Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió. Izotóniás, tiszta, színtelen vagy sárga oldat. Az oldat pH-ja: 4,0-6,0. Ozmolalitás: 250-350 mOsmol/kg 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóActavis Group PTC ehf. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldatos infúzió 2 mg linezolidot tartalmaz milliliterenként. 600 mg linezolidot tartalmaz 300 ml-es infúziós zsákonként. Ismert hatású segédanyagok: 13,7 g glükózt és 115,43 mg nátriumot tartalmaz 300 milliliteres infúziós zsákonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása glükóz-monohidrát nátrium-citrát citromsav nátrium-hidroxid (a pH beállításához) sósav (a pH beállításához) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Nosocomialis pneumonia. Területen szerzett pneumonia. A linezolid akkor javallott területen szerzett pneumonia és nosocomiális pneumonia kezelésére, ha ezeket igazoltan vagy feltételezhetően érzékeny Gram-pozitív baktériumok okozzák. Annak eldöntésére, hogy a linezolid megfelelő kezelés-e, figyelembe kell venni a mikrobiológiai vizsgálatok eredményeit vagy a Gram-pozitív baktériumok antibakteriális szerekkel szembeni rezisztenciájának elterjedésére vonatkozó információkat (a megfelelő mikroorganizmusokat lásd az 5.1 pontban). A linezolid nem hatásos Gram-negatív patogének által okozott fertőzésekkel szemben. Amennyiben Gram-negatív patogént igazolnak vagy feltételeznek, egyidejűleg Gram-negatív kórokozókkal szembeni specifikus kezelést is el kell kezdeni. Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések (lásd 4.4 pont). A linezolid szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések kezelésére csak akkor javallott, ha a mikrobiológiai vizsgálat kimutatta, hogy a fertőzést igazoltan érzékeny Gram-pozitív baktériumok okozzák. A linezolid nem hatásos Gram-negatív patogének által okozott fertőzésekkel szemben. Ismerten vagy potenciálisan Gram-negatív mikroorganizmusok okozta társfertőzéssel járó, szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésekben szenvedő betegek kezelésére a linezolid csak akkor adható, ha egyéb kezelési lehetőségek nem állnak rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Ilyen esetekben a Gram-negatív mikroorganizmusokkal szembeni kezelést egyidejűleg kell elkezdeni. Linezolid-kezelést csak kórházi körülmények között és a megfelelő szakemberrel, például mikrobiológussal vagy infektológus szakemberrel való konzultációt követően szabad elkezdeni. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatást. Adagolás4.2 Adagolás és az alkalmazás Adagolás A terápia elindítására a linezolid oldatos infúzió, filmtabletta vagy belsőleges oldat is alkalmas. Azokat a betegeket, akiknél a kezelést a linezolid parenterális gyógyszerformájával kezdik el, bármilyen per os gyógyszerformára át lehet állítani, amikor az klinikailag indokolt. Ilyen esetekben nincs szükség dózismódosításra, mivel a per os linezolid biohasznosulása megközelítőleg 100%. Ajánlott adagolás és kezelési időtartam felnőttek számára: A kezelés időtartama a kórokozótól, a fertőzés helyétől és súlyosságától, valamint a beteg klinikai válaszától függ. A kezelés időtartamára vonatkozó alábbi ajánlások a klinikai vizsgálatokban alkalmazott időtartamoknak felelnek meg. Bizonyos fertőzéstípusok esetén rövidebb kezelési protokollok is alkalmasak lehetnek, de ezeket klinikai vizsgálatokban még nem értékelték. A kezelés maximális időtartama 28 nap. A 28 napnál hosszabb ideig alkalmazott linezolid biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg (lásd 4.4 pont). Bacteriaemiával együtt járó fertőzések esetén nem szükséges az ajánlott dózis vagy kezelési időtartam növelése. Az oldatos infúzió és a tabletta/granulátum belsőleges oldathoz készítmény adagolására vonatkozó ajánlások azonosak, az alábbiak szerint: Fertőzések Adagolás A kezelés tartama Nosocomialis pneumonia 600 mg naponta kétszer 10-14 egymást követő napon Területen szerzett pneumonia Szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések 600 mg naponta kétszer Gyermekek és serdülők: Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt) esetében a linezolid biztonságossága és hatásossága nem igazolt. A jelenleg rendelkezésre álló adatok megtalálhatóak a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban, de az adagolásra vonatkozóan nincs ajánlás. Idősek: Nincs szükség dózismódosításra. Vesekárosodás: Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 és 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearence [ClCr] < 30 ml/perc): Nincs szükség dózismódosításra. Mivel nem ismert, hogy a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a két elsődleges linezolid-metabolit magasabb (legfeljebb 10-szeres) expozíciójának van-e klinikai jelentősége, a linezolidot fokozott óvatossággal és csak akkor szabad adni ilyen betegeknek, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot. Mivel a 3 órán keresztül tartó hemodialízis során a linezolid dózis körülbelül 30%-a eltávolításra kerül, a linezolidot az ilyen kezelésben részesülő betegeknek a dialízis után kell adni. A linezolid elsődleges metabolitjait a hemodialízis bizonyos mértékig eltávolítja, de ezen metabolitok koncentrációja még a dialízist követően is jelentősen magasabb, mint amit a normál vesefunkciójú, illetve enyhe- vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek. Ezért a linezolidot súlyos vesekárosodásban szenvedő, dializált betegeknél fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni, és csak akkor, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Mindeddig nincsenek tapasztalatok a linezolid folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben (CAPD), vagy alternatív (a hemodialízistől eltérő) kezelésben részesülő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Májkárosodás: Nincs szükség dózismódosításra. Klinikai adatok azonban csupán korlátozottan állnak rendelkezésre, így a linezolid alkalmazása ilyen betegeknél csak akkor javasolt, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az elméleti kockázatot (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja: Az ajánlott linezolid adagot naponta kétszer. A beadás módja: intravénás alkalmazás. Az oldatos infúziót 30-120 perc alatt kell beadni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A linezolid nem adható olyan betegeknek, akik bármilyen monoamino-oxidáz A vagy B enzimgátlót (pl. fenelzin, izokarboxazid, szelegilin, moklobemid) szednek vagy szedtek az elmúlt két hétben. Azokat az eseteket kivéve, amikor a beteg szoros megfigyeléséhez és a vérnyomás monitorozásához szükséges eszközök rendelkezésre állnak, a linezolid nem adható azoknak a betegeknek, akik az alábbi klinikai állapotokban szenvednek vagy egyidejűleg az alábbi típusú gyógyszereket szedik: - Nem kezelt hypertonia, phaeochromocytoma, carcinoid szindróma, thyreotoxicosis, bipoláris depresszió, schizoaffektív zavar, akut zavart állapotok. - Olyan betegek, akik a következő gyógyszerek bármelyikét szedik: szerotonin-visszavétel-gátlók (lásd 4.4 pont), triciklusos antidepresszánsok, szerotonin-5HT1 receptor-agonisták (triptánok), direkt és indirekt módon ható szimpatomimetikumok (beleértve az adrenerg bronchodilatátorokat, a pszeudoefedrint és a fenilpropanolamint is), vazopresszorok (pl. epinefrin, norepinefrin), dopaminerg gyógyszerek (pl. dopamin, dobutamin), petidin vagy buspiron. Az állatkísérletek adatai szerint a linezolid és annak metabolitjai bejuthatnak az anyatejbe, ezért ennek megfelelően a szoptatást a gyógyszer alkalmazása előtt és alatt fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myelosuppressio Myelosuppressioról (beleértve az anaemiát, leukopeniát, pancytopeniát és thrombocytopeniát is) számoltak be a linezoliddal kezelt betegeknél. Azokban az esetekben, amikor a kimenetel ismert, a linezolid leállítása után az érintett hematológiai paraméterek a kezelés előtti értékek közelébe emelkedtek. Az ilyen hatások kockázata valószínűleg a kezelés időtartamával áll összefüggésben. A fiatalabbakkal összehasonlítva a linezoliddal kezelt idős betegeknél fokozott lehet a vér dyscrasiák kockázata. Thrombocytopenia gyakrabban fordulhat elő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, függetlenül attól, hogy részesülnek-e dialízis kezelésben vagy sem. Mindezek miatt a vérkép szoros monitorozása ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél anaemia, granulocytopenia vagy thrombocytopenia van jelen, akik egyidejűleg a hemoglobinszintet esetleg csökkentő, a vérsejtszámot csökkentő, vagy a thrombocytaszámot, illetve -funkciót negatívan befolyásoló gyógyszereket kapnak, súlyos vesekárosodásban szenvednek, vagy 10-14 napot meghaladó terápiában részesülnek. A linezolid csak akkor adható ezeknek a betegeknek, ha megvalósítható a hemoglobinszint, a vérkép és thrombocytaszám szoros monitorozása. Amennyiben a linezolid-kezelés során jelentős myelosuppressio lép fel, a kezelést abba kell hagyni, kivéve, ha a terápia folytatását feltétlenül szükségesnek ítélik meg. Ebben az esetben a vérkép szoros monitorozása és megfelelő kezelési stratégia alkalmazása szükséges. Ezen túlmenően a kiindulási vérképtől függetlenül minden linezoliddal kezelt betegnél javasolt a teljes vérkép hetenkénti vizsgálata (beleértve a hemoglobinszinteket, a thrombocytaszámot, és a differenciált leukocytaszámot is). Kivételes gyógyszerhasználat (ún. "compassionate use") vizsgálatok során a maximálisan ajánlott 28 napos időtartamnál tovább linezoliddal kezelt betegeknél a súlyos anaemia nagyobb előfordulási gyakoriságáról számoltak be. Ezek a betegek gyakrabban szorultak vértranszfúzióra. A forgalomba hozatalt követő időszakban is beszámoltak vértranszfúziót igénylő anaemiás esetekről, amelyek nagyobb számban fordultak elő olyan betegeknél, akiknél a linezolid-kezelés több mint 28 napon át tartott. A forgalomba hozatalt követően sideroblastos anaemiáról számoltak be. Azokban az esetekben, amikor a betegség jelentkezésének időpontja ismert volt, a betegek többsége 28 napot meghaladó ideig kapott linezolid-terápiát. A legtöbb beteg - az anaemia kezelése mellett vagy anélkül - teljesen vagy részlegesen felépült a linezolid leállítását követően. Változó mortalitás a katéter által okozott Gram-pozitív véráram-fertőzésekben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban Egy nyílt vizsgálat során a linezolid-kezelés mellett, a vankomicinhez/dikloxacillinhez/oxacillinhez viszonyítva megnövekedett mortalitást észleltek olyan, súlyos állapotú betegeknél, akiknek intravascularis katéterrel összefüggő fertőzései voltak [78/363 (21,5%), vs. 58/363 (16,0%)]. A halálozási arányt befolyásoló elsődleges tényező a kezelés kezdetekor fennálló Gram-pozitív fertőzés volt. A halálozási arányok hasonlóak voltak azoknál a betegeknél, akiknél a fertőzéseket csak Gram-pozitív mikroorganizmusok okozták (esélyhányados: 0,96; 95% konfidencia intervallum: 0,58-1,59), azonban szignifikánsan magasabbnak bizonyultak (p = 0,0162) a linezolid kar azon betegeinél, akiknél a kiinduláskor bármilyen egyéb kórokozó is jelen volt, vagy nem volt kórokozó kimutatható (esélyhányados: 2,48; 95% konfidencia intervallum: 1,38-4,46). A különbség a legkifejezettebb a kezelés alatt és a vizsgált gyógyszer abbahagyását követő 7 napon belüli időszakban volt. A linezolid karon több betegnél lépett fel Gram-negatív kórokozó által okoztott fertőzés, és többen haltak meg Gram-negatív kórokozók és polymicrobialis fertőzések miatt. Ezért szövődményes bőr- és lágyrészfertőzésekben, az igazoltan vagy potenciálisan Gram-negatív mikroorganizmussal is fertőződött betegeknek linezolidot csak abban az esetekben szabad adni, ha nem áll rendelkezésre alternatív kezelési lehetőség (lásd 4.1 pont). Ilyen körülmények között egyidejűleg a Gram-negatív mikroorganizmusokkal szembeni kezelést is el kell kezdeni. Antibiotikummal összefüggő hasmenés és colitis Majdnem minden antiotikum, így a linezolid esetében is beszámoltak antibiotikum-kezeléssel összefüggő hasmenésről és antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről, beleértve a pseudomembranosus colitist és Clostridium difficilehez társuló hasmenést is, amelyek súlyossága az enyhe hasmenéstől a fatális colitisig terjedhet. Ennek megfelelően ezt a diagnózist is fontos figyelembe venni olyan betegeknél, akiknél a linezolid alkalmazását követően hasmenés jelentkezik. Feltételezett vagy igazolt, antibiotikum-kezeléssel összefüggő hasmenés vagy antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis jelentkezésekor az antibakteriális szerekkel - beleértve linezolidot is - aktuálisan végzett kezelést abba kell hagyni, és azonnal meg kell tenni a megfelelő terápiás intézkedéseket. Ilyen esetben a perisztaltikát gátló szerek alkalmazása ellenjavallt! Tejsavas acidózis Linezolid alkalmazásával kapcsolatosan beszámoltak tejsavas acidózisról. Azokat a betegeket, akiknél a linezolid alkalmazása mellett metabolikus acidózis jelei és tünetei jelentkeznek - beleértve ebbe a visszatérő hányingert és hányást, hasi fájdalmat, alacsony bikarbonátszintet vagy hyperventillációt is- azonnali orvosi ellátásban kell részesíteni. Amennyiben tejsavas acidózis alakul ki, a linezolid további alkalmazásának előnyeit mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben. Mitokondriális diszfunkció A linezolid gátolja a mitokondriumban zajló proteinszintézist. A gátlás következményeként olyan mellékhatások fordulhatnak elő, mint a tejsavas acidózis, anaemia és neuropathia (opticus és perifériás). Az ilyen események gyakoribbak, ha a gyógyszert 28 napon túl alkalmazzák. Szerotonin szindróma Spontán jelentésekben beszámoltak a linezolid és szerotoninerg szerek, többek között antidepresszánsok, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k), valamint opioidok együttes alkalmazásával összefüggésben fellépő szerotonin szindrómáról (lásd 4.5 pont). Ezért linezolid és szerotoninerg szerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), kivéve, ha a szerotoninerg szerek együttes alkalmazása elengedhetetlen. Ilyen esetekben a betegek szoros ellenőrzése szükséges a szerotonin szindrómára utaló jelek és tünetek, például kognitív diszfunkció, hyperpyrexia, hyperreflexia és koordinációs zavar tekintetében. Amennyiben erre utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a kezelőorvosnak mérlegelnie kell egyik vagy mindkét szer alkalmazásának leállítását. Az egyidejűleg adott szerotoninerg szer leállítása esetén megvonási tünetek jelentkezhetnek. Hyponatraemia és SIADH Néhány linezoliddal kezelt betegnél hyponatraemiát és inadekvát antidiuretikushormon-szekréciós szindrómát (SIADH) figyeltek meg. A hyponatraemia kockázatának kitett - pl. idős vagy a vérnátriumszintet csökkentő gyógyszereket (pl. tiazid diuretikumok, mint a hidroklorotiazid) szedő - betegeknél javasolt a szérumnátriumszint rendszeres monitorozása. Perifériás és opticus neuropathia Linezoliddal kezelt betegeknél beszámoltak perifériás neuropathia és néha látásvesztésig progrediáló nervus opticus neuropathia, illetve opticus neuritis előfordulásáról. Ezeket elsősorban a maximálisan javasolt 28 napnál hosszabb ideig kezelt betegeknél jelentették. Minden beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék a látáskárosodásra utaló tüneteket, például látásélesség-változást, a színlátás változásait, a homályos látást vagy a látótérkiesést. Ilyen esetekben a beteg azonnali kivizsgálása javasolt, szükség esetén szemész szakorvos bevonásával. Amennyiben a beteg a linezolidot az ajánlott 28 napnál hosszabb ideig kapja, látásfunkcióját rendszeresen ellenőrizni kell. Ha perifériás neuropathia vagy nervus opticus neuropathia jelentkezik, a linezolid további alkalmazását a potenciális kockázatokkal szemben mérlegelni kell. Fokozott lehet a neuropathiák kockázata azokban az esetekben, amikor a linezolidot olyan betegeknél alkalmazzák, akik jelenleg vagy a közelmúltban tuberculosis kezelésére alkalmazott antimycobacterialis terápiát kaptak. Görcsrohamok Linezoliddal kezelt betegeknél beszámoltak görcsrohamok előfordulásáról. A legtöbb ilyen esetben a jelentések szerint az anamnézisben szerepelt görcsroham vagy görcsrohamokra hajlamosító tényező. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tájékoztassák kezelőorvosukat, ha anamnézisükben görcsroham szerepel. Monoamino-oxidáz-gátlók A linezolid egy reverzibilis, nem szelektív monoamino-oxidáz-inhibitor (MAOI), ugyanakkor az antibakteriális terápiában alkalmazott dózisok mellett nem fejt ki antidepresszáns hatást. A gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból és a linezolid biztonságosságára vonatkozóan nagyon kevés adat áll rendelkezésre azokban az esetekben, amikor a linezoliddal kezelt betegeknél az alapbetegség és/vagy az egyidejűleg szedett gyógyszerek miatt fennáll a MAO-gátlás veszélye. Ezért ilyen körülmények között a linezolid alkalmazása nem ajánlott, csak akkor, ha lehetőség van a beteg szoros megfigyelésére és monitorozására (lásd 4.3 és 4.5 pont). Tiraminban gazdag ételek egyidejű fogyasztása A betegeknek javasolni kell, hogy kerüljék a tiraminban gazdag ételek nagy mennyiségű fogyasztását (lásd 4.5 pont). Felülfertőzések A linezolid-kezelés normál flórára gyakorolt hatásait klinikai vizsgálatokban nem értékelték. Az antibiotikumok alkalmazása esetenként a nem érzékeny mikroorganizmusok elszaporodását eredményezheti. Például a klinikai vizsgálatok során a linezolid ajánlott adagjával kezelt betegek körülbelül 3%-ánál észleltek candidiasist. Amennyiben a kezelés során felülfertőződés következne be, megfelelő intézkedéseket kell tenni. Különleges betegcsoportok A linezolidot csak fokozott elővigyázatossággal szabad adni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek, és csak abban az esetben, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). A linezolidot kizárólag abban az esetben javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adni, ha úgy ítélik meg, hogy a várható előny meghaladja az lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). Fertilitást károsító hatás Felnőtt hím patkányoknál a linezolid reverzibilisen csökkentette a fertilitást, és kóros morfológiájú hímivarsejtek képződését okozta a várható humán expozíciós szinthez hasonló szint mellett. Humán vonatkozásban a linezolidnak a férfi reprodukciós rendszerre gyakorolt potenciális hatásai nem ismertek (lásd 5.3 pont). Klinikai vizsgálatok A linezolid biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták 28 napnál hosszabb ideig tartó kezelés esetén. A kontrollos klinikai vizsgálatokban nem vettek részt olyan betegek, akik diabeteses lábfej-léziókban szenvedtek, decubitusuk, ischaemiás elváltozásaik, súlyos égési sérülésük vagy gangrénájuk volt, ezért ilyen állapotokban a linezolid alkalmazására vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok. Segédanyagok Glükóz Ez a gyógyszer 45,7 mg glükózt tartalmaz milliliterenként (vagyis 13,7 g glükózt 300 ml-es infúziós zsákonként), amit diabetes mellitus esetén figyelembe kell venni. Nátrium Ez a gyógyszer 115,43 mg nátriumot tartalmaz 300 ml-es infúziós zsákonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 5,77%-ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a linezolid-kezelés során jelentkezhet szédülés vagy látásromlás (a 4.4 és 4.8 pontban leírtaknak megfelelően) és azt kell nekik tanácsolni,hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezen tünetek bármelyikét tapasztalják. 4.9 Túladagolás Nem ismert specifikus antidotum. Túladagolásról nem számoltak be. Mindazonáltal az alábbi információk hasznosak lehetnek: Egyidejű szupportív kezelés és a glomerulus filtráció fenntartása ajánlott. A linezolid dózis körülbelül 30%-a ürül ki a szervezetből a 3 óráig tartó hemodialízis során, azonban peritoneális dialízissel vagy hemoperfúzióval kapcsolatban a linezolid eltávolítására vonatkozóan nincsenek adatok. Hemodialízissel a linezolid két elsődleges metabolitja is bizonyos mértékben eltávolítható a szervezetből. Patkányoknál 3000 mg/ttkg/nap linezolid dózis alkalmazását követően a toxicitás jeleként csökkent aktivitás és ataxia jelentkezett, míg a 2000 mg/ttkg/nap linezolid dózissal kezelt kutyáknál hányást és remegést tapasztaltak. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Monoamino-oxidáz-gátlók A linezolid egy reverzibilis, nem szelektív monoamino-oxidáz-inhibitor (MAOI). A gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból csupán igen korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a linezolid biztonságosságáról, amikor a linezolidot olyan betegeknek adták, akik egyidejűleg a MAO-gátlás kockázatával járó gyógyszereket is szedtek. Ezért a linezolid alkalmazása nem javasolt ilyen esetekben, kivéve, ha lehetőség van a beteg szoros megfigyelésére és monitorozására (lásd 4.3 és 4.4 pont). Potenciálisan vérnyomás-emelkedést okozó kölcsönhatások Normotenzós, egészséges önkénteseknél a linezolid fokozta a pszeudoefedrin és a fenilpropanolamin-hidroklorid által okozott vérnyomás-emelkedést. Linezolid és pszeudoefedrin vagy fenilpropanolamin együttes adása a szisztolés vérnyomás átlagosan 30-40 Hgmm-es emelkedését idézte elő, szemben a linezolid monoterápia mellett bekövetkező 11-15 Hgmm-es, a pszeudoefedrin vagy a fenilpropanolamin-hidroklorid monoterápia mellett fellépő 14-18 Hgmm-es, illetve a placebo mellett jelentkező 8-11 Hgmm-es várnyomás-emelkedéssel. Hasonló vizsgálatokat hypertoniás egyéneknél nem végzetek. Linezoliddal egyidejű alkalmazáskor a vazopresszor hatású gyógyszerek dózisát - beleértve a dopaminerg készítményeket is - a kívánt terápiás hatás eléréséig óvatosan ajánlott emelni. Lehetséges szerotoninerg kölcsönhatások A dextrometrofánnal létrejövő potenciális gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatást egészséges önkénteseknél vizsgálták. Az alanyok a dextrometrofánt (két 20 mg-os adagot 4 óra különbséggel) linezoliddal vagy anélkül kapták. Nem figyeltek meg szerotonin szindrómára utaló hatásokat (zavartság, delírium, nyugtalanság, tremor, kipirulás, verejtékezés, láz) azoknál az egészséges alanyoknál, akik egyidejűleg kaptak linezolidot és dextrometorfánt. A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok: egyetlen alkalommal számoltak be olyan betegről, aki linezolid és dextrometorfán egyidejű alkalmazása során szerotonin szindróma-szerű hatásokat tapasztalt, amelyek a két gyógyszer leállításakor megszűntek. A linezolid szerotonin visszavétel-gátlókkal (SSRI-k), így antidepresszánsokkal, valamint opioidokkal történő együttes klinikai alkalmazása során szerotonin szindróma eseteiről számoltak be. Ezért linezolid és szerotoninerg szerek együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Azoknak a betegeknek a kezelését, akiknél a linezolid és a szerotoninerg szerek együttes adása elengedhetetlen, a 4.4 pont ismerteti. Alkalmazása tiraminban gazdag ételekkel Nem figyeltek meg szignifikáns presszorválaszt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg kaptak linezolidot és kevesebb, mint 100 mg tiramint. Ez arra utal, hogy csak a magas tiramintartalmú ételek és italok (például érett sajtok, élesztőkivonatok, nem desztillált alkoholos italok és fermentált szójababtermékek, például szójaszósz) mértéktelen fogyasztásától tartózkodni kell. Citokróm P450 által metabolizált gyógyszerek A linezolidot a citokróm P450 (CYP) enzimrendszer nem metabolizálja kimutatható mértékben, továbbá a linezolid nem gátolja egyik klinikailag jelentős humán CYP izoformákat (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) sem. Hasonlóképpen, patkányoknál a linezolid nem indukálja a CYP450 izoenzimeket. Ezért a linezolid esetében nem várható CYP450 által indukált kölcsönhatás. Rifampicin A rifampicin linezolid farmakokinetikájára gyakorolt hatását tizenhat egészséges, felnőtt férfi önkéntesnél vizsgálták, akiknek 2,5 napon keresztül naponta kétszer adtak 600 mg linezolidot, 8 napon át naponta egyszer 600 mg rifampicinnel vagy anélkül. A rifampicin a linezolid Cmax értékét átlagosan 21%-kal [90% CI: 15, 27], AUC értékét átlagosan 32%-kal [90% CI: 27, 37] csökkentette. A kölcsönhatás mechanizmusa és klinikai jelentősége nem ismert. Warfarin Amikor dinamikus egyensúlyi állapotban a linezolid-kezelést warfarinnal egészítették ki, az átlagos maximális nemzetközi normalizált arány (INR) 10%-kal, az INR AUC pedig 5%-kal csökkent. Nem állnak rendelkezésre elégséges adatok olyan betegekkel kapcsolatban, akik egyszerre kaptak warfarint és linezolidot, így ezeknek az eredményeknek az esetleges klinikai jelentőségét nem lehet megállapítani. 6.2 Inkompatibilitások Az oldathoz nem adhatók egyéb anyagok. Amennyiben a linezolidot más gyógyszerekkel egyidejűleg kívánják alkalmazni, ezek mindegyikét külön kell beadni, a saját alkalmazási utasításuknak megfelelően. Hasonlóképpen, ha ugyanazon az infúziós szereléken keresztül egymás után adnak be infúzióban gyógyszereket, a szereléket a linezolid alkalmazása előtt és után is át kell öblíteni egy kompatibilis infúziós oldattal (lásd 6.6 pont). A linezolid oldatos infúzió igazoltan fizikailag inkompatibilis a következő gyógyszerekkel: amfotericin B, klórpromazin-hidroklorid, diazepam, pentamidin-izetionát, eritromicin-laktobionát, fenitoin-nátrium és szulfametoxazol / trimetoprim. Ezen kívül kémiai inkompatibilitás áll fenn ceftriaxon-nátriummal. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi felsorolás gyakoriság alapján ismerteti azokat a bármely okból előforduló gyógyszer-mellékhatásokat, amelyekről a több mint 2 000, legfeljebb 28 napon keresztül az ajánlott linezolid adaggal kezelt felnőtt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (8,9%), hányinger (6,9%), a hányás (4,3%) és a fejfájás (4,2%) voltak. A gyógyszerrel összefüggő leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek a kezelés megszakításához vezettek a fejfájás, hasmenés, hányinger és a hányás voltak. A betegek körülbelül 3%-a hagyta abba a kezelést gyógyszerrel összefüggő mellékhatás miatt. A forgalomba hozatalt követő időszakban szerzett tapasztalat alapján jelentett további mellékhatások a táblázatban a "nem ismert" gyakorisági kategória alatt szerepelnek, mivel a rendelkezésre álló adatokból a tényleges gyakoriság nem állapítható meg. Az alábbi nemkívánatos hatásokat figyelték meg és jelentették a linezolid-kezelés során, a következő gyakoriságokkal: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1 000-<1/100), ritka ?1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer osztály Gyakori (?1/100-<1/10) Nem gyakori (?1/1 000-<1/100) Ritka (?1/10 000-<1/1 000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazita-fertőzések Candidiasis, száj candidiasis, vaginalis candidiasis, gomba-fertőzések Antibioti-kummal összefüggő colitis, beleértve a pseudo-membranosus colitist is *, vaginitis Vérképző-szervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek Thrombocyto-penia*, anaemia*† pancytopenia*, leukopenia*, neutropenia, eosinophilia Sideroblastos anaemia* Myelosuppressio* Immun-rendszeri betegségek és tünetek anaphylaxia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyponatraemia Tejsavas acidózis* Pszichiátriai kórképek Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás, ízérzés-zavar (fémes szájíz), szédülés Görcs-rohamok*, perifériás neuropathia* hypaesthesia, paraesthesia Szerotonin szindróma** Szembetegségek és szemészeti tünetek Opticus neuropathia*, homályos látás* Látótér megváltozása* Opticus neuritis*, látásvesztés*, látásélesség megváltozása*, színlátás megváltozása*, A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Arrhythmia (tachycardia) Érbetegségek és tünetek Hypertensio Tranziens ischaemias attak, phlebitis, thrombo-phlebitis Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek Hasmenés, hányinger, hányás, lokalizált vagy generalizált hasi fájdalom, obstipatio, dyspepsia Pancreatitis, gastritis, hasi distensio, szájszárazság, glossitis, laza széklet, stomatitis, a nyelv elszíneződése vagy betegségei A fogak felületi elszíneződése Máj- és epe-betegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós teszt-eredmények, emelkedett GOT-, GPT- vagy alkalikusfoszfatáz-szint Emelkedett össz-bilirubinszint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus, bőrkiütés Angiooedema, urticaria, dermatitis, hólyagos bőrelváltozások, diaphoresis toxicus epidermalis necrolysis#M, Stevens-Johnson-szindróma#M, túlérzékenységi vasculitis Alopecia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Emelkedett vér urea nitrogén (BUN) Veseelégtelen-ség, emelkedett kreatininszint, polyuria A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Vulvovagina-lis betegségek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, helyi fájdalom Hidegrázás, kimerültség, fájdalom az injekció beadásának helyén, fokozott szomjúság-érzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Kémiai: Emelkedett LDH-, kreatin- kináz-, lipáz-, amiláz- vagy nem éhomi glükózszint. Csökkent össz-fehérje-, albumin-, nátrium- vagy kalciumszint, Emelkedett vagy csökkent kálium- vagy hidrogén-karbonát-szint Hematológiai: Emelkedett neutrophil- vagy eosinophil-szám. Csökkent hemoglobin-, haematokrit-szint vagy vörös-vérsejtszám. Emelkedett vagy csökkent thrombocyta- vagy fehérvérsejt-szám Kémiai: Emelkedett nátrium- vagy kalciumszint. Csökkent nem éhomi glükózszint. Emelkedett vagy csökkent kloridszint. Hematológiai: Emelkedett reticulocyta-szám. Csökkent neutrophil-szám * Lásd 4.4 pont ** Lásd 4.3 és 4.5 pont. #M A mellékhatás gyakoriságának becslése a "hármas szabállyal" † Lásd alább. A linezolid alábbi mellékhatásait ritkán súlyosnak ítélték: lokalizált hasi fájdalom, tranziens ischaemiás attak és hypertensio. † Kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben a linezolidot maximum 28 napig adták, a betegek 2,0%-ánál jelentettek anaemiát. Kivételes gyógyszeralkalmazás (ún. "compassionate use") kapcsán életveszélyes fertőzésekben és egyidejűleg egyéb betegségekben szenvedő betegeknél a linezoliddal ?28 napon keresztül kezelt betegek esetében az anaemia kialakulásának gyakorisága 2,5% (33/1326) volt, összehasonlítva a 28 napnál tovább kezelt betegeknél tapasztalt 12,3%-kal (53/430). Azoknak az eseteknek az aránya, amikor a gyógyszerrel kapcsolatban kialakuló súlyos anaemiáról és transzfúzió szükségességéről számoltak be, 9% (3/33) volt a ?28 napon keresztül kezelt, és 15% (8/53) a 28 napnál tovább kezelt betegeknél. Gyermekek és serdülők A több mint 500 gyermekgyógyászati beteg (életkoruk újszülött kortól 17 éves korig terjedt) klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok nem utalnak arra, hogy gyermekgyógyászati betegeknél a linezolid biztonságossági profilja eltérő lenne a felnőtt betegeknél tapasztalttól. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás alkalmazású antibakteriális szerek, egyéb antibakteriális szerek. ATC-kód: J01XX08 Általános tulajdonságok A linezolid egy szintetikus antibakteriális vegyület, ami az antimikrobiális szerek új csoportjához, az oxazolidinonokhoz tartozik. In vitro hatásos az aerob Gram-pozitív baktériumokkal és anaerob mikroorganizmusokkal szemben. A linezolid szelektíven, egyedülálló hatásmechanizmussal gátolja a baktériumok proteinszintézisét. Specifikusan a baktérium-riboszómához kötődik (az 50S alegység 23S helyéhez) és megakadályozza a funkcionális 70S iniciációs komplex képződését, ami a transzlációs folyamat esszenciális komponense. A linezolid Staphylococcus aureusra gyakorolt in vitro posztantibiotikus hatása (PAE) körülbelül 2 óra volt. Állatmodellekben meghatározva az in vivo PAE Staphylococcus aureus esetében 3,6 óra, a Streptococcus pneumoniae esetében 3,9 óra volt. Állatkísérletekben a hatásosság kulcsfontosságú farmakodinámiás paramétere az az időtartam, ameddig a linezolid plazmaszintje meghaladja a kórokozóra vonatkozó minimális gátló koncentrációt (minimum inhibitory concentration, MIC). Határértékek Az Antimikrobiális Szerek Érzékenységi Vizsgálatával Foglalkozó Európai Bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing [EUCAST, v12.0, 2022-01-01]) által megállapított, a staphylococcusokra és az enterococcusokra vonatkozó minimális gátló koncentráció (MIC) mikrobiológiai határértéke érzékeny törzsek esetén ? 4 mg/l, rezisztens törzsek esetén > 4 mg/l. Streptococcusokra vonatkozóan (beleértve a S. pneumoniae-t is) a mikrobiológiai határérték érzékeny törzsek esetén ? 2 mg/l, rezisztens törzsek esetén pedig > 2 mg/l. A nem fajfüggő MIC határérték érzékeny törzsek esetén ? 2 mg/l, rezisztens törzsek esetén > 2 mg/l. A nem fajfüggő mikrobiológiai határértékeket elsősorban a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok alapján határozták meg, és függetlenek az adott faj MIC megoszlásától. Ezeket csak olyan mikroorganizmusoknál alkalmazzák, melyek esetében nem jelöltek ki specifikus határértéket, és nem olyan fajoknál, amelyeknél az érzékenységi vizsgálat nem javasolt. Érzékenység A szerzett rezisztencia prevalenciája a kiválasztott fajok tekintetében földrajzilag és időben is eltérő lehet, ezért ajánlatos a rezisztenciára vonatkozó helyi információk beszerzése, különösen súlyos infekciók kezelése esetén. Szükség szerint szakértő tanácsát kell kérni, amikor a rezisztencia helyi előfordulási gyakorisága olyan, hogy a gyógyszer alkalmazhatósága kérdéses, legalábbis egyes fertőzéstípusok esetében. Kategória Érzékeny mikroorganizmusok Gram-pozitív aerobok: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium* Staphylococcus aureus* Koaguláz-negativ staphylococcusok Streptococcus agalactiae* Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes* C csoportba tartozó streptococcusok G csoportba tartozó streptococcusok Gram-pozitív anaerobok Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobius Peptostreptococcus fajok Rezisztens mikroorganizmusok Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria fajok Enterobacteriaceae Pseudomonas fajok *A klinikai hatásosságot az elfogadott klinikai javallatokban az érzékeny izolátumok esetében kimutatták. A linezolid ugyan mutat valamilyen mértékű in vitro aktivitást Legionella, Chlamydia pneumoniae és Mycoplasma pneumoniae kórokozókkal szemben, azonban a klinikai hatásosság igazolására nincs elegendő adat. Rezisztencia Keresztrezisztencia A linezolid hatásmechanizmusa különbözik más antibiotikum osztályokétól. Klinikai izolátumokkal (így meticillin-rezisztens staphylococcusokkal, vankomicin-rezisztens enterococcusokkal, és penicillin- és eritromicin-rezisztens streptococcusokkal) végzett in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a linezolid általában hatásos olyan mikroorganizmusokkal szemben, melyek egy vagy több, más antimikrobiális gyógyszerosztállyal szemben rezisztensek. A linezoliddal szembeni rezisztencia a 23S rRNS-ben bekövetkező pontmutációkkal van összefüggésben. Amint azt egyéb antibiotikumokkal kapcsolatban dokumentálták, nehezen kezelhető fertőzésekben szenvedő betegek kezelése és/vagy hosszú időn át terápia során az érzékenység hirtelen fellépő csökkenését figyelték meg a linezolid esetében is. A linezoliddal szemben rezisztenciáról számoltak be enterococcusokban, Staphylococcus aureus és koaguláz-negatív staphylococcusban. Ez általában elhúzódó terápiás kezelésekkel, beültetett protézisekkel vagy nem drenált tályogokkal összefüggésben jelentkezik. Amennyiben a kórházban antibiotikum-rezisztens mikroorganizmus okoz fertőzést, fontos hangsúlyt helyezni az infekció-kontrollal kapcsolatos eljárásokra. Klinikai vizsgálatokból származó információk Gyermekgyógyászati betegekkel végzett vizsgálatok: Egy nyílt vizsgálatban, amelyben újszülöttkortól 11 éves korig vettek részt gyermekek, a (8 óránként 10 mg/ttkg dózisban adott) linezolid hatásosságát hasonlították össze a (6-24 óránként 10-15 mg/ttkg dózisban adott) vankomicin hatásosságával olyan fertőzések (többek között nosocomialis pneumonia, szövődményes bőr- és lágyrészfertőzések, katéterrel összefüggő bacteriaemia, ismeretlen forrásból eredő bacteriaemia és egyéb fertőzések) kezelése kapcsán, melyeket feltételezetten vagy igazoltan rezisztens Gram-pozitív patogének okoztak. A klinikai gyógyulási arány a klinikailag értékelhető populációban a linezolid esetén 89,3% (134/150), vankomicin esetén 84,5% (60/71) volt (95%CI: -4,9, 14,6). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az Anozilad elsődlegesen (s)-linezolidot tartalmaz, ami biológiailag aktív, majd inaktív származékokká metabolizálódik. Felszívódás Szájon át történő adagolást követően a linezolid gyorsan és nagymértékben felszívódik. Maximális plazmakoncentrációját a beadást követő 2 órán belül éri el. A (keresztezett vizsgálatban per os és intravénásan adott) linezolid abszolút biohasznosulása teljes (közel 100%) volt. A felszívódást a táplálék lényegesen nem befolyásolja, a belsőleges oldat felszívódása a filmtablettáéhoz hasonló. A naponta kétszer 600 mg intravénás linezolid beadását követően kialakuló dinamikus egyensúlyi állapotban mérve a plazma linezolid Cmax és Cmin értéke (átlag és [standard eltérés/SD]) sorrendben 15,1 [2,5] mg/l és 3,68 [2,68] mg/l volt. Egy másik vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig naponta kétszer per os 600 mg linezolid alkalmazását követően mért Cmax érték 21,2 [5,8] mg/l, a Cmin érték 6,15 [2,94] mg/l volt. A dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző viszonyok az adagolás második napjára alakultak ki. Eloszlás Egészséges felnőtteknél dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat átlagosan körülbelül 40-50 liter, ami megközelíti a szervezet teljes vízmennyiségét. A plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 31%-os és nem függ a koncentrációtól. A linezolid koncentrációit a különböző testnedvekben kisszámú önkéntesnél határozták meg, ismételt adagolás mellett. A nyálban és verejtékben mért linezolidszint plazmaszinthez viszonyított aránya sorrendben 1,2:1,0, illetve 0,55:1,0 volt. Ezek az arányok az epithelialis nyákfolyadékban, és a tüdő alveoláris sejtjeiben 4,5:1,0, illetve 0,15:1,0 voltak, amennyiben azokat egyensúlyi állapotban a Cmax-nál mérték. Egy kisebb vizsgálatban, amelyben olyan betegek vettek részt, akiknek ventriculo-peritoneális söntjük volt, és az agyhártyán alapvetően nem volt jelen gyulladásos folyamat, a linezolid ismételt alkalmazását követően - Cmax mellett - a cerebrospinális folyadékban mért linezolidszint plazmaszinthez viszonyított aránya 0,7:1,0 volt. Biotranszformáció A linezolid döntően a morfolingyűrű metabolikus oxidációjával metabolizálódik, ami elsősorban két inaktív felnyílt gyűrűjű karbonsav-származék, az aminoetoxiecetsav metabolit (PNU-142300 ) és a hidroxietil-glicin metabolit (PNU-142586) képződését eredményezi. A hidroxietil-glicin metabolit (PNU-142586) az embernél elsődlegesen jelen lévő metabolit, ami valószínűleg nem enzimatikus úton képződik. Az aminoetoxiecetsav metabolit (PNU-142300) kisebb mértékben van jelen. Egyéb minor inaktív metabolitokat is leírtak. Elimináció Normál veseműködésű vagy enyhe-, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban a linezolid elsődlegesen a vizelettel ürül, PNU-142586 metabolitként (40%), változatlan formában (30%), valamint PNU-142300 metabolitként (10%). A székletben lényegében nem mutattak ki anyavegyületet, míg a dózis körülbelül 6%-a PNU-142586 metabolitként, 3%-a pedig PNU-142300 metabolitként jelenik meg. A linezolid eliminációs felezési ideje átlagosan körülbelül 5-7 óra. A linezolid teljes clearance-ének körülbelül 65%-áért a nem renalis clearance a felelős. A linezolid dózisainak emelésével a lineáristól kismértékben eltérő clearance-et tapasztaltak. Ennek oka valószínűleg a magasabb linezolid-koncentrációk esetén kialakuló alacsonyabb renalis és nem-renalis clearance. Mindazonáltal a clearance-ben észlelt különbség kismértékű, és nem tükröződik a látszólagos eliminációs felezési időben. Speciális populációk Vesekárosodás: 600 mg egyszeri adagok beadását követően a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) szenvedő betegek plazmájában a két fő linezolid metabolit expozíciója 7-8-szorosára emelkedett. Az anyavegyület AUC értéke azonban nem nőtt. Bár a linezolid két fő metabolitjának egy részét a hemodialízis eltávolítja, egyszeri 600 mg-os dózis beadását követően a metabolitok plazmaszintjei még dialízist követően is kifejezetten magasabbak, mint amit az egészséges veseműködésű vagy enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél megfigyeltek. 24 súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnél, akik közül 21 rendszeres hemodialízis kezelésben részesült, a két fő metabolit plazma csúcskoncentrációi több napos adagolást követően körülbelül tízszer magasabbak voltak a normál veseműködésű betegeknél észlelt értékekhez képest. A linezolid plazma csúcskoncentrációja nem változott. Ezeknek a megfigyeléseknek a klinikai jelentőségét nem tisztázták, mivel jelenleg csak korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 és 4.4 pont) Májkárosodás: Korlátozott számú adat arra utal, hogy a linezolid, a PNU-142300 és a PNU-142586 farmakokinetikája nem változik meg enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (vagyis a Child-Pugh A vagy B osztályba tartozóknál). Súlyos májkárosodásbanszenvedő betegeknél (azaz, akik a Child-Pugh C osztályba tartoznak) a linezolid farmakokinetikáját nem értékelték. Mivel azonban a linezolid nem enzimatikus folyamat révén metabolizálódik, a májfunkció csökkenése várhatóan nem fogja lényegesen megváltoztatni a metabolizmust (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt): Gyermekek és (18 éves kor alatti) serdülőkorúak esetében a linezolid biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nincs elegendő adat, ezért a linezolid alkalmazása ennél a korcsoportnál nem javasolt (lásd 4.2 pont). További vizsgálatok szükségesek a biztonságos és hatásos adagolási ajánlások megállapításához. A farmakokinetikai vizsgálatok arra utaltak, hogy (1 hetes-12 éves) gyermekeknél egyszeri vagy többszöri adagok alkalmazása után a linezolid clearance (testtömegkilogramm alapján) nagyobb mértékű volt gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekhez képest, ez azonban az életkor növekedésével csökkent. 1 hetes-12 éves kor közötti gyermekeknél a 8 óránként adott 10 mg/ttkg dózis mellett elért expozíció megközelíti a felnőtteknél naponta kétszer 600 mg adaggal elért értéket. Legfeljebb 1 hetes korú újszülötteknél a linezolid szisztémás clearance értéke (testtömeg alapján) gyorsan nő az élet első hete során, ezért a 8 óránként adott 10 mg/ttkg linezoliddal kezelt újszülöttek esetében a szisztémás expozíció a legmagasabb értékét az első életnapon éri el. Túlzott mértékű akkumuláció azonban nem várható az első élethét során alkalmazott, protokollnak megfelelő adag mellett, mivel a clearance ezen időszakban gyorsan emelkedik. Serdülőkorúaknál (12-17 éves kor között) a linezolid farmakokinetikája hasonló volt ahhoz, ami felnőtteknél a 600 mg-os adagot követően kialakul, ezért a 12 óránként 600 mg napi adaggal kezelt serdülőkorúaknál az expozíció hasonló, mint amit az ugyanezen dózissal kezelt felnőtteknél megfigyeltek. Azoknál a ventriculo-peritonealis söntökkel rendelkező pediátriai betegeknél, akiknek 12 óránként, vagy 8 óránként 10 mg/ttkg linezolidot adtak, a cerebrospinalis folyadékban (CSF) mind egyszeri, mind többszöri linezolid dózist követően változó linezolidszinteket figyeltek meg. A CSF-ben konzisztensen nem értek el vagy tartottak fenn terápiás koncentrációkat. Ezért a linezolid empirikus adása nem javasolt központi idegrendszeri fertőzésekben szenvedő gyermekgyógyászati betegek kezelésére. Idősek: 65 éves és idősebb betegek esetében a linezolid farmakokinetikája nem változik szignifikánsan. Nőbetegek: A férfiakhoz képest a nőknél valamelyest kisebb az eloszlási térfogat, az átlagos clearence pedig körülbelül 20%-kal csökkent a testtömegre számítva. A plazmakoncentrációk nőknél magasabbak, ami részben a testtömegben fennálló különbségeknek tulajdonítható. Mivel azonban a linezolid átlagos felezési ideje férfiaknál és nőknél nem különbözik szignifikánsan, nem várható, hogy a plazmakoncentrációk lényegesen az ismert, jól tolerálható szint fölé emelkedjenek, ezért a dózis módosítására sincs szükség. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A linezolid csökkentette a hím patkányok fertilitását és reprodukciós teljesítményét olyan expozíciós szintek mellett, melyek körülbelül megfelelnek a humán expozíciónak. Ivarérett állatokban a hatások reverzibilisek voltak. Ezek a hatások azonban nem múltak el olyan fiatal patkányoknál, amelyeket majdnem az egész szexuális érésük során linezoliddal kezeltek. Felnőtt hím patkányok testisében kóros morfológiájú hímivarsejteket, a mellékherében az epithelialis sejtek hypertrophiáját és hyperplasiáját figyelték meg. Úgy tűnik, hogy a linezolid patkányoknál befolyásolja a spermatozoák érését. A kívülről bevitt tesztoszteron nem gyakorolt hatást a linezolid által kiváltott fertilitás-változásra. Mellékhere hypertrophiát nem figyeltek meg az 1 hónapon keresztül kezelt kutyáknál, bár a prosztata, a herék és a mellékhere tömegének változása egyértelmű volt. Az egerekkel és patkányokkal végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak teratogén hatásra utaló bizonyítékokat az emberi expozícióhoz képest sorrendben négyszeres, vagy azonos expozíciós szintek esetén. Ugyanezek a linezolid koncentrációk egérnél anyai toxicitást okoztak, alkalmazásukat gyakoribbá váló embrióhalálozással, akár az egész alom elvesztésével; magzati testtömeg-csökkenéssel, és az ebben az egérfajban a sternum-variánsokra való normális genetikai hajlam exacerbatiojával hozták kapcsolatba. Patkányoknál enyhe mértékű anyai toxicitást észleltek a vártnál alacsonyabb klinikai expozíciók mellett. Megfigyeltek kismértékű magzati toxicitást, ami a magzat testtömegének csökkenésében, a sternum csökkent csontosodásában, a kölykök csökkent túlélésében és kismértékben késleltetett érésében nyilvánult meg. Ugyanezen utódok párosításakor reverzibilis, dózisfüggő módon emelkedett a preimplantációs veszteség és ennek megfelelően csökkent a fertilitás. Nyulaknál a csökkent magzati testtömeg csak (klinikai jelekkel, csökkent ütemű testtömeg-gyarapodással és ételfogyasztással járó) anyai toxicitás jelenlétében fordult elő olyan alacsony expozíciós szintek mellett, melyek az AUC-k alapján a várt humán expozíció 0,06-szorosának feleltek meg. Ez az állatfaj ismerten érzékeny az antibiotikumok hatásai iránt. A linezolid kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe, a megfigyelt koncentrációk magasabbak voltak az anyai plazmában mért értékeknél. A linezolid reverzibilis myeloszuppressziót okozott patkányoknál és kutyáknál. 6 hónapig per os linezoliddal kezelt patkányoknál a nervus ischiadicus axon minimális, illetve enyhe fokú irreverzibilis degenerációját figyelték meg 80 mg/ttkg/nap dózis mellett. Ennél a dózisszintnél 1 hím állat esetében a nervus ischiadicus kisfokú elfajulását is megfigyelték egy 3 hónapos, vizsgálat közben végzett (interim) necropsia kapcsán. A nervus opticus degenerációra utaló bizonyíték tanulmányozása érdekében elvégezték a perfúziósan fixált szövetek érzékeny morfológiai értékelését. 6 hónapos adagolást követően a minimális - közepesen súlyos nervus opticus degeneráció 3 hím patkányból kettőnél nyilvánvaló volt, mivel azonban ez akutan jelentkezett, eloszlása pedig aszimmetrikus volt, a kezeléssel való közvetlen kapcsolata kétséges. A nervus opticus megfigyelt elfajulása mikroszkóposan hasonló volt az öregedő patkányoknál leírt spontán unilateralis nervus opticus degenerációhoz, és az erre az elváltozásra való hajlam exacerbatiojának az eredménye lehet. A hagyományos, ismételt dózistoxicitási és genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az alkalmazási előírás egyéb részeinél jelzetteken kívül a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitással/onkogenitással kapcsolatos vizsgálatokat a készítmény rövid ideig tartó adása és a genotoxicitás hiánya miatt nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 300 ml oldat színtelen, PP, csavaró mozdulattal letörhető zárórésszel nyitható infúziós csatlakozóval ellátott, színtelen, többrétegű poliolefin zsákban, amely poliészter/Al/LDPE védőfóliába van csomagolva. Infúziós zsákok dobozban. 10 db infúziós zsák dobozonként. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Kizárólag egyszeri alkalmazásra. A külső védőborítást csak akkor távolítsa el, ha az infúzió beadásra kész, majd a zsák határozott összenyomásával ellenőrizze az esetleges kisebb szivárgásokat. Amennyiben a zsák szivárog, ne használja fel, mert a sterilitása esetleg már nem biztosított. Az oldatot beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, és csak a tiszta, részecskéktől mentes oldatot lehet felhasználni. Ezek a zsákok nem köthetők sorba. Bármilyen fel nem használt oldatot ki kell dobni. A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A részben felhasznált zsák nem köthető vissza. Az Anozilad sárga színűvé válhat, ami az idő múlásával erősebb tónusú lehet, de ez nem befolyásolja kedvezőtlenül a gyógyszer hatását. Az Anozilad oldatos infúzió a következő oldatokkal kompatibilis: 5%-os glükóz intravénás infúzió, 0,9%-os nátrium-klorid intravénás infúzió, Ringer-laktát oldatos infúzió. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti védőfóliában tárolandó. A felbontást követő tárolási követelményeket lásd a 6.3 pontban. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontás előtt: 3 év. Felbontás után: Az oldat kémiai és fizikai stabilitása 30 °C-on 4 órán át igazolt. A védőfólia eltávolítása után a készítményt azonnal fel kell használni. 4 órán belül be kell adni a készítményt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Actavis Group PTC ehf. Dalshraun 1, 220 Hafnarfjör?ur, Izland 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-22617/15 10×300 ml infúziós zsákban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. december 9. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. augusztus 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 22. 18 OGYÉI/35344/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A linezolid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A potenciális veszély humán vonatkozásban is fennáll. A linezolidot a terhesség alatt nem alkalmazható, kivéve, ha az egyértelműen szükséges, vagyis, ha a potenciális előny meghaladja az lehetséges kockázatot. Szoptatás Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a linezolid és metabolitjai bejuthatnak az anyatejbe, ennek megfelelően a szoptatást a készítmény alkalmazása előtt és alkalmazásának teljes ideje alatt abba kell hagyni. Termékenység Állatkísérletekben a linezolid a fertilitás csökkenését okozta (lásd 5.3 pont). | 
