmakoncentrációja csökkent, míg a 4000 alatti ADA-titernek láthatólag nem volt hatása a farmakokinetikára (lásd 4.8 pont). Eloszlás A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a jellemző eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 6,4 l volt. Biotranszformáció A spezolimab metabolikus útvonalát nem jellemezték. Humanizált IgG1 monoklonális antitestként a spezolimab várhatóan - az endogén IgG-hez hasonlóan - kis peptidekre és aminosavakra bomlik le katabolikus útvonalakon keresztül. Elimináció A populációs PK-modell alapján a lineáris dózistartományban (0,3-20 mg/kg) a spezolimab clearanceértéke (95%-os CI) egy tipikus, GPP-ben szenvedő, ADA-negatív, 70 kg testtömegű betegnél 0,184 l/nap volt. A terminális féléletidő 25,5 nap volt. A spezolimab clearance-értéke emelkedett volt néhány, > 4000 ADA-titer értékkel rendelkező betegnél. Linearitás/nonlinearitás Alacsony dózisok esetén a spezolimab egyszeri intravénás dózisának alkalmazása után célmediált gyógyszerdiszpozíciós (target-mediated drug disposition, TMDD) kinetika látható. 0,01-0,3 mg/kg dózisok esetén a clearance (CL) és a terminális féléletidő is dózisfüggő, és a szisztémás expozíció (AUC) a dózissal a dózisarányos emelkedés mértékénél nagyobb mértékben emelkedett. A nem lineáris eliminációs útvonal telítettsége körülbelül 0,3 mg/kg-nál következett be, mivel a spezolimab AUC-értéke a 0,3 és 20 mg/kg közötti tartományba eső dózisoknál már közel lineárisan nőtt; a CL és a terminális féléletidő a dózistól független volt. Testtömeg A spezolimab koncentrációi alacsonyabbak voltak nagyobb testtömegű betegeknél. A testtömeg spezolimab-expozícióra kifejtett hatása várhatóan klinikailag nem jelentős körülbelül 130 kg-os testtömegig. A 130 kg feletti testtömeg klinikai jelentősége nem ismert. Idősek/nem/rassz Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a kor, a nem és a rassz nincs hatással a spezolimab farmakokinetikájára. Máj- és vesekárosodás Monoklonális antitestként a spezolimab várhatóan nem eliminálódik a májon vagy a vesén keresztül. A máj- vagy vesekárosodás spezolimab farmakokinetikájára kifejtett hatását nem vizsgálták hivatalos vizsgálatban. Populációs PK elemzés alapján az enyhe májkárosodás és az enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás nem befolyásolja a spezolimab szisztémás expozícióját. Gyermekek és serdülők A spezolimab farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Fejlődési és reproduktív toxicitás Helyettesítő, egérspecifikus IL36R antitestet alkalmazó, egerekkel végzett nem klinikai vizsgálatokban nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, embrionális/foetalis fejlődés vagy termékenység tekintetében. Genotoxicitás Nem végeztek genotoxicitási vizsgálatokat a spezolimabbal. Karcinogenitás Nem végeztek karcinogenitási és mutagenitási vizsgálatokat a spezolimabbal. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 7,5 ml koncentrátum színtelen, 10 ml-es (I-es típusú) üvegből készült, bevonattal rendelkező gumidugóval és kék műanyag védőlappal ellátott rollnizott alumíniumkupakkal lezárt injekciós üvegben. Kiszerelési egység: 2 db injekciós üveg. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ez a gyógyszer kompatibilis a polivinil-kloridból (PVC), polietilénből (PE), polipropilénből (PP), polibutadiénből és poliuretánból (PUR) készült infúziós szerelékekkel és a poliéter-szulfonból (PES, semleges és pozitív töltésű) és pozitív töltésű poliamidból (PA) készült beépített szűrőmembránokkal. Kezelésre vonatkozó utasítások • Használat előtt az injekciós üveget vizuálisan ellenőrizni kell. Ha az oldat zavaros, elszíneződött, illetve nagy méretű vagy színes részecskéket tartalmaz, az injekciós üveget ki kell dobni. • A Spevigo kizárólag egyszer használatos. • Az oldatos infúzió elkészítéséhez aszeptikus technika alkalmazására van szükség. Szívjon fel, és öntsön ki 15 ml-t egy 100 ml-es 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid injekciós oldatból, és helyettesítse lassan 15 ml steril spezolimab-koncentrátummal (két 450 mg/7,5 ml-es injekciós üveg teljes tartalmával). Felhasználás előtt óvatosan keverje össze. A hígított spezolimab oldatos infúziót azonnal be kell adni. • A Spevigo nem keverhető más gyógyszerekkel. A spezolimab hígított infúziós oldatának beadásához egy már meglévő bekötött intravénás szerelék is használható, ha az megfelel a fenti kompatibilitási feltételeknek. A szereléket az infúzió beadása előtt és végén át kell öblíteni 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal. Nem adható be egyidejűleg más infúzió ugyanazon az infúziós szereléken keresztül. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Felhasználás előtt a felbonatlan injekciós üveg legfeljebb 24 órán keresztül legfeljebb 30 °C hőmérsékleten is tárolható, amennyiben a fénytől való védelem érdekében a tárolás az eredeti csomagolásban történik. A gyógyszer felbontás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg 3 év. Felbontás után Mikrobiológiai szempontból felbontás után a gyógyszert hígítani kell, és azonnal be kell adni infúzióban. Az infúzió elkészítése után A hígított oldat használat közbeni kémiai és fizikai stabilitása 2 °C - 30 °C között 24 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatos infúziót azonnal be kell adni. Ha nem kerül azonnal beadásra, a használat közbeni tárolási feltételekért a felhasználó a felelős, és általában nem lehet több, mint 24 óra 2 °C - 8 °C között, kivéve akkor, ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus környezetben történt. Az elkészítés és a beadás megkezdése közötti időben az oldatos infúziót a helyi szabványos eljárásoknak megfelelően fénytől védve kell tartani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/22/1688/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http/www.ema.europa.eu található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A spezolimab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem, vagy csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok. Helyettesítő, egérspecifikus anti-IL36R monoklonális antitestet alkalmazó nem klinikai vizsgálatokban nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán immunglobulin (IgG) átjut a placentáris barrieren. Elővigyázatosságból jobb, ha a spezolimab alkalmazását kerülik terhesség alatt. Szoptatás Nem áll rendelkezésre adat arra vonatkozóan, hogy a spezolimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Embereknél az IgG antitestek a szülés utáni első pár napban választódnak ki az anyatejbe, majd szintjük rövid idő alatt alacsony értékre csökken. Következésképpen lehetséges, hogy az IgG antitestek a szülés utáni első pár napban átjutnak az újszülöttbe az anyatejjel. Ebben a rövid időszakban nem lehet kizárni az anyatejjel táplált csecsemőt érintő kockázatot. Ezen időszak után a spezolimab a szoptatás alatt is alkalmazható, ha klinikailag szükséges. Ha a kezelés a terhesség utolsó néhány hónapja előtt történt, a szoptatás közvetlenül a születés után elkezdhető. Termékenység A spezolimab humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Helyettesítő, egérspecifikus anti-IL36R monoklonális antitestet alkalmazó, egerekkel végzett vizsgálatokban nem igazoltak az IL36R-antagonizmus következtében fellépő direkt vagy indirekt káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont). | 
