Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula. 19 mm-es fehér, bevont, átlátszatlan kapszula, fekete "CAL10 4MG" felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 4 mg budezonidot tartalmaz módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyag 230 mg szacharózt tartalmaz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma cukorgömbök (szacharóz és kukoricakeményítő) hipromellóz makrogol citromsav-monohidrát etilcellulóz közepes láncú trigliceridek olajsav Kapszulahéj hipromellóz makrogol titán-dioxid (E171) metakrilsav - metil-metakrilát kopolimerek talkum dibutil-szebacát Nyomdafesték sellak fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Kinpeygo primer immunglobulin A (IgA) nephropathia (IgAN) kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél fennáll a betegség gyors progressziójának kockázata 1,5 g/gramm vagy nagyobb fehérje/kreatinin arány (UPCR) mellett a vizeletben. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adag 9 hónapon keresztül naponta egyszer 16 mg reggel, legalább egy órával az étkezés előtt bevéve. Ha a kezelést abba kell hagyni, előtte 2 hétig az adagot napi egyszeri 8 mg-ra kell csökkenteni; a kezelőorvos döntése alapján az adag további 2 hétig napi egyszeri 4 mg-ra csökkenthető. A kezelőorvos döntése alapján a kezelés újból felvehető. Az egymás után több ciklusban végzett Kinpeygo-kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Ha a beteg elfelejti bevenni a Kinpeygo-t, azt következő nap reggel a szokásos módon kell bevennie. A napi adagot nem szabad megduplázni a kihagyott adag pótlására. Különleges betegcsoportok Idősek A Kinpeygo időseknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mértékű tapasztalat áll rendelkezésre. Azonban a rendelkezésre álló klinikai adatok alapján a Kinpeygo hatásossága és biztonságossága várhatóan hasonló lesz a többi vizsgált korcsoportban tapasztaltakhoz. Májkárosodás A Kinpeygo kapszulák biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A Kinpeygo súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C. osztály) szenvedő betegek számára ellenjavallt. Lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont. Vesekárosodás A budezonid farmakokinetikája várhatóan nem tér el vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A Kinpeygo kapszulák biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Kinpeygo szájon át alkalmazandó. A módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulákat vízzel, egészben kell lenyelni reggel, legalább 1 órával étkezés előtt (lásd 5.2 pont). A kapszulákat nem szabad felnyitni, összetörni vagy szétrágni, mivel ez befolyással lehet a hatóanyag-felszabadulásra. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh C. osztály). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hypercorticizmus és mellékvesetengely-szuppresszió A glükokortikoszteroidok krónikus alkalmazása esetén szisztémás hatások, például hypercorticizmus és mellékvese-szuppresszió fordulhat elő. A glükokortikoszteroidok csökkenthetik a hypothalamushypophysis-mellékvese (HPA) tengely stresszre adott válaszát. Olyan esetekben, amikor a beteg sebészeti beavatkozáson esik át vagy más stresszhelyzet éri, javasolt a kezelést szisztémás glükokortikoszteroidokkal kiegészíteni. Mivel a Kinpeygo glükokortikoszteroidot tartalmaz, a glükokortikoszteroidokra vonatkozó, alábbiakban ismertetett általános figyelmeztetéseket kell követni. Májkárosodás Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B. vagy C. osztály) szenvedő betegeknél az orális budezonid fokozott szisztémás expozíciója miatt fokozott lehet a hypercorticizmus és a mellékvesetengely-szuppresszió kockázata. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B. osztály) szenvedő betegeknél ellenőrizni kell a hypercorticizmus fokozott jeleit és/vagy tüneteit. Szteroidelvonási tünetek szisztémás kortikoszteroidokról váltó betegeknél A magas szisztémás hasznosulású glükokortikoszteroidról alacsonyabb szisztémás hasznosulású glükokortikoszteroidokra, például budezonidra átállított betegeket megfigyelés alatt kell tartani, mivel a szteroidkezelés megszakításával járó tünetek alakulhatnak ki náluk, beleértve az akut mellékvesekéreg-szuppressziót vagy a benignus intracranialis hypertensiót. Ezeknél a betegeknél szükség lehet a mellékvesekéreg-funkció monitorozására, és a magas szisztémás hasznosulású glükokortikoszteroid-kezelés adagját óvatosan kell csökkenteni. A szisztémás glükokortikoszteroidok budezoniddal való helyettesítése felfedheti a korábban a szisztémás gyógyszerrel kontrollált allergiákat (pl. rhinitis és ekcéma). Fertőzések Az immunrendszert szupresszáló gyógyszerekkel kezelt betegek érzékenyebbek a fertőzésre, mint az egészséges egyének. A bárányhimlő és a kanyaró például súlyosabb vagy akár halálos lefolyású lehet az érzékeny, illetve a glükokortikoszteroidokat immunszuppresszív adagban kapó betegeknél. Azon személyek esetében, akik még nem estek át ezeken a betegségeken, különös figyelmet kell fordítani az expozíció elkerülésére. Nem ismert, hogy a glükokortikoszteroid adagolása, illetve alkalmazásának módja és időtartama hogyan befolyásolja a disszeminált fertőzés kialakulásának kockázatát. Az sem ismert, hogyan járul hozzá a kockázathoz az alapbetegség és/vagy az előzetes glükokortikoszteroid-kezelés. Bárányhimlőnek való kitettség esetén - szükség szerint - varicella zoster immunglobulin (VZIG) vagy poolozott intravénás immunglobulin (IVIG) alkalmazása lehet indokolt. Ha a beteg kanyarónak volt kitéve, poolozott intramuscularis immunglobulin (IG) prophylaxis javasolható. (Lásd a VZIG és az IG alkalmazási előírását.) Ha bárányhimlő alakul ki, fontolóra vehető a vírusellenes szerekkel való kezelés. A glükokortikoszteroidokat körültekintően kell alkalmazni, ha feltétlenül szükséges, azoknál a betegeknél, akiknél aktív vagy alvó tuberkulózis, kezeletlen gomba-, baktérium-, szisztémás vírus- vagy parazitafertőzés, illetve ocularis herpes simplex áll fenn. Elővigyázatosság bizonyos betegségek esetén Megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akik fertőzésben, hypertensióban, diabetes mellitusban, csontritkulásban, pepticus fekélyben, glaucomában vagy szürkehályogban szenvednek, vagy akiknek a családi anamnézisében szerepel cukorbetegség vagy glaucoma, vagy bármely más olyan állapot, amelyben a glükokortikoszteroidok alkalmazása a mellékhatások fokozott kockázatával járhat. Látászavar A szisztémás és helyi glükokortikoszteroid-kezeléssel összefüggésben látászavar jelentkezhet. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a szürkehályog, a glaukóma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális szerózus korioretinopátia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi glükokortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. Egyidejű kezelés erős CYP3A4-gátlókkal Az erős CYP3A4-gátlókkal - beleértve a ketokonazolt és a kobicisztátot tartalmazó készítményeket is - történő egyidejű kezelés várhatóan növeli a budezonidnak tulajdonítható szisztémás mellékhatások kockázatát. Kerülni kell a kombinált alkalmazást, kivéve, ha az előny meghaladja a szisztémás glükokortikoszteroidok mellékhatásainak fokozott kockázatát. Ha ez nem lehetséges, a kezelések között eltelt időnek a lehető leghosszabbnak kell lennie, és mérlegelni lehet a budezonid adagjának napi 8 mg-ra való csökkentését is (lásd 4.5 pont). Grépfrútlé nagy mennyiségben történő fogyasztását követően (amely elsősorban a bélnyálkahártyában gátolja a CYP3A4 aktivitását) a budezonid szisztémás expozíciója szájon át történő alkalmazást követően körülbelül kétszeresére emelkedett. Mint más, elsősorban a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó gyógyszerek esetében, a Kinpeygo alkalmazása során is kerülendő a grépfrút vagy a grépfrútlé rendszeres fogyasztása (más gyümölcslevek, például a narancslé vagy az almalé nem gátolják a CYP3A4-et). Lásd még 4.5. pont. ACTH stimulációs teszt Mivel a mellékvese-működés csökkenhet, az agyalapimirigy-elégtelenség diagnosztizálására szolgáló ACTH stimulációs teszt hamis eredményeket (alacsony értékeket) mutathat. Szacharóz Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharóz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Kinpeygo-nak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A Kinpeygo várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A glükokortikoszteroid-túladagolást követő akut toxicitásra és/vagy halálra vonatkozó jelentések ritkák. Az akut túladagolásnak, még túlzott adagok esetén sincsenek klinikailag jelentős következményei. Akut túladagolás esetén specifikus antidotum nem áll rendelkezésre. A kezelés támogató és tüneti terápiából áll. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók CYP3A4-gátló gyógyszerek/anyagok A budezonid a CYP3A4 révén metabolizálódik. A CYP3A4 erős gátlói növelhetik a budezonid plazmaszintjét. Az erős CYP3A4 gátló ketokonazol egyidejű alkalmazása vagy grépfrútlé fogyasztása a budezonid biohasznosulásának 6,5-szeres, illetve 2-szeres emelkedését eredményezte a budezonidmonoterápiához képest. Ezért erős CYP3A-gátlók, mint például a ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, szakvinavir, eritromicin, ciklosporin és a grépfrútlé egyidejű alkalmazása mellett klinikailag jelentős interakciók várhatók, és ezek növelhetik a szisztémás budezonid-koncentrációkat (lásd 4.4 és 5.2 pont). CYP3A4-indukáló gyógyszerek/anyagok A CYP3A4-induktorokkal, például karbamazepinnel történő egyidejű kezelés csökkentheti a budezonid szisztémás expozícióját. A CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek/anyagok A CYP3A4 és P-gp iránti alacsony affinitása, valamint a formuláció, a farmakokinetikai (PK) jellemzők és az alacsony szisztémás expozíció miatt a Kinpeygo valószínűleg nem befolyásolja más gyógyszerek szisztémás expozícióját. Orális fogamzásgátlók Az etinil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátlók, amelyeket szintén a CYP3A4 metabolizál, nem befolyásolják a budezonid farmakokinetikáját. Protonpumpagátlók A budezonid farmakokinetikáját nem értékelték protonpumpagátlókkal (PPI-k) kombinációban történő alkalmazás során. Egy vizsgálatban, amely egészséges önkénteseknél értékelte az intragastricus és intraduodenális pH-t a protonpumpagátló omeprazol napi egyszeri, 40 mg-os adagjának ismételt adagolását követően, az intragastricus és intraduodenális pH-érték nem haladta meg a Kinpeygo lebomlásához szükséges értéket. A duodenumon túl nem valószínű, hogy az omeprazol és a hozzá hasonló protonpumpagátló fehérjék hatással lennének a pH-ra. Egyéb mérlegelendő kölcsönhatások A budezonid-kezelés csökkentheti a szérum káliumszintjét, amit figyelembe kell venni, ha a Kinpeygo-t olyan gyógyszerrel (például a szívglikozidok) adják együtt, amelynél a farmakológiai hatásokat erősítheti a szérum alacsony káliumszintje, vagy ha olyan diuretikumokkal adják együtt, amelyek csökkentik a szérumkáliumszintet. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Kinpeygo III. fázisú klinikai vizsgálatában a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások az akne (a betegek 10%-ánál fordult elő), illetve a hypertensio, a perifériás oedema, az arcoedema és a dyspepsia voltak (amelyek mindegyike a betegek körülbelül 5%-ánál fordult elő); a mellékhatások többnyire enyhe vagy közepes súlyosságúak és reverzibilisek voltak, tükrözve a budezonid alacsony szisztémás expozícióját szájon át történő alkalmazást követően. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Kinpeygo-val végzett pivotális (kulcsfontosságú), III. fázisú klinikai vizsgálatban jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat mutatja be. A jelentett mellékhatások az alábbi gyakoriságok szerint kerülnek felsorolásra: Nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (> 1/100 - < 1/10), nem gyakori (> 1/1000 - < 1/100), ritka (> 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (<1 /10 000). 1. táblázat: Mellékhatások gyakoriság és szervrendszer szerint (SOC) MedDRA-szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Endokrin betegségek és tünetek Gyakori cushingoid jellemzők Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori cukorbetegség* Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka homályos látás (lásd a 4.4 pontot is) Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertensio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrreakciók (acne, dermatitis) A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori izomspazmus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori perifériás oedema testtömeg-növekedés *Minden olyan betegnél, akinél a Kinpeygo-kezelés során vagy azt követően újonnan alakult ki cukorbetegség, az FBG és a HbA1c szintje a kezelés megkezdése előtt prediabetikus szintet jelzett (HbA1c ? 5,7% vagy FBG?100 mg/dl). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A csoportba tartozó szerek potenciális hatásai Előfordulhatnak a szisztémás glükokortikoszteroidokra jellemző mellékhatások (pl. cushingoid tünetek, emelkedett vérnyomás, fertőzés fokozott kockázata, késleltetett sebgyógyulás, csökkent glükóztolerancia, oedemaképződéssel járó nátriumretenció, izomgyengeség, osteoporosis, glaucoma, mentális rendellenességek, pepticus fekély, a thrombosis fokozott kockázata). Ezek a mellékhatások függenek az adagtól, a kezelés időtartamától, az egyidejűleg és a korábban szedett glükokortikoszteroidoktól és az egyéni érzékenységtől. Nem mindegyik mellékhatást figyelték meg a Kinpeygo klinikai vizsgálati programja során. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hasmenésgátlók, valamint a bél gyulladásos és fertőzéses megbetegedéseinek szerei, lokálisan ható kortikoszteroidok, ATC kód: A07EA06 Hatásmechanizmus A Kinpeygo tervezett hatása a nyálkahártya ileumban található Peyer-plakkokban lévő B-sejtjeinek gátlása, valamint proliferációjuk és a mucosalis galaktóz-deficiens IgA1 antitesteket (Gd-IgA1) termelő plazmasejtekké való differenciálódásuk gátlása. Következésképpen várható, hogy a Gd-IgA1 antitestek előfordulása és az immunkomplexek képződése a szisztémás keringésben visszaszorul, ezáltal megakadályozza a Gd-IgA1-et tartalmazó immunkomplexek lerakódását a glomerularis mesangiumban, amely glomerulonephritis és a vesefunkció csökkenésének formájában manifesztálódna. Farmakodinámiás hatások A Kinpeygo budenozidot tartalmazó, szájon át alkalmazott, módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula, amely kombinálja a késleltetett hatóanyag-leadású kapszulákra jellemző szétesést és a budezonid hatóanyag csípőbélben történő elhúzódó felszabadulását. A budezonid felszabadulásának a csípőbélbe történő irányításával, ahol nagy sűrűségben találhatók a Peyer-plakkok, helyi farmakológiai hatás várható. Klinikai hatásosság Primer IgA nephropathia A Kinpeygo hatásosságát 2 randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték primer IgAN-ban szenvedő betegeknél, akik renin-angiotenzin rendszer (RAS) gátló kezelésben részesültek. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a proteinuria csökkenését értékelte a vizeletfehérje-kreatinin arány (UPCR) alapján a kiindulási értékhez képest a 9. hónapban, míg az fő másodlagos végpontot a vesefunkciónak a 9. és 12. hónapban becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) alapján történő elemzésével vizsgálták. Az első 201 randomizált beteg közül 199 fejezte be a III: fázisú vizsgálat A. részét, a napi egyszeri 16 mg Kinpeygo-val kezelt betegek az UPCR statisztikailag szignifikáns és klinikailag releváns, 27%os csökkenését mutatták a placebóhoz képest a teljes vizsgálati populációban (p=0,0003) 9 hónapos kezelést követően. A 9 hónap elteltével az UPCR a kiinduláshoz képest 31%-kal csökkent a napi egyszeri 16 mg Kinpeygo-val kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegeknél tapasztalt 5%-kal. 3 hónapos, kezelés nélküli megfigyeléses utánkövetés után az UPCR csökkenése 48%-ig javult a placebóhoz képest 1 év elteltével (p<0,0001). A proteinuria csökkenésének UPCR szerinti értékelésével összhangban a placebóhoz képest a vizeletben az albumin/kreatinin arány (UACR) 31%-os csökkenését figyelték meg 9 hónap elteltével (p=0,0005), valamint az UACR 54%-os csökkenését 12 hónap elteltével (p<0,0001). 9 hónapos kezelést követően a napi egyszeri 16 mg Kinpeygo statisztikailag szignifikáns és klinikailag releváns. 7%-os terápiás előnyt biztosított az eGFR CKD-EPI (szérum kreatinin) vonatkozásában a placebóhoz képest (p=0,0014). Ez a 3,87 ml/perc/1,73 m2-nek megfelelő kezelési előny 9 hónap elteltével a kiinduláshoz képest kismértékű, 0,17 ml/perc/1,73 m2-es csökkenésnek felelt meg azoknál a betegeknél, akik naponta egyszer 16 mg Kinpeygo-t kaptak, és a kiindulási állapothoz képest 4,04 ml/perc/1,73 m2-es romlásnak a placebót kapó betegeknél. Az 1 éves eGFR görbe meredeksége évente 3,37 ml/perc/1,73 m2-nek megfelelő javulást mutatott a napi egyszeri 16 mg Kinpeygo mellett a placebóhoz képest (p=0,0111). A Kinpeygo-kezelés nagyobb mértékű hatással volt a vesefunkció-vesztés mértékének stabilizálására a magasabb kiindulási proteinuriában szenvedő betegeknél, mint a teljes populációban. A kiindulási UPCR?1,5 g/gramm értékkel rendelkező betegeknél az 1 éves eGFR görbe krónikus meredeksége (a 3. hónaptól) évente 7,62 ml/perc/1,73 m2 volt napi egyszeri 16 mg Kinpeygo esetén a placebóhoz képest (p=0,0068), az 1 éves eGFR görbe teljes meredeksége pedig ennek megfelelően évi 9,31 ml/perc/1,73 m2 (p=0,0005). Hasonló vizsgálati elrendezéssel végeztek el egy alátámasztó, IIb. fázisú vizsgálatot végeztek összesen 153 randomizált beteg részvételével, akik 9 hónapon keresztül naponta egyszer 16 mg Kinpeygo-t, 8 mg Kinpeygo-t vagy placebót kaptak, a RAS-gátló kezelés folytatása mellett. Az elsődleges célkitűzés egy köztes elemzés során teljesült, amelyben a Kinpeygo-t placebóval hasonlították össze, és ami az UPCR statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta 9 hónap elteltével a napi 16 mg Kinpeygo és a napi 8 mg Kinpeygo-dózisú csoportot kombinálva és a placebóval összehasonlítva (p=0,0066). A 3. fázisú vizsgálatban használttal megegyező statisztikai módszerrel az elsődleges végpontban az UPCR statisztikailag szignifikáns, 26%-os csökkenését mutatták ki 9 hónap elteltével a 16 mg-os Kinpeygo-adag esetében a placebóhoz képest (p=0,0100), illetve 29%-os csökkenést 12 hónap elteltével (p=0,0027). Az eGFR CKD-EPI (szérumkreatinin) értékek közti különbség a Kinpeygo 16 mg-os dózisa és a placebo összevetése esetén 9 hónap elteltével (p=0,0271) 3,57 ml/perc/1,73 m2, 12 hónap elteltével pedig 4,46 ml/perc/1,73 m2 volt (p=0,0256). Az 1 éves eGFR görbe meredekségének éves javulását 5,69 ml/perc/1,73 m2-re becsülték napi egyszer 16 mg Kinpeygo mellett, placebóval összehasonlítva (p=0,0007). Gyermekek és serdülők A Kinpeygo-t gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. Ideiglenes engedélyezés Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A Kinpeygo formulációját úgy alakították ki, hogy budezonidot helyileg, a bélcsatornába juttassa. A budezonid orális felszívódása teljes mértékűnek és gyorsnak mutatkozik, míg a nagymértékű first-pass metabolizmus miatt a szisztémás biohasznosulás alacsony (körülbelül 10%). Egészséges alanyoknál a Kinpeygo egyszeri, 16 mg-os orális adagjának beadását követően a Cmax mértani átlaga 3,2 és 4,4 ng/ml között, az AUC(0-24) értéke pedig 24,1 és 24,8 ng/ml×óra között mozgott. Nem figyelték meg az étkezés klinikailag releváns hatását a budezonid általános szisztémás expozíciójára, mérsékelt vagy magas zsírtartalmú ételt fogyasztása esetén 1 órával az adagolást követően. Eloszlás A budezonid gyorsan és extenzíven eloszlik a szövetekben és a szervekben. A budezonid körülbelül 85-90%-a kötődik a vérben található plazmafehérjékhez az 1-100 nmol/l-es koncentrációtartományban. Egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat 3-4 l/ttkg. Biotranszformáció A budezonid gyorsan metabolizálódik a májban (és kisebb mértékben a bélben), elsősorban a CYP3A4 révén oxidatív úton két fő metabolittá, 16?-hidroxi-prednizolonná és 6ß-hidroxi-budezoniddá, melyek a budezonid glükokortikoszteroid-receptor affinitásának és gyulladásgátló aktivitásának kevesebb mint 1%-át adják. A budezonid metabolizmusa 2-5-ször gyorsabb folyamat, mint a hidrokortizoné, és 8-15-ször gyorsabb, mint a prednizolon metabolizmusa. Elimináció A budezonid magas, körülbelül 72-80 l/óra clearance-értékkel rendelkezik, amely közel van a májban becsült véráramláshoz. Ez alapján a budezonid magas clearance-ű gyógyszer. A budezonid Kinpeygo beadását követő t1/2-értéke egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban 5- 6,8 óra között mozgott. A budezonid a vizelettel és a széklettel ürül metabolitok formájában. A fő metabolitok, köztük a 16?-hidroxi-prednizolon és a 6ß-hidroxi-budezonid főleg a vesén keresztül választódnak ki, ép vagy konjugált formában. A vizeletben nem mutattak ki változatlan budezonidot. Májkárosodás A budezonid elsősorban a májban lezajló biotranszformáció révén metabolizálódik. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknél a szájon át alkalmazott budezonid szisztémás elérhetősége 3,5-szer nagyobb volt (27%), mint az egészséges önkénteseknél (szisztémás elérhetőség 7,4%); enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (ChildPugh A stádium) nem volt klinikailag jelentős növekedés a szisztémás hasznosulásban. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Vesekárosodás Az intakt budezonid nem ürül a vesén keresztül. A budezonid fő metabolitjai, amelyek elhanyagolható glükokortikoszteroid-aktivitással rendelkeznek, nagyrészt (60%-ban) a vizelettel ürülnek. Gyermekek és serdülők A Kinpeygo-t gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A budezonid preklinikai biztonságosságát ezen vegyület egyéb gyógyszerformáinak kifejlesztése során végzett vizsgálatokban dokumentálták. Magával a Kinpeygo készítménnyel nem végeztek preklinikai vizsgálatokat. Az akut, szubakut és krónikus toxicitási vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a budezonid szisztémás hatásai, pl. a csökkent testtömeg-gyarapodás, a nyirokszövetek és a mellékvesekéreg atrófiája, kevésbé súlyosak vagy hasonló súlyosságúak, mint az egyéb glükokortikoszteroidok alkalmazása után megfigyeltek. A budezonid - hat különböző vizsgálati rendszerben vizsgálva - nem mutatott mutagén vagy klasztogén hatást. Egy karcinogenitási vizsgálatban hím patkányoknál nem volt igazolható az agyi gliomák gyakoriságának növekedése egy ismételt vizsgálatban, amelyben a gliomák incidenciája nem különbözött az aktív kezelés alatt álló csoportok (budezonid, prednizolon, triamcinolon-acetonid) és a kontrollcsoport között. Az eredeti karcinogenitási vizsgálatban hím patkányoknál észleltek májelváltozásokat (primer hepatocellularis neoplazmák) a budezoniddal, valamint a referencia glükokortikoszteroidokkal végzett ismételt vizsgálatban is. Ezek a hatások nagy valószínűséggel valamilyen receptorhatáshoz köthetők, emiatt a gyógyszerosztály hatását tükrözik ennél a fajnál. A rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok alapján nincs arra utaló jel, hogy a budezonid vagy más glükokortikoszteroidok embereknél agyi gliómákat vagy primer hepatocellularis neoplasmákat okoznának. A budezonid nem volt hatással a patkányok termékenységére. Vemhes állatokban kimutatták, hogy a budezonid, más glükokortikoszteroidokhoz hasonlóan, magzati halált és magzati fejlődési rendellenességeket (kisebb alomméret, a magzatok intrauterin növekedési retardációja és csontrendszeri rendellenességek) okoz. Ezen eredmények humán klinikai jelentőségét még nem állapították meg (lásd 4.6 pont). A budezonid módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulák toxicitását, hangsúlyt fektetve a gyomor-bélrendszerre, cynomolgus majmokban tanulmányozták legfeljebb 5 mg/ttkg-os adag mellett (testtömegre vetítve a Kinpeygo embernél javasolt napi dózisának körülbelül 15-szöröse) legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt orális alkalmazást követően. Sem a makroszkópos kórszövettani, sem a hisztopatológiai vizsgálatok során nem figyeltek meg hatásokat a gyomor-bél traktusban. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Nagy sűrűségű, fehér polietilén (HDPE) tartály fehér polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal, indukciós zárógyűrűvel. Kiszerelések: 1 db, 28, 100 vagy 120 módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulát tartalmazó tartály és 360 (3 db 120-as csomag) módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 61118 Bad Vilbel Németország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A gyógyszer alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha a Kinpeygo-val végzett kezelést nyomós okok indokolják. A terhességnek a budezonid szájon át történő alkalmazását követő kimeneteléről nem áll rendelkezésre elegendő információ. Bár az inhalációs budezonid nagyszámú, expozíciónak kitett terhesség során történő alkalmazására vonatkozó adatok nem jeleznek káros hatást, a budezonid maximális plazmakoncentrációja a Kinpeygo-val végzett kezelés esetén várhatóan magasabb, mint az inhalációs budezonid esetében. Vemhes állatoknál a budezonid, más glükokortikoszteroidokhoz hasonlóan, rendellenességeket okozott a magzati fejlődésben (lásd 5.3 pont). Ennek emberre gyakorolt jelentőségét még nem állapították meg. Ezért a Kinpeygo nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota budezonidkezelést tesz szükségessé. A terhes nőkre vonatkozó várható előnyöket mérlegelni kell a magzatra vonatkozó potenciális kockázattal szemben. Kimutatták, hogy a budezonid átjut a placentán. E megfigyelés emberekre vonatkozó relevanciáját még nem állapították meg. Az in utero glükokortikoszteroidoknak kitett újszülötteknél hypoadrenalismus fordulhat elő, ezért az újszülötteknél gondosan figyelemmel kell kísérni a hypoadrenalismus jeleit és tüneteit. Szoptatás A budezonid kiválasztódik az anyatejbe. Orális budezoniddal, beleértve a Kinpeygo-t is, nem végeztek laktációs vizsgálatokat, ezért nem áll rendelkezésre információ a gyógyszernek a szoptatott csecsemőre, illetve a tejtermelésre gyakorolt hatásáról. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ha a Kinpeygo-t szoptató anyánál alkalmazzák, el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy a Kinpeygo-kezelést szakítják-e meg, illetve tartózkodnak az budenozid-kezeléstől - figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A budenozid emberi termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. A budezonid-kezelést követően patkányoknál nem mutattak ki a termékenységre gyakorolt hatást. | 
