Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGalenika International Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 25 000 NE heparin-nátrium, 5 ml oldatos injekciót tartalmazó ampullánként. Ismert hatású segédanyagok: metil-parahidroxibenzoát, propil-parahidroxibenzoát és nátrium. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Metil-parahidroxibenzoát (E218); Propil-parahidroxibenzoát (E216); Nátrium-klorid; Nátrium-hidroxid (a pH beállításához); Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok - Mélyvénás thrombosis és pulmonalis embolia profilaxisa. - Mélyvénás thrombosis és pulmonalis embolia, instabil angina pectoris és akut perifériás artériás okklúzió kezelése. - Muralis thrombosis profilaxisa, myocardialis infarctust követően. - Extrakorporális keringéssel végzett kezelés és hemodialízis. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja Folyamatos, intravénás infúzióként, 5%-os glükóz- vagy 0,9%-os nátrium-klorid oldatban, vagy intermittens intravénás injekcióként, vagy subcutan injekcióként. A heparin intravénás injekció volumene nem haladhatja meg a 15 ml-t. Mivel heparin rövid hatástartamú, intermittens intravénás injekció helyett a készítményt lehetőleg intravénás infúzióként vagy subcutan injekcióként kell beadni. Adagolás Mélyvénás thrombosis és pulmonalis embolia profilaxisa Felnőttek: 2 órával a műtét előtt: majd ezt követően: 5000 egység subcutan 5000 egység subcutan, 8-12 óránként, 7-10 napon keresztül vagy amíg a beteg teljes mértékben mobilissá válik. Alacsony dózissal végzett heparin profilaxis során nincs szükség laboratóriumi monitorozásra. Amennyiben a monitorozást szükségesnek tartják, az anti-Xa tesztet kell alkalmazni, mivel az aktivált parciális tromboplasztin idő (activated partial thromboplastin time, APTT) megnyúlása nem jelentős mértékű. Terhesség alatt: 5000-10 000 egység 12 óránként subcutan, az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) vagy az anti-Xa teszt szerint beállítva. Idősek: Az adag csökkentése és az APTT monitorozása ajánlott lehet. Gyermekek és serdülők: Nincsenek adagolási ajánlások. Mélyvénás thrombosis és pulmonalis embolia kezelése: Felnőttek: Feltöltő dózis: 5000 egység intravénásan (súlyos pulmonalis emboliában 10 000 egységre lehet szükség) Fenntartó dózis: 1000-2000 egység/óra intravénás infúzióban, vagy 10 000-20 000 egység 12 óránként subcutan, vagy 5000-10 000 egység 4 óránként intravénás injekcióban. Idősek: Ajánlott lehet a dózis csökkentése. Gyermekek és kis testtömegű felnőttek: Feltöltő dózis: 50 egység/ttkg intravénásan Fenntartó dózis: 15-25 egység/ttkg/óra intravénás infúzióként vagy 250 egység/ttkg 12 óránként subcutan, vagy 100 egység/ttkg 4 óránként intravénás injekcióban. Instabil angina pectoris és akut perifériás artériás okklúzió kezelése: Felnőttek: Feltöltő dózis: 5000 egység intravénásan Fenntartó dózis: 1000-2000 egység/óra intravénás infúzióban, vagy 5000-10 000 egység 4 óránként intravénás injekcióban. Idősek: Az adag csökkentése ajánlott lehet. Gyermekek és kis testtömegű felnőttek: Feltöltő dózis: 50 egység/ttkg intravénásan Fenntartó dózis: 15-25 egység/ttkg/óra intravénás infúzióként vagy 100 egység/ttkg 4 óránként intravénás injekcióban. A napi laboratóriumi ellenőrzés (ideális esetben minden nap ugyanabban az időpontban, a kezelés elindítása után 4-6 órával kezdődően) elengedhetetlen a teljes heparin dózissal végzett kezelés alatt, az adagolás beállításával, annak érdekében, hogy az APTT értéket a normál tartomány középértékének 1,5-2,5-szeresén vagy a kontroll értéken lehessen tartani. Myocardialis infarctust követő muralis thrombosis profilaxisa, Felnőttek: 12 500 egység óránként, subcutan, legalább 10 napon keresztül. Idősek: A dózis csökkentése ajánlott lehet. Extrakorporális keringéssel végzett kezelésben és hemodialízis során Felnőttek: Cardiopulmonalis bypass: Kezdetben 300 egység/ttkg intravénásan, amit ezt követően úgy kell beállítani, hogy az aktivált alvadási idő (activated clotting time, ACT) a 400-500 másodperc tartományban maradjon. Hemodialízis és hemofiltráció: kezdetben 1000-5000 egység. Fenntartó dózis: 1000-2000 egység/óra, úgy beállítva, hogy fenntartható legyen a >40 perces alvadási idő. Heparin rezisztencia A heparinra megváltozott módon reagáló vagy heparin-rezisztens betegek aránytalanul nagyobb heparin dózisokat igényelhetnek a kívánt hatás elérése érdekében. Lásd a 4.4 pont. Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegek hajlamosak a vérzésekre. Ezen felül a krónikus vesekárosodásban szenvedőknél a heparin szupprimálja az aldoszteron kiválasztódását a mellékvesében, amely hyperkalaemiához vezet. Ezért előrehaladott vesebetegségben a dózis csökkentése válhat szükségessé. Májkárosodás A májcirrhosis és egyéb májbetegségek hatása a heparin kinetikájára nem egyértelmű. Ezért ilyen betegeknél rendszeresen monitorozni kell a véralvadásgátló aktivitást és a dózis csökkentése válhat szükségessé. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Nagymennyiségű alkohol fogyasztás. - Aktív vérzés, haemophilia vagy vérzési rendellenességek. - Súlyos májbetegségek (köztük nyelőcső varicositas). - Purpura. - Aktív tuberculosis. - Súlyos hypertonia. - Fokozott kapilláris permeabilitás. - Agy-, gerincvelő- és szemműtéteknél és olyan egyéb beavatkozásoknál, ahol fennáll a vérzési kockázat a potenciális posztoperatív vérzés következtében. - Közelmúltban műtöttek, lumbálpunkción vagy regionális anesztetikus blokkon átesett betegek - Fennálló vagy korábbi thrombocytopenia. A heparinnal kezelt betegeknél kialakult bőrnecrosis ellenjavallottá teszi a további subcutan vagy intravénás kezelést a thrombocytopenia kockázata miatt. A heparinnal kezelt terhes nőknél a szülés alatti epiduralis anesztézia ellenjavallott. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A heparin elővigyázatosan kell alkalmazni az alacsony molekulatömegű heparinnal szemben túlérzékeny betegeknél. Bár a heparin túlérzékenység nagyon ritka, az anamnézisben allergiás panaszokkal rendelkező betegeknek tanácsos egy 1000 NE próbadózist adni. Óvatosság szükséges, ha a heparint fokozott vérzéses kockázatú, hipertoniás, vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknek adják. A vérzési kockázat fokozódik súlyos vesekárosodásban és időseknél (különösen idős nőknél). Előrehaladott vese- és májbetegségben szenvedőknél a dózis csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). A heparin kockázat-haszon arányát gondosan mérlegelni kell fokozott vérzési hajlamú betegeknél, illetve olyanoknál, akiknél ténylegesen vagy potenciálisan vérzéses állapotok állnak fenn, pl. rekeszsérv, peptikus fekély, daganat, bakteriális endocarditis, retinopathia, vérző aranyér, gyanított koponyaűri vérzés, agyi thrombosis vagy fenyegető abortus. A vérlemezkefunkciót vagy a véralvadási rendszert befolyásoló gyógyszerek általában nem adhatók egyidejűleg heparinnal (lásd 4.5 pont). A trombotikus események jelentkezése (mint pl. ischaemiás epizód, szívinfarktus, akut végtag ischaemia, tüdőembolia, trombophlebitis vagy bőrnecrosis) esetén ki kell vizsgálni az esetleges HIT (heparin által indukált thrombocytopenia) kialakulását. A heparin által kiváltott thrombocytopenia és a heparin által kiváltott thrombocytopeniával társult thrombosis a heparin kezelés abbahagyását követő több hét során is bekövetkezhet. A heparin kezelés abbahagyása után thrombocytopeniával vagy thrombosissal jelentkező betegeket ki kell értékelni heparin által kiváltott thrombocytopeniára vagy heparin által kiváltott thrombocytopeniával társult thrombosisra. Az 5 napnál hosszabb időtartamú heparin kezelés esetén mérni kell a thrombocytaszámot és a kezelést azonnal le kell állítani azoknál, akiknél thrombocytopenia alakul ki. A thrombocyta értékeket, referenciaérték céljára meg kell mérni, a kezelés megkezdése előtt. A legtöbb betegnél az ajánlott alacsony dózisú adagolási rend nem idéz elő módosulást a véralvadási időben. Azonban a betegek egyéni válaszokat adnak a heparin kezelésre és ezért a nagy műtéteken átmenő betegeknél nélkülözhetetlen a kezelés véralvadási időre gyakorolt hatásának monitorozása. Előrehaladott vese- vagy májbetegség esetén az adagolási mennyiség csökkentése válhat szükségessé. A cirrózis vagy más májbetegségek heparin kinetikáját befolyásoló hatására vonatkozó adatok nem egyértelműek. Ezért az ilyen betegeknél a kezelés véralvadásra gyakorolt hatásának monitorozása szükséges.A heparin felfüggesztheti a mellékvese aldoszteron elválasztását, ami hyperkalaemiahoz vezet, különösen a diabetes mellitusban, krónikus veseelégtelenségben, meglévő metabolikus acidózisban szenvedő betegeknél, valamint azoknál, akiknek magas a szérum káliumszintjük, illetve akik kálium-megtakarító gyógyszereket szednek. Úgy tűnik, hogy a hyperkalaemia kockázata a terápia időtartamával arányosan nő, ugyanakkor rendszerint reverzíbilis. A kockázatnak kitett betegeknél a szérum káliumszintet a heparin-kezelés előtt meg kell mérni, majd ezt követően rendszeresen monitorozni kell, különösen akkor, ha a kezelés kb. 7 napnál tovább tart. A heparin megnyújthatja vagy fokozhatja a menstruációs vérzést. Szokatlanul bő vagy aciklikus menstruációs vérzés esetén nőgyógyászati kivizsgálást kell végezni és a szervi okokat ki kell zárni. A tartós, nagy dózisokkal végzett heparin kezelés fokozott hajlamú betegeknél kiválthatja vagy súlyosbíthatja az osteoporosist. A heparin egyéni véralvadásgátló hatásában jelentős eltérések vannak. A cél elérésre adott szokásos heparin dózisra észlelt nem megfelelő terápiás válaszként definiált heparin rezisztencia a betegek kb. 5-30%-ánál fordul elő. Heparin rezisztencia esetén a betegek több, mint 35 000 NE/24 óra dózist igényeltek a terápiás APTT értékek elérésre. Heparin rezisztencia gyakran fordul elő akut betegségekben, rosszindulatú daganatos betegeknél és várandósságban, illetve a szülést követő időszakban. A heparin sok laboratóriumi paraméter meghatározását zavarhatja meg, pl. a vérsüllyedés, vörösvértest rezisztencia vagy komplement kötés. A heparin befolyásolhatja a prothrombinidőt is. Ezen felül artefakt emelkedést idézhet elő tiroxin és trijódtironin összkoncentráció értékekben. A metil-parahidroxibenzoát és a propil-parahidroxibenzoát (esetlegesen késői) allergiás reakciót, és kivételes esetekben bronchospasmust okozhat. Ez a gyógyszer 33 mg nátriumot tartalmaz 5 milliliterenként, amely a WHO által a felnőtteknek ajánlott napi 2 g beviteli mennyiség 1,7%-a. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem állapítottak meg ilyen hatásokat. 4.9 Túladagolás A heparin túladagolás elsődleges jele a vérzés. Mivel a heparin gyorsan eliminálódik, a kezelés leállítása elégséges a kisebb vérzések esetében. Súlyos vérzésben a heparin semlegesíthető lassú, intravénás injekcióban beadott protamin-szulfáttal. 1 mg protamin-szulfát megközelítőleg 100 NE heparint semlegesít. Ugyanakkor a szükséges protamin-szulfát dózis a heparin beadásának idejétől és a beadott dózistól is függ. Fontos elkerülni a protamin-szulfát túladagolását, mivel maga a protamin is rendelkezik antikoaguláns tulajdonságokkal. A protamin-szulfát egyszeri dózisa soha nem haladhatja meg az 50 mg-ot. A protamin intravénás injekciója hirtelen vérnyomásesést, bradycardiat, dyspnoet és átmeneti bőrpírt okozhat, ezek azonban lassú és óvatos beadással elkerülhetők vagy csökkenthetők. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A heparin megnyújthatja az egyfázisú prothrombinidőt. Ebből következően, amikor a heparint dikumarollal vagy warfarin-nátriummal adják együtt, a heparin utolsó intravénás adagjának beadása után legalább 5 órának kell eltelnie, mielőtt leveszik a vért, ha valós prothrombinidőt szeretnénk kimutatni. A heparin antikoaguláns hatását fokozhatja a thrombocyta funkciót, illetve a koagulációs rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerek, pl. thrombocytaaggregáció-gátlók, trombolítikus szerek, szalicilátok, nem-szteroid gyulladásgátlók, K-vitamin antagonisták, dextránok, aktivált protein C egyidejű alkalmazása. Ahol az ilyen kombinációk nem kerülhetők el, gondos klinikai és biológiai monitorozás szükséges. ACE-gátlókkal vagy angiotenzin-II-antagonistákkal egyidejű alkalmazás növelheti a hyperkalaemia veszélyét. A digitoxin csökkent plazmafehérje kötődését jelentették a heparin alkalmazását követően. Tíz hemodializált, digitoxin fenntartó kezelésben részesülő betegnél csökkent in vitro kötődést figyeltek meg a heparin által kiváltott lipolízis, és nem a digitoxin in vivo plazmafehérje kötődésének következményeként. A digitalis glikozidok jelentések szerint csökkentik a heparin véralvadásgátló hatását. Heparin rezisztenciát figyeltek meg coronaria részlegekben intravénás glicerin-trinitrát kezelésben részesülő betegeknél. Bár ezt a glicerin-trinitrát készítményekben lévő propilénglikolnak tulajdonították, rezisztenciát a propilénglikol-mentes összetételekkel is megfigyeltek. A nikotin, a tetraciklinek, a progeszteronszármazékok, az oritavancin, a telavancin és az antihisztaminok jelentések szerint befolyásolhatják (csökkentik) a heparin véralvadásgátló hatását. A véralvadásgátlás folyamatát befolyásoló és ezáltal a vérzési kockázatot növelő egyéb gyógyszerek közé tartoznak a nagy dózisú penicillinek és egyes cefalosporinok (pl. cefaklor, cefixim, ceftriaxon), egyes kontrasztanyagok, aszparagináz, alkohol, aprotinin és palifermin. A heparin véralvadásgátló hatását növeli az egyidejű (humán) antitrombin III kezelés familiaris antitrombin III hiány esetén. A vérzés elkerülése érdekében csökkentett heparin dózis ajánlott az antitrombin III-mal végzett egyidejű kezelés esetén. Az aliszkirén egyidejű alkalmazása hyperkalaemiát okozhat. A nagy dózisú kortikoszteroidok és a hosszú (>10 napos) kezelési idő növeli a vérzési kockázatot a heparinnal való egyidejűleg alkalmazás esetén. A probenicid növelheti a heparin véralvadásgátló hatását. 6.2 Inkompatibilitások Infúziós folyadékokkal történő alkalmazás A heparin oldatos injekció kompatibilis 0,9%-os nátrium-kloriddal és 5%-os glükóz oldattal. Az oldat a hígítást követő 12 órán belül felhasználandó. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A heparin-nátriummal végzett kezelés során az alábbi mellékhatásokat jelentették a következő gyakoriságokkal: Nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 -< 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Gyógyszer-mellékhatások Szervrendszer szerinti csoportosítás (SOC) MedDRAáltal preferált megnevezés Gyakoriság Érbetegségek és tünetek Haemorrhagia Gyakori Epistaxis Nem ismert Zúzódás Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Thrombocytopenia Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria Nem ismert Endokrin betegségek és tünetek Mellékvese-elégtelenség Ritka Hypoaldosteronismus Ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia Ritka Bőrnecrosis Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Osteoporosis Ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Rebound hyperlipidaemia Ritka Hyperkalaemia Hypokalaemia Nem ismert A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Priapismus Ritka Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén jelentkező reakció Nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz szint; Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz szint Gyakori Eritémás csomók vagy infiltrált és esetenként ekcéma-szerű plakkok gyakoriak a subcutan injekciók beadási helyén, amelyek a heparin-kezelés elindítása után 3-21 nappal jelentkeznek. Haemorrhagia: A haemorrhagia a heaprin-terápiával járó legfőbb szövődmény. A terápia alatt jelentkező túlságosan megnyúlt alvadási időt vagy kisebb vérzéseket rendszerint kontrollálni lehet a gyógyszer megvonásával. Figyelembe kell venni, hogy az antikoaguláns-terápia alatti gastrointestinalis vagy húgyúti vérzés meglévő okkult lézió jelenlétére utalhat. Vérzés bárhol előfordulhat, ugyanakkor bizonyos, specifikus haemorrhagiás szövődmények nehezen észlelhetők. Antikoaguláns terápia alatt előfordult akut mellékvese-elégtelenséget okozó mellékvese vérzés. Ezért az ilyen kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél akut mellékvese vérzés és mellékvese-elégtelenség jelei, illetve tünetei alakulnak ki. A korrekciós terápia megkezdése nem függhet a laboratóriumi megerősítéstől, mivel akut esetben bármilyen késlekedés a beteg halálát okozhatja. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus gyógyszerek, ATC kód? B01A B01 A heparin in-vivo és in-vitro is megakadályozza a véralvadást. Számos aktivált koagulációs faktor gátlását segíti elő, beleértve ebbe a thrombint és a X-faktort is. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A heparin nem szívódik fel a gastrointestinalis traktusból. A heparint injekció formájában kell beadni. Eloszlás A heparin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez. Elimináció A heparin és metabolitjai a vizelettel választódnak ki. A heparin felezési ideje a beadott dózistól, valamint a beadás módjától, továbbá a nagymértékű, egyének közötti, illetve egyénen belüli eltérésektől függ. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut toxicitás A különböző állatfajokkal végzett akut toxicitási vizsgálatok nem mutattak érzékenységet rendeltetésszerű alkalmazás esetén. Nagy dózisok intravénás beadását követően nekrotizáló haematomák kialakulását jelentették. Krónikus toxicitás/szubakut toxicitás Az adagolást követő szubkrónikus és krónikus toxicitási vizsgálatok (iv. és sc. beadás) során belső vérzést és haematomákat figyeltek meg dózisfüggő módon különböző állatfajokban. Kutyákban 6 hónappal későbbi vizsgálatok során osteoporosis fordult elő. Egy állatkísérletben a heparin alkalmazása befolyásolta a sebgyógyulást, a csonttörés gyógyulását és a csont rekalcifikációt. Mutagén és karcinogén potenciál Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Az in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatok nem jeleztek mutagén hatást. A heparin mutagén és karcinogén hatásáról nincs adat. Reproduktív toxicitás A heparin nem jut át a placentán. Állatkísérletek nem jeleztek magzati ártalmat. Nem áll rendelkezésre információ a helyileg alkalmazott heparin reproduktív toxicitásáról. Lokális intolerancia Nagy koncentrációk esetén a haematomák gyakoribbak lehetnek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Színtelen, semleges, I-es típusú üvegampulla. 10 db ampulla kartondobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy kereszt) Osztályozás: (II./1 csoport). Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J) 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható illetve nem fagyasztható!. Felbontás után azonnal fel kell használni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Felbontás után azonnal fel kell használni 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Galenika International Kft. 2040 Budaörs Baross u. 165/3.. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-24166/01 10×5 ml üvegampulla 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGHOSSZABBÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. november 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. november 29. 9 OGYÉI/50281/2020 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás A heparin kockázat-haszon arányát gondosan értékelni kell abortus imminens esetén (lásd 4.4 pont). A heparin nem jut át a placentán és nem választódik ki az anyatejbe. | 
