Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Lágy kapszula (kapszula) Rózsaszín/narancssárga, ovális alakú lágy kapszula, mérete körülbelül 13 mm × 6 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOtsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 7,9 mg voklosporint tartalmaz lágy kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 21,6 mg etanolt és 28,7 mg szorbitot tartalmaz lágy kapszulánként. A Lupkynis nyomokban szójalecitint tartalmazhat, lásd 4.4 pont. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula tartalma etanol E-vitamin (E307) polietilén-glikol-szukcinát (tokoferszolán) poliszorbát 40 közepesen hosszú láncú trigliceridek Kapszulahéj zselatin szorbit glicerin tisztított víz titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) Technológiai segédanyag szójalecitin Javallat4.1 Terápiás javallatok A Lupkynis mikofenolát-mofetillel kombinációban aktív fázisban lévő III., IV. vagy V. osztályú (beleértve a vegyes III./V. és IV./V. osztályt is) lupus nephritisben szenvedő (LN) felnőtt betegek kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Lupkynis-kezelést a lupus nephritis diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elindítania és felügyelnie. Adagolás A javasolt dózis 23,7 mg (három 7,9 mg-os lágy kapszula) naponta kétszer. A Lupkynis-t, amennyire lehetséges, rendszeresen 12 órás időközönként, az egyes dózisok között legalább 8 óra különbséggel javasolt alkalmazni. Dózis kihagyása esetén azt mielőbb, 4 órán belül be kell venni; több mint 4 óra elteltével a következő szokásos dózist az eredetileg tervezett időpontban kell bevenni. A következő dózisból nem szabad kettőt bevenni. A Lupkynis-t mikofenolát-mofetillel kombinációban kell alkalmazni. A kezelőorvosoknak értékelniük kell a kezelés hatásosságát legalább a 24 heti időpontban, és megfelelő kockázat/előny elemzést kell végezniük a terápia folytatásáról. Dózismódosítás az eGFR-érték alapján A voklosporin-kezelés megkezdése előtt javasolt a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) kiindulási értékének meghatározása, majd ellenőrzése az első hónapban kéthetente, azt követően négyhetente. Dózismódosítás olyan betegeknél szükséges, akiknek az eGFR-értéke igazoltan (azaz 48 órán belül két, egymást követő mérés alapján) csökkent, és 60 ml/perc/1,73 m2 alatt van. Ha az eGFR-érték ?60 ml/perc/1,73 m2 marad, a dózist nem kell módosítani (lásd 1. táblázat). 1. táblázat: Javasolt dózismódosítások az eGFR-érték alapján Az eGFR-érték igazolt csökkenése a kiindulási értékhez képest1 Javaslat ?30%-os csökkenés A voklosporin alkalmazásának leállítása. A kezelés újrakezdése az eGFR-érték helyreállását követően, naponta kétszer 7,9 mg (1 kapszula) dózis alkalmazása mellett, és a dózis emelése a vesefunkció alapján a tolerált szintig. >20% és <30% közötti csökkenés A voklosporin dózisát naponta kétszer 7,9 mg-mal (1 kapszulával) kell csökkenteni. Két héten belül újra ellenőrizni kell; ha az eGFR-érték csökkenése nem állt helyre, a dózist csökkenteni kell további naponta kétszer 7,9 mg-mal (egy kapszulával). ?20%-os csökkenés Az aktuális dózis alkalmazásának folytatása és monitorozása szükséges. 1 Ha az eGFR-érték ?60 ml/perc/1,73 m2 marad, nincs szükség intézkedésre. Az eGFR-érték helyreállásának újbóli ellenőrzése javasolt két héten belül azoknál a betegeknél, akiknél csökkenteni kellett a dózist. Azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR-érték csökkenése miatt a dózist csökkenteni kellett, fontolóra kell venni a dózis emelését naponta kétszer 7,9 mg-mal minden egyes alkalommal, amikor a mért eGFR-érték a kiindulási érték ?80%-a; a kezdő dózist nem szabad túllépni. Egyidejű alkalmazás közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal A Lupkynis és a közepesen erős citokróm P450 (CYP)3A4-inhibitorok (pl. verapamil, flukonazol, diltiazem) egyidejű alkalmazása esetén a napi dózist reggel 15,8 mg és este 7,9 mg dózisra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Májkárosodás Enyhe és közepesen súlyos (Child-Pugh A, illetve B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél a javasolt kezdő dózis 15,8 mg naponta kétszer. A voklosporin hatását súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért alkalmazása nem javasolt ebben a betegpopulációban (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A vesefunkció gondos monitorozása javasolt (lásd 1. táblázat és 4.4 pont). Korlátozott adat áll rendelkezésre a Lupkynis alkalmazásáról olyan betegeknél, akiknek az eGFR-értéke 30 és <45 ml/perc/1,73 m2 között van. A Lupkynis alkalmazása ezeknél a betegeknél - naponta kétszer 23,7 mg kezdő dózissal - csak akkor javasolt, ha a kezelés előnye felülmúlja annak kockázatát. A Lupkynis-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (eGFR <30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél, ezért alkalmazása nem javasolt ezeknél a betegeknél, kivéve, ha a kezelés előnye felülmúlja annak kockázatát. Alkalmazása esetén a javasolt kezdő dózis 15,8 mg naponta kétszer (lásd 5.2 pont). Idősek 65 évesnél idősebb LN-betegeknél való alkalmazásáról korlátozott adat áll rendelkezésre, a 75 évesnél idősebb LN-betegeknél való alkalmazásáról pedig nincs adat. A Lupkynis alkalmazása nem javasolt 75 évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Lupkynis biztonságosságát és hatásosságát 5-18 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Lupkynis alkalmazása 5 év alatti gyermekeknél lupus nephritisben nem releváns. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A lágy kapszulát egészben kell lenyelni, és étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. A Lupkynis bevétele grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt (lásd 4.5 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A voklosporin egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin) (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Lymphomák és egyéb malignus betegségek Az immunszuppresszív szerek fokozzák a lymphomák és egyéb malignus betegségek, különösen a bőrbetegségek kialakulásának kockázatát. Javasolt a betegeknek azt tanácsolni, hogy védekezés nélkül ne vagy csak rövid ideig tegyék ki magukat napfény vagy ultraibolya-sugárzás hatásának. Súlyos fertőzések Az immunszuppresszív szerek, köztük a voklosporin hatására fokozódhat a bakteriális, vírusos, gombás és protozoonok okozta fertőzések kialakulásának kockázata, beleértve az esetleg súlyos vagy végzetes opportunista fertőzéseket is (lásd 4.8 pont). A voklosporin-kezelés alatt a betegeket szorosan monitorozni kell a fertőzés esetleges kialakulásának ellenőrzése érdekében. Fertőzés kialakulása esetén a voklosporin-kezelés folytatásának előnyét a további alkalmazás kockázatának figyelembevételével kell értékelni. Vesetoxicitás A többi kalcineurin-inhibitorhoz hasonlóan mellékhatásként a vesefunkció akut romlását vagy az eGFR-érték csökkenését észlelték voklosporinnal kezelt betegeknél. A voklosporin-kezelés első négy hetében az eGFR-érték hemodinamikus csökkenéseit figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezt a dózis módosításával lehet kezelni. Az eGFR-érték rendszeres monitorozása javasolt (lásd 4.2 pont). Tiszta vörösvértest-aplasia Tiszta vörösvértest-aplasia (PRCA) eseteiről számoltak be egyéb kalcineurin-inhibitorral kezelt betegeknél. Mindegyik betegnél fennálltak a PRCA kockázati tényezői, mint például parvovírus B19fertőzés, primer betegség vagy a PRCA-val kapcsolatos egyidejű kezelések. Nem tisztázott a kalcineurin-inhibitorok okozta PRCA kialakulásának mechanizmusa. PRCA diagnosztizálása esetén fontolóra kell venni a Lupkynis-kezelés leállítását. Hyperkalaemia Esetlegesen súlyossá váló és kezelést igénylő hyperkalaemiáról számoltak be kalcineurin-inhibitorok, köztük a voklosporin alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). Hyperkalaemiát okozó gyógyszerek (pl. káliummegtakarító diuretikumok, angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) inhibitorok, angiotenzinreceptor-blokkolók (ARB-k)) egyidejű alkalmazása következtében fokozódhat a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. A kezelés ideje alatt javasolt a betegek szérumkáliumszintjének rendszeres ellenőrzése. Hypertensio A voklosporin hypertensio kialakulását vagy súlyosbodását okozhatja (lásd 4.8 pont). A beteg vérnyomását ellenőrizni kell a voklosporin alkalmazásának elkezdése után kéthetente az első hónapban, utána klinikailag indokolt esetekben. A vérnyomás klinikai szempontból jelentős emelkedése esetén a 2. táblázatban megadott javaslatoknak megfelelően kell eljárni. 2. táblázat: Javaslatok a hypertensio kezelésére Vérnyomás Javaslat Szisztolés vérnyomás >130 és ?165 Hgmm és diasztolés vérnyomás >80 és ?105 Hgmm Antihipertenzív terápia indítható/módosítható. Vérnyomás >165/105 Hgmm hypertensio tüneteivel A voklosporin alkalmazását le kell állítani, és antihipertenzív terápiát kell indítani/módosítani. QT-szakasz megnyúlása A QT-szakasz klinikailag jelentős megnyúlását idézheti elő a voklosporin egyidejű alkalmazása olyan egyéb gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-szakaszt. Bizonyos körülmények hatására fokozódhat a torsade de pointes kialakulásának és/vagy a halálozásnak a kockázata olyan gyógyszerek alkalmazásának következtében, amelyek megnyújtják a QTc-szakaszt, beleértve a bradycardiát, hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát, a QTc-szakaszt megnyújtó egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazását, valamint a veleszületett QT-szakasz-megnyúlás meglétét. Neurotoxicitás Az immunszuppresszív szerekkel, köztük voklosporinnal kezelt betegeknél fokozott a neurotoxicitás kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a neurológiai tünetek, köztük a görcsrohamok, tremor, vagy posterior reverzibilis encephalopathia szindrómára (PRES) utaló jelek és tünetek kialakulásának vagy súlyosbodásának ellenőrzése érdekében, és ezek jelentkezése esetén fontolóra kell venni a voklosporin dózisának csökkentését vagy alkalmazásának leállítását. Májkárosodás A voklosporint nem vizsgálták súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt. Védőoltások Az immunszuppresszív szerek hatással lehetnek a védőoltásokra adott válaszra, ezért előfordulhat, hogy a voklosporin-kezelés ideje alatt beadott védőoltás kevésbé hatásos. Élő attenuált vakcinák adása kerülendő. Egyidejű alkalmazás egyéb gyógyszerekkel Nem javasolt a voklosporin egyidejű alkalmazása közepesen erős vagy erős CYP3A4-induktorokkal (lásd 4.5 pont). A ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott voklosporin biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg. Segédanyagok Etanol Ez a készítmény 21,6 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz lágy kapszulánként. Ennek megfelelően a Lupkynis 23,7 mg-os dózisa 64,8 mg etanolt tartalmaz. A készítmény 23,7 mg-os dózisában található alkoholmennyiség kevesebb mint 2 ml sörnek vagy 1 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. Szorbit Ez a gyógyszer 28,7 mg szorbitot tartalmaz lágy kapszulánként. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszer szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását. Szójalecitin (a gyártási folyamatból származó lehetséges maradék anyag) Ez a gyógyszer nyomokban szójalecitint tartalmazhat. Azok a betegek, akiknél anafilaxiás reakció lépett fel szójával vagy földimogyoróval szemben, nem szedhetik ezt a gyógyszert. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Lupkynis nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A voklosporin alkalmazásával összefüggésben véletlen túladagolás eseteiről számoltak be, amelyek tünetei tremor és tachycardia voltak. Egészséges önkéntesek részvételével végzett interakciós vizsgálatban a ketokonazol és voklosporin együttes adása után a voklosporin expozíciójának 18,6szeres emelkedését és a szérumkreatinin szintjének növekedését, a szérummagnézium szintjének csökkenését, valamint a vérnyomás emelkedését figyelték meg. Más kalcineurin-inhibitorok túladagolása a következő tüneteket okozta (de ezeket nem észlelték a voklosporin esetében): fejfájás, hányinger és hányás, fertőzések, urticaria, lethargia, az elektrolitszintek változása, valamint a vérkarbamid és a glutamát-piruvát-transzamináz értékének emelkedése. A voklosporin-terápiának nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén általános szupportív intézkedéseket és tüneti kezelést kell alkalmazni, beleértve a voklosporin-kezelés átmeneti leállítását, valamint a vérkarbamid, a szérumkreatinin, az eGFR és a glutamát-piruvát-transzamináz szintjének mérését. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A voklosporint a CYP3A4 metabolizálja, és a voklosporin a P-glikoprotein (P-gp) és a szerves aniontranszporter polipeptid (OATP)1B1 és az OATP1B3 inhibitora. Egyéb gyógyszerek lehetséges hatásai a voklosporin expozíciójára A voklosporint a CYP3A4 metabolizálja. A CYP3A4-et ismerten gátló vagy indukáló gyógyszerek, illetve gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazása hatással lehet a voklosporin metabolizmusára, ezáltal megemelheti vagy csökkentheti a voklosporin szintjét a vérben. CYP3A4-inhibitorok Az erős CYP3A4-gátló ketokonazol jelenlétében a voklosporin expozíciója 18,6-szer magasabb volt az önmagában alkalmazott voklosporinhoz képest. A voklosporin egyidejű alkalmazása erős CYP3A4inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A közepesen erős CYP3A4-gátló verapamil jelenlétében a voklosporin expozíciója 2,71-szor magasabb volt az önmagában alkalmazott voklosporinhoz képest. A voklosporin és a közepesen erős CYP3A4-inhibitorok (pl. verapamil, flukonazol, eritromicin, diltiazem, grépfrút és grépfrútlé, lásd 4.2 pont) egyidejű alkalmazásakor a voklosporin dózisát reggel 15,8 mg-ra és este 7,9 mg-ra kell csökkenteni. Enyhe CYP3A4-inhibitorok növelhetik a voklosporin expozícióját, de in vivo vizsgálatot erre vonatkozóan nem végeztek. Dózismódosítás nem szükséges voklosporin és enyhe CYP3A4inhibitorok egyidejű alkalmazásakor, de enyhe CYP3A4-inhibitorral végzett kezelés megkezdése előtt javasolt az eGFR-érték monitorozása. CYP3A4-induktorok Az erős CYP3A4-induktor rifampicin jelenlétében (600 mg naponta egyszer 10 egymást követő napon) a voklosporin expozíciója 87%-kal, maximális koncentrációja (Cmax) pedig 68%-kal alacsonyabb volt az önmagában alkalmazott voklosporinhoz képest. Közepesen erős CYP3A4induktorok több dózisának egyidejű alkalmazásakor szintén várható a voklosporin expozíciójának klinikailag jelentős csökkenése. Erős és közepesen erős CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, rifampicin, közönséges orbáncfű, efavirenz) egyidejű adagolása voklosporinnal nem javasolt (lásd 4.4 pont). Enyhe CYP3A4induktorok hatására szintén csökkenhet a voklosporin expozíciója, esetleg a hatása is, de ennek klinikai jelentősége nem ismert. A voklosporin lehetséges hatása egyéb gyógyszerek expozíciójára P-gp-szubsztrátok A voklosporin a P-glikoprotein (P-gp) inhibitora. Voklosporin és digoxin több dózisának egyidejű alkalmazásakor a digoxin Cmax-értéke 1,51-szorosára és görbe alatti területe (AUC) 1,25-szorosára emelkedett. Elővigyázatosan kell eljárni a voklosporin és érzékeny P-gp-szubsztrátok, különösen a szűk terápiás indexű szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatrán-etexilát, fexofenadin) együttes alkalmazása esetén, a betegeket monitorozni kell a vonatkozó alkalmazási előírásnak megfelelően. OATP1B1-/OATP1B3-szubsztrátok A voklosporin az OATP1B1 és az OATP1B3 transzporterek inhibitora. Egy klinikai vizsgálatban a szimvasztatin egyetlen, 40 mg-os dózisának az alkalmazása napi kétszer alkalmazott 23,7 mg voklosporinnal az aktív metabolit szimvasztatinsav (egy érzékeny OATP1B1/OATP1B3-szubsztrát) Cmax- és AUC-értékét 3,1-szeresére, illetve 1,8-szeresére növelte. Ugyanabban a vizsgálatban a szimvasztatin anyavegyület (amely egy BCRP-szubsztrát is) expozíciója az AUC esetében nem változott, míg a Cmax értéke 1,6-szeresére nőtt, ami feltételezhetően az intestinalis BCRP és a voklosporin kölcsönhatásának tulajdonítható. OATP1B1-/OATP1B3-szubsztrátok (pl. szimvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin) és voklosporin egyidejű alkalmazásakor a betegeket monitorozni kell a nemkívánatos események, például a myopathia és a rhabdomyolysis előfordulása miatt. BCRP-szubsztrátok A voklosporin in vitro gátolja az emlőrák-rezisztencia-proteint (BCRP). Az intestinalis BCRP klinikailag jelentős gátlása nem zárható ki, és a voklosporin hatására in vivo emelkedhet ezeknek a szubsztrátoknak a koncentrációja. Ha voklosporinnal egyidejűleg alkalmazzák, a BCRP-szubsztrátok alkalmazását monitorozni kell abban az esetben, ha a koncentráció kismértékű változása súlyos toxicitáshoz vezethet (pl. rozuvasztatin). MMF A voklosporin és a mikofenolát-mofetil (MMF) együttes adása nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást a mikofenolsav (MPA) vérben mért koncentrációjára. CYP3A4-szubsztrátok A voklosporin többszöri per os alkalmazása (0,4 mg/ttkg naponta kétszer) nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben az érzékeny CYP3A4-szubsztrát, a midazolám farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A voklosporin alkalmazásával összefüggésben a leggyakrabban jelentett mellékhatás a csökkent eGFR-érték (26,2%) és a hypertensio (19,1%). A voklosporin alkalmazásával összefüggésben a leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás a fertőzések kialakulása (10,1%), az akut vesekárosodás (3%) és a hypertensio (1,9%) volt. A voklosporin-kezelés első 4 hetében gyakran jelentkezik az eGFR-érték hemodinamikus csökkenése, ami később stabilizálódik a kezelés folytatásának ellenére is (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat tartalmazza azoknak a mellékhatásoknak az összefoglalását, amelyeket két placebokontrollos klinikai vizsgálatban a voklosporin javasolt dózisával 1 éves medián időtartamig kezelt LN-es betegeknél fordultak elő. Az összes mellékhatás szervrendszer (SOC) és gyakoriság szerint van felsorolva: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100-< 1/10), nem gyakori (? 1/1000-< 1/100), ritka (? 1/10 000-< 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 3. táblázat: Mellékhatások Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések felső légúti fertőzés1 influenza herpes zoster gastroenteritis húgyúti fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hyperkalaemia csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás görcsroham tremor Érbetegségek és tünetek hypertensio2 Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés abdominalis fájdalom3 nausea fogíny hyperplasia4 dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei alopecia hypertrichosis5 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek csökkent glomeruláris filtrációs ráta6,7 akut vesebetegség6 akut vesekárosodás6 1 Magában foglalja a következő preferált kifejezéseket (PT-ket): vírusos felső légúti fertőzés és bakteriális felső légúti fertőzés 2 Magában foglalja a következő PT-ket: magas vérnyomás, magas diasztolés vérnyomás, diasztolés hypertensio 3 Magában foglalja a következő PT-ket: fájdalom a has felső részében, abdominalis diszkomfortérzés 4 Magában foglalja a következő PT-ket: gingivitis, gingivalis vérzés, gingiva hypertrophia, gingiva duzzanata 5 Magában foglalja a következő PT-ket: hypertrichosis, hirsutismus 6 Magában foglalja a következő PT-t: vesekárosodás 7 Magában foglalja a következő PT-t: emelkedett kreatininszint Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A fertőzések összesített előfordulási gyakorisága 62,2% volt a voklosporin-csoportban, illetve 54,9% a placebocsoportban. A voklosporinnal kezelt betegek legalább 5%-ánál és a placebóval kezeltekhez képest legalább 1%-kal gyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: húgyúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés, herpes zoster és gastroenteritis. A voklosporinnal kezelt betegek 10,1%ánál, valamint a placebóval kezeltek 10,2%-ánál a leggyakrabban a következő súlyos fertőzések léptek fel: pneumonia (voklosporin 4,1%, placebo 3,8%), gastroenteritis (voklosporin 1,5%, placebo 0,4%) és húgyúti fertőzés (voklosporin 1,1%, placebo 0,4%). Súlyos opportunista fertőzések a voklosporinnal kezelt betegek 1,1%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 0,8%-ánál fordultak elő. Végzetes kimenetelű fertőzések a voklosporinnal kezelt betegek 0,7%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 0,8%-ánál alakultak ki (lásd 4.4 pont). Vesetoxicitás Vesetoxicitásra utaló mellékhatások, amelyek ?1%-kal nagyobb gyakorisággal fordultak elő a voklosporinnal, mint a placebóval: csökkent eGFR-érték (26,2% vs. 9,4%), vesekárosodás (5,6% vs. 2,6%), akut vesekárosodás (3,4% vs. 0,8%) és hyperkalaemia (1,9% vs. 0,8%). Súlyos mellékhatásokról a voklosporinnal kezelt betegek 5,2%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 3,4%-ánál számoltak be. A dózismódosításhoz (a dózis csökkentéséhez vagy a kezelés átmeneti felfüggesztéséhez) vezető leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: csökkent eGFR-érték (voklosporin 23,6%, placebo 6,8%), vesekárosodás (voklosporin 3,0%, placebo 0,8%) és akut vesekárosodás (voklosporin 0,7%, placebo 0). A gyógyszer alkalmazásának végleges leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: az eGFR-érték csökkenése (voklosporin 3,7%, placebo 1,9%) és vesekárosodás (voklosporin 1,9%, placebo 1,5%). Azoknál a voklosporinnal kezelt betegeknél, akiknél az eGFRérték ?20%-kal csökkent, az annak helyreállásáig eltelt medián idő 49 nap volt. Hasonlóképpen, azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR-érték ?30%-kal csökkent, az annak helyreállásáig eltelt medián idő 102 nap volt a voklosporin-kezelés mellett. Hypertensio Hypertensióról a voklosporinnal kezelt betegek 19,1%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 8,6%-ánál számoltak be. A hypertensio előfordulási gyakorisága a voklosporin-kezelés első 4 hetében volt a legmagasabb, utána csökkent. A hypertensio súlyos volt a voklosporinnal kezelt betegek 1,1%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 0,8%-ánál. Súlyos hypertensio a voklosporinnal kezelt betegek 1,9%ánál, illetve a placebóval kezeltek 0,4%-ánál fordult elő. Tartós expozíció (36 hónapig terjedően) A kezelés folytatása (12-36 hónap) során jelentkező mellékhatások jellege összhangban volt azzal, amit a kezelés első évében megfigyeltek, azonban a mellékhatások túlnyomó többségének előfordulási gyakorisága kisebb volt a későbbi években. A fertőzések összesített előfordulási gyakorisága 49,1% volt a voklosporin-csoportban, illetve 43,0% a placebocsoportban. A voklosporinnal kezelt betegek legalább 5%-ánál és a placebóval kezeltekhez képest legalább 1%-kal gyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: húgyúti fertőzés, felső légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés és gastroenteritis. A voklosporinnal kezelt betegek 6,9%-ánál, valamint a placebóval kezeltek 8,0%ánál a leggyakrabban a következő súlyos fertőzések fordultak elő: koronavírus-fertőzés (voklosporin 1,7%, placebo 5,0%) és vírusos pneumonia (voklosporin 1,7%, placebo 0%). A placebóhoz képest a voklosporinnal kezelt betegeknél gyakrabban fordultak elő vesetoxicitásra utaló mellékhatások: csökkent eGFR-érték (10,3% vs. 5,0%) és vesekárosodás (3,4% vs. 2,0%). Hypertensióról a voklosporinnal kezelt betegek 8,6%-ánál, illetve a placebóval kezeltek 7,0%-ánál számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, kalcineurin-gátlók, ATC-kód: L04AD03 Hatásmechanizmus A voklosporin kalcineurin-gátló immunszuppresszív szer, amely dózisfüggően gátolja a kalcineurint legfeljebb 1,0 mg/ttkg maximális dózisig. A limfociták aktiválásának következtében emelkedik a kalcium intracelluláris koncentrációja. A kalcineurin kalcium-/kalmodulin-dependens foszfatáz, amelynek aktiválódása szükséges a T-sejtekben a limfokinek termelődésének és proliferációjának előidézéséhez. Az immunszuppresszív aktivitás a limfociták proliferációjának gátlásával, a Tsejtekben citokinek termelődésével, valamint a T-sejt-aktivációs felületi antigének expressziójával jár. Farmakodinámiás hatások Cardialis elektrofiziológia Randomizált, placebo- és aktívkontrollos (400 mg moxifloxacinnal), párhuzamos elrendezésű, egydózisos vizsgálatban a voklosporin dózisfüggő QT-megnyújtó hatását mutatták ki 0,5 mg/ttkg és 4,5 mg/ttkg közötti dózistartományban (a terápiás expozíció legfeljebb 9-szeres lefedettsége). A megfigyelt dózisfüggő QT-megnyújtó hatás mellett a maximális QTc-megnyúlásig eltelt idő 4 és 6 óra között volt az adagolás után, a különböző dózisszintek mindegyikénél. 0,5 mg/ttkg voklosporin adása után a placebóval korrigált QTcF-változások maximális átlaga 6,4 ezredmásodperc, 1,5 mg/ttkg-nál 17,5 ezredmásodperc, 3,0 mg/ttkg esetén 25,7 ezredmásodperc és 4,5 mg/ttkg-nál 34,6 ezredmásodperc volt. Egy másik randomizált, placebokontrollos, keresztezett vizsgálatban 31 egészséges vizsgálati alanynál az átlagértékek nagymértékű emelkedéseinek (azaz >20 ezredmásodperces) hiányát figyelték meg 7 napon keresztül naponta kétszer adott 0,3 mg/ttkg, 0,5 mg/ttkg és 1,5 mg/ttkg voklosporin (a terápiás expozíció körülbelül 6-szoros lefedettsége) mellett. Az egydózisos és többdózisos vizsgálatokban megfigyelt QT-megnyújtó hatás mechanizmusa nem ismert. A naponta kétszer 23,7 mg vagy 39,5 mg voklosporinnal kezelt LN-betegeknél kapott adatok alapján a kiinduláshoz képest bekövetkezett, placebóval korrigált QTcF-változás regressziós elemzése minimális negatív meredekséget (-0,065344 ezredmásodperc/ng/ml) mutatott, ami statisztikailag nem tért el a 0 meredekségtől (p = 0,1042). Klinikai hatásosság és biztonságosság A voklosporin biztonságosságát és hatásosságát két placebokontrollos klinikai vizsgálatban (AURORA 1 és AURA-LV) vizsgálták III. vagy IV. osztályú (önmagában vagy V. osztályúval kombinációban) vagy tisztán V. osztályú LN-ben szenvedő betegeknél. Minden beteg háttérkezelésként MMF-et (2 g/nap) és kortikoszteroidokat (legfeljebb összesen 1 g intravénás [iv.] metilprednizolont az 1. és a 2. napon, majd per os kortikoszteroidokat 25 mg/nap [vagy 20 mg/nap <45 kg testtömeg esetén]) kapott kezdő dózisban, amelyet fokozatosan 2,5 mg/napra csökkentettek a 16. hétig. Az AURORA 1 vizsgálatot teljesítő betegek részt vehettek a 2 éves folytatólagos vizsgálatban (AURORA 2). III. fázisú AURORA 1 vizsgálat A III. fázisú prospektív, randomizált, kettős vak AURORA 1 vizsgálatban a voklosporin naponta kétszer 23,7 mg-os (0,37 mg/ttkg dózisnak megfelelő) dózisát (n = 179) hasonlították össze placebóval (n = 178) 52 hetes kezelési időszak alatt. Demográfiai jellemzőik alapján a vizsgálatban részt vevő betegek megoszlása megfelelően kiegyensúlyozott volt a két kezelési kar között. Az átlagéletkor 33 év (tartomány: 18-72 év) volt, a betegek többsége pedig nő (87,7%), akiknek 81,8%-a volt fogamzóképes. A vizsgálati betegpopuláció nagy része fehér bőrű (36,1%) vagy ázsiai (30,5%) volt, míg körülbelül egyharmada hispán vagy latin-amerikai származású. Az átlagos testtömegük 66,5 kg volt (tartomány: 36-142 kg). A szisztémás lupus erythematosus (SLE) diagnózisa óta eltelt idő mediánja 5,0 év, az LN diagnózisa óta eltelt időé 2,0 év volt. Az AURORA 1 vizsgálatban való részvétel előtt a betegek többsége (98%) kezelést kapott LN-re, körülbelül 55%-uk szedett mikofenolát-mofetilt (MMF) a szűrés időpontjában. Nagyon alacsony volt azoknak a betegeknek az aránya (2%), akik korábban semmilyen kezelést nem kaptak LN-re. Az elsődleges végpontot képező renalis választ a voklosporin-karon több beteg érte el, mint a placebokaron (4. táblázat). 4. táblázat: AURORA 1 - A fő hatásossági végpontok összefoglalása Voklosporin (n = 179) n (%) Placebo (n = 178) n (%) Esélyhányados vs. placebo (95%-os CI) p-érték Renalis válasz az 52. héten 73 (40,8) 40 (22,5) 2,65 (1,64; 4,27) <0,001 Renalis válasz az 24. héten 58 (32,4) 35 (19,7) 2,23 (1,34; 3,72) = 0,002 Részleges renalis válasz* a 24. héten 126 (70,4) 89 (50,0) 2,43 (1,56; 3,79) <0,001 Részleges renalis válasz* az 52. héten 125 (69,8) 92 (51,7) 2,26 (1,45; 3,51) <0,001 *A meghatározás szerint részleges renalis válasz az UPCR-érték 50%-os változása. Megjegyzések: CI = konfidenciaintervallum; UPCR = vizeletfehérje/kreatinin arány Azoknak a betegeknek az összesített aránya, akik elérték az elsődleges végpont vonatkozásában - vs. placebokaron az 52. héten: - vizeletfehérje/kreatinin arány (UPCR) ?0,5 mg/mg: 45,3% vs. 23,0% - normál, stabil vesefunkció (a meghatározás szerint: eGFR ?60 ml/perc/1,73 m2 vagy nem volt igazolt >20%-os csökkenés az eGFRértékben a kiinduláshoz képest): 82,1% vs. 75,8% - alacsony dózisú szteroidok tartós alkalmazása mellett (legfeljebb 10 mg ?3 egymást követő napon vagy összesen ?7 napig a 44-52. héten): 87,2% vs. 85,4% - és nem kapott sürgősségi gyógyszert LN-re: 91,1% vs. 86,5% A placebokarral összehasonlítva a voklosporin-karon több beteg érte el az UPCR ?0,5 mg/mg értéket (64,8% vs. 43,8%), és az UPCR ?0,5 mg/mg eléréséig eltelt idő jelentősen rövidebb volt a voklosporin-kezelés esetében (medián idő: 169 nap vs. 372 nap a placebokezelés esetében; hazárd arány (HR): 2,02; 95%-os CI: 1,51; 2,70; p <0,001). 1. ábra: Kaplan-Meier-görbe: az UPCR ?0,5 mg/mg értékéig eltelt idő (napok száma) Az UPCR-érték 50%-os csökkenéséig eltelt idő jelentősen rövidebb volt a voklosporin-karon, mint a placebokaron (HR: 2,05; 95%-os CI: 1,62; 2,60; p <0,001). Az UPCR-érték 50%-os csökkenéséig eltelt medián idő 29 nap volt a voklosporin vs. 63 nap a placebo esetében (2. ábra). 2. ábra: Kaplan-Meier-görbe: az UPCR-érték kiinduláshoz viszonyított 50%-os csökkenéséig eltelt idő (napok száma) Az AURORA 1 vizsgálatban a betegek több mint 80%-ánál csökkent a per os kortikoszteroid dózisa ?2,5 mg/nap szintre a 24. hétig, és ezt a dózist a betegek 75%-ánál fenntartották az 52. héten. III. fázisú AURORA 2 vizsgálat A folytatólagos AURORA 2 vizsgálatban a voklosporin hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát értékelték azoknál a betegeknél, akik befejezték a kezelést az AURORA 1 vizsgálatban. A betegek ugyanazt a voklosporin- (n = 116) vagy placebokezelést (n = 100) és dózist kapták tovább, mint az AURORA 1 vizsgálat végén, még legfeljebb 2 évig. A betegek több mint 85%-a fejezte be a vizsgálatot (voklosporin: 87,1%; placebo 85,0%); a voklosporinnal kezelt betegek 79,3%-a, illetve a placebóval kezeltek 73%-a még mindig kapta a vizsgálati kezelést a vizsgálat végén. A voklosporin-csoportban 33% (59/179), míg a placebocsoportban 22% (39/178) (ITT, AURORA 1), valamint a voklosporin-csoportban 51% (59/116), a placebocsoportban pedig 39% (39/100) (ITT, AURORA 2) volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél renalis választ figyeltek meg a 36. hónapban. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Lupkynis vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően LN-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Per os adagolást követően (23,7 mg voklosporin naponta kétszer) a maximális teljes vérkoncentráció (Cmax) eléréséhez szükséges medián idő 1,5 óra (tartomány: 0,75-2 óra). Naponta kétszeri adagolással a voklosporin 6 nap alatt éri el az egyensúlyi állapotot, és körülbelül a 2-szeresére akkumulálódik az egyszeri adagolással összehasonlítva. Egyensúlyi állapotban a voklosporin átlagos Cmax-értéke teljes vérben 120 ng/ml (32% CV) és az adagolás előtti mélyszintje 15,0 ng/ml (49% CV) volt. In vitro adatok alapján nem egyértelmű, hogy a voklosporin az efflux-transzporter P-gp vagy BCRP szubsztrátja-e, de a P-gp-/BCRP-inhibitoroknak várhatóan nem lesz klinikailag releváns hatása. A voklosporin étkezéssel történő bevétele során csökkent a felszívódás aránya és mértéke egyaránt. A voklosporin Cmax-értéke 53%-kal és AUC-értéke 25%-kal csökkent, amikor magas zsírtartalmú étellel egyidejűleg alkalmazták, valamint 29%-kal, illetve 15%-kal, amikor alacsony zsírtartalmú étellel. Ezeket a változásokat nem tartották klinikai szempontból lényegesnek. Ezért a voklosporin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Eloszlás A voklosporin 97%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. A voklosporin nagymértékben szétoszlik a vörösvértestekben, a teljes vér és a plazma közötti eloszlása pedig a koncentrációtól és a hőmérséklettel függ. Betegeken végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a látszólagos eloszlási térfogata (Vss/F) 2154 l. Biotranszformáció A voklosporin nagymértékben metabolizálódik, túlnyomórészt a CYP3A4 enzim révén, aminek eredményeként oxidatív metabolitok keletkeznek. A vérkeringésben a fő alkotóelem a voklosporin [14C]-voklosporin egyetlen dózisának alkalmazása után. Humán teljes vérben egyetlen jelentős metabolitot figyeltek meg, amely a teljes expozíció 16,7%-át tette ki. A fő metabolit várhatóan nem játszik szerepet a voklosporin farmakológiai aktivitásában, mivel limfocitaproliferációs teszt alapján kb. 8-szor gyengébb, és az expozíciója is alacsonyabb, mint a voklosporiné. Elimináció Naponta kétszer 23,7 mg voklosporin alkalmazása után az egyensúlyi állapotban mért látszólagos clearance (CLss/F) átlaga 63,6 l/óra (37,5% CV). Egyensúlyi állapotban a terminális felezési idő (t1/2) átlaga körülbelül 30 óra (tartomány: 24,9-36,5 óra). 70 mg [14C]-voklosporin egyetlen per os alkalmazása után a radioaktivitás 94,8%-a volt kimutatható az adagolást követő 168 órán belül: 92,7%-a a székletben (5%-a változatlan voklosporin formájában), illetve 2,1%-a a vizeletben (0,25%-a változatlan voklosporin formájában). Linearitás/nem-linearitás Egészséges önkénteseknél a dózis és az expozíció közötti nem-linearitást figyeltek meg a vizsgált dózistartomány (0,25-1,5 mg/ttkg naponta kétszer) alsó határánál, aminek viszonylag csekély hatása volt a farmakokinetikára. A dózisarányossági faktor minden esetben 1,5-nél alacsonyabb volt. Ezt a nem-linearitást nem észlelték az LN-es betegeknél vizsgált dózistartomány esetében. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Vesekárosodás Klinikai vizsgálatokban a vesefunkciót az eGFR-érték alapján monitorozták, és a dózisokat előre meghatározott dózismódosítási protokoll szerint módosították. A vizsgálatba bevont LN-es betegeknél a kiindulási eGFR-érték >45 ml/perc/1,73 m2 volt. A dózismódosításokat az 1. táblázatban megadott ajánlások alapján kell elvégezni. Vesekárosodást tanulmányozó vizsgálatban a voklosporin egyszeri és többszöri dózisának adása után a Cmax- és AUC-értékek hasonlóak voltak azoknál az önkénteseknél, akiknek enyhe (kreatinin-clearance (CLCr) 60 ml/perc és 89 ml/perc között a Cockcroft-Gault-képlet alapján) vagy közepesen súlyos (CLCr 30 ml/perc és 59 ml/perc között) vesekárosodása volt, a normál vesefunkciójú önkéntesekhez képest (CLCr ?90 ml/perc). Súlyos vesekárosodásban szenvedő (CLCr <30 ml/perc) önkénteseknél a voklosporin egyetlen dózisának alkalmazása után a Cmax-érték 1,5-szeresével és az AUC-érték 1,7szeresével emelkedett. Nem ismert, hogy a voklosporin farmakokinetikájára milyen hatást fejt ki a végstádiumú vesebetegség (ESRD) hemodializált vagy nem hemodializált betegeknél (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májkárosodást tanulmányozó vizsgálatban összehasonlították a voklosporin szisztémás expozícióját enyhe vagy közepesen súlyos (Child-Pugh A, illetve B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek és normál májfunkciójú, egészséges kontrollalanyok között. Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a voklosporin Cmax-értéke 1,5-szeresével és AUC0-48-értéke körülbelül 2-szeresével emelkedett (lásd 4.2 pont). A voklosporint nem vizsgálták súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek körében, ezért az alkalmazása ezeknél a betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Életkor, nem, rassz és testtömeg Az életkor, a nem, a rassz és a testtömeg hatásait felmérő populációs farmakokinetikai elemzés alapján ezek a kovariánsok semmilyen klinikailag jelentős hatást nem gyakoroltak a voklosporin expozíciójára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: Ismételt dózisú állatkísérletekben a neurohisztológiai vizsgálatok gliosist és perivascularis infiltrátumokat mutattak ki az agyban és a gerincvelőben patkányoknál, de kutyáknál és majmoknál nem. Ezeket az eltéréseket nem figyelték meg a gyógyszer expozíciója (AUC) alapján a javasolt maximális humán dózisnál (MRHD) (naponta kétszer 23,7 mg voklosporin) körülbelül 0,3-szer nagyobb dózisok alkalmazásakor. Cynomolgus majmokon végzett, 39 hetes per os toxikológiai vizsgálatban malignus lymphomák alakultak ki 150 mg/ttkg/nap dózis alkalmazása mellett (ami hím és nőstény állatoknál a gyógyszer expozíciója (AUC) alapján körülbelül 4-szer, illetve 7-szer nagyobb, mint az MRHD). Ennél a dózisnál majmoknál nagyfokú immunszuppressziót tapasztaltak a 80%-ot meghaladó maximális kalcineurin-gátlási szintek (Emax) alapján. A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) 75 mg/ttkg/nap volt (a gyógyszer expozíciója (AUC) alapján az MRHD körülbelül 4-szerese hím és nőstény állatoknál). Hagyományos genotoxicitási vizsgálatokban a voklosporin nem mutatott mutagén vagy genotoxikus hatásokat. Szájon át adott voklosporinnal egereken végzett, 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatban malignus lymphoma megnövekedett incidenciáját figyelték meg a legnagyobb vizsgált dózis mellett (30 mg/ttkg/nap; a gyógyszer expozíciója (AUC) alapján az MRHD körülbelül 7,5-szerese). Ez az eredmény a voklosporin okozta immunszuppresszió következménye. A NOAEL 10 mg/ttkg/nap volt (a gyógyszer expozíciója (AUC) alapján az MRHD körülbelül 1-szerese). Patkányokon végzett fertilitási vizsgálatban, amelyben voklosporin és cisz izomere 50:50 arányú keverékét alkalmazták, a hímivarszervek, köztük a cauda epididymis, a mellékherék, az ondóhólyag, a prosztata és a herék tömegének csökkenését észlelték 25 mg/ttkg/nap dózis mellett. Amikor ezeket észlelték, a NOAEL 10 mg/ttkg/nap volt (a gyógyszer expozíciója (AUC) alapján az MRHD körülbelül 5-szöröse). Nem érte hatás a párzási és termékenységi paramétereket, a spermiumok motilitását, számát és sűrűségét, a 14 naponkénti oestrusfázisokat, valamint a császármetszési paramétereket. A prosztata és a herék tömegének csökkenését figyelték meg a 13 hetes és 26 hetes, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban is, amelyeket a voklosporin és cisz izomere 50:50 arányú, szájon át adott keverékét 25 mg/ttkg/nap és 10 mg/ttkg/nap dózisaival, azaz a gyógyszer expozíciója (AUC) alapján az MRHD-nél 18-szor, illetve 7-szer nagyobb adagokkal végeztek. A 26 hetes, ismételt dózisú vizsgálatban ezeknek a hatásoknak a megfigyelésekor a NOAEL 2,5 mg/ttkg/nap volt (a gyógyszer expozíciója (AUC) alapján az MRHD körülbelül 1-szerese). Embrionális-magzati fejlődési vizsgálatokat végeztek a voklosporin és cisz izomere 50:50 arányú keverékével patkányokon és nyulakon, illetve a voklosporinnal nyulakon. Embrionális-magzati toxicitást csak azoknál a dózisoknál észleltek, amelyek maternális toxicitást okoztak (a gyógyszer expozíciója (AUC) alapján az MRHD körülbelül 15-szörösét, illetve 1-szeresét kitevő dózisoknál patkányokban, illetve nyulakban). A maternális toxikus hatások közé tartozott a testtömeg változása és/vagy az emlőmirigyek duzzanata, míg a magzatot érő toxikus hatások a testtömeg enyhe csökkenésében és az ehhez kapcsolódó vázrendszerfejlődési eltérésekben nyilvánultak meg. A vizsgálatok során malformatív hatásokat nem észleltek. A NOAEL 10 mg/ttkg/nap volt patkányokban, illetve 1 mg/ttkg/nap nyulakban (a gyógyszer expozíciója (AUC) alapján az MRHD körülbelül 7szerese patkányokban, illetve 0,01-szorosa nyulakban). Patkányokon végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatokban a 25 mg/ttkg/nap dózisban (a gyógyszer expozíciója (AUC) alapján az MRHD körülbelül 17-szerese) adott voklosporin és cisz izomere 50:50 arányú keveréke maternális toxicitást, nevezetesen az ellés késését (dystociát) okozta, aminek következtében csökkent az újszülött utódok teljes számának, valamint az életben maradt utódok almonkénti számának átlaga. A csökkent testtömeg-gyarapodás alapján ez a dózis maternális toxicitást okozott. Semmilyen mellékhatást nem figyeltek meg az anyaállatoknál és utódaiknál az MRHD körülbelül háromszoros vagy annál kisebb dózisainál (az anyaállatnak szájon át adott, a gyógyszer expozíciója (AUC) alapján 10 mg/ttkg/nap NOAEL dózissal). Nem érte semmilyen hatás a hím és nőstény utódok viselkedési és fizikai fejlődését, illetve szaporodási képességét. Az ellést és az utódok életben maradását nem befolyásoló dózis 10 mg/ttkg/nap volt. Laktáló patkányokban [14C]-voklosporin oralis alkalmazása után a gyógyszerből származó radioaktivitás rövid idő alatt szétoszlott az anyatejben. Ha a gyógyszer bejut az állati anyatejbe, akkor valószínűleg bejut a humán anyatejbe is. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Lágy kapszulák hidegen formázott, hővel egymáshoz hegesztett laminált hátlappal és zárófóliával ellátott alumínium buborékcsomagolásban. Minden buborékcsomagolás 18 lágy kapszulát tartalmaz. 180 vagy 576 lágy kapszula dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/22/1678/001 (180 lágy kapszula) EU/1/22/1678/002 (576 lágy kapszula) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. szeptember 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A voklosporin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs vagy korlátozott mennyiségű adat (kevesebb mint 300 terhesség kimenetele) áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Lupkynis alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a voklosporin vagy a voklosporin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás, illetve toxikológiai adatok a voklosporin, valamint a voklosporin metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (a részleteket lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Lupkynis alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, illetve tartózkodnak a kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A voklosporin humán termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. Állatkísérletek során a voklosporinnal összefüggő változásokat figyeltek meg a hím reprodukciós traktusban (lásd 5.3 pont). | 
