Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Scemblix 20 mg filmtabletta Megközelítőleg 6 mm átmérőjű, halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos vállalati logóval és "20" jelöléssel a másik oldalon. Scemblix 40 mg filmtabletta Megközelítőleg 8 mm átmérőjű, ibolyásfehér, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomásos vállalati logóval és "40" jelöléssel a másik oldalon. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóNovartis Europharm Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Scemblix 20 mg filmtabletta 21,62 mg aszciminib-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, ami 20 mg aszciminibbel egyenértékű. Ismert hatású segédanyag 43 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Scemblix 40 mg filmtabletta 43,24 mg aszciminib-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként, ami 40 mg aszciminibbel egyenértékű. Ismert hatású segédanyag 86 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Scemblix 20 mg és 40 mg filmtabletta Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (E460i) Hidroxi-propil-cellulóz (E463) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Poli(vinil-alkohol) (E1203) Titán-dioxid (E171) Magnézium-sztearát Talkum (E553b) Kolloid szilícium-dioxid Lecitin (E322) Xantán gumi (E415) Vörös vas-oxid (E172) Csak a Scemblix 20 mg filmtabletta Sárga vas-oxid (E172) Csak a Scemblix 40 mg filmtabletta Fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Scemblix korábban kettő vagy több tirozinkináz-gátlóval kezelt krónikus fázisú, Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemiában (Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukaemia in chronic phase, Ph+ CML-CP) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a leukaemiás betegek diagnosztizálásában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Az ajánlott adag naponta kétszer 40 mg, körülbelül 12 órás időközönként. Kimaradt adag Ha egy adag 6 óránál rövidebb ideig maradt ki, azt be kell venni és a következő adagot akkor kell bevenni, amikor egyébként esedékes lenne. Ha egy adag kimaradt körülbelül 6 óránál hosszabb ideig, azt ki kell hagyni és a következő adagot akkor kell bevenni, amikor egyébként esedékes lenne. A kezelés időtartama Az aszciminib-kezelést addig kell folytatni, amíg klinikai előny figyelhető meg vagy amíg nem lép fel elfogadhatatlan toxicitás. Dózismódosítás mellékhatások miatt A kezdőadag 40 mg naponta kétszer, a csökkentett adag pedig 20 mg naponta kétszer. A dózis módosítható az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján, az 1. táblázatban bemutatottaknak megfelelően. Véglegesen abba kell hagyni az aszciminib alkalmazását azoknál a betegeknél, akik nem tolerálnak naponta kétszer 20 mg-os adagot. 1. táblázat Az aszciminib dózisának módosítási rendje mellékhatások kezelése céljából Mellékhatás Dózismódosítás Thrombocytopenia és/vagy neutropenia ANC < 1,0 × 109/l és/vagy THR Függessze fel az aszciminibet, amíg az ANC ? 1 × 109/l-re < 50 × 109/l és/vagy a THR ? 50 × 109/l-re vissza nem áll. • Ha 2 héten belül rendeződött: folytassa a kezdőadaggal. • Ha 2 héten túl rendeződött: folytassa csökkentett adaggal. Kiújuló súlyos thrombocytopenia és/vagy neutropenia esetén függessze fel az aszciminib adását, amíg az ANC ? 1 × 109/l-re és a THR ? 50 × 109/l-re vissza nem áll, majd folytassa csökkentett adaggal. Tünetmentes amiláz- és/vagy lipázaktivitás-emelkedés Az ULN 2,0-szeresét meghaladó Függessze fel az aszciminibet, amíg vissza nem tér az ULN emelkedés 1,5-szerese alá. • Ha rendeződött, folytassa csökkentett adaggal. Ha az események ismét fellépnek csökkentett adag esetén is, véglegesen hagyja el a gyógyszert. • Ha nem rendeződött, véglegesen hagyja el a gyógyszert. Diagnosztikai vizsgálatokkal zárja ki a pancreatitist. Nem hematológiai mellékhatások 3. vagy magasabb fokozatú1 Függessze fel az aszciminibet, amíg vissza nem tér 1. vagy mellékhatások alacsonyabb fokozatúra. • Ha rendeződött, folytassa csökkentett adaggal. • Ha nem rendeződött, véglegesen hagyja el a gyógyszert. ANC: abszolút neutrofilszám; THR: thrombocytaszám; ULN: a normáltartomány felső határértéke (upper limit of normal) Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves vagy idősebbek betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Vesekárosodás Nincs szükség az adag módosítására enyhe, középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség az adag módosítására enyhe, középsúlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Scemblix biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Scemblix szájon át alkalmazandó. A filmtablettákat egészben kell lenyelni egy pohár vízzel. Nem szabad eltörni, összetörni vagy elrágni őket. A tablettákat szájon át kell bevenni, de nem étkezés közben. Az aszciminib bevétele előtt legalább 2 órán keresztül és utána még legalább 1 órán keresztül nem szabad ételt fogyasztani (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myelosuppressio Aszciminibet kapó betegeknél előfordult thrombocytopenia, neutropenia és anaemia. Az aszciminibkezelés során beszámoltak súlyos (NCI CTCAE szerinti 3. vagy 4. fokozatú) thrombocytopeniáról és neutropeniáról (lásd 4.8 pont). A myelosuppressio rendszerint visszafordítható és a kezelés átmeneti felfüggesztésével kezelhető volt. Teljes vérképvizsgálatot kell végezni a kezelés első 3 hónapja során két hetenként, azt követően pedig havonta, vagy amennyiben klinikailag indokolt. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn myelosuppressio jelei és tünetei. A thrombocytopenia és/vagy neutropenia súlyossága alapján az adag átmeneti felfüggesztésére, csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt az 1. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont). Hasnyálmirigy-toxicitás Aszciminibet kapó betegeknél pancreatitis és a szérum lipáz- és amilázaktivitásának tünetmentes emelkedése (köztük súlyos reakciók) lépett fel (lásd 4.8 pont). Az aszciminib-kezelés ideje alatt a szérum lipáz- és amilázaktivitását havi rendszerességgel, vagy klinikailag indokolt esetben ellenőrizni kell. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn hasnyálmirigy-toxicitás jelei és tünetei. Gyakoribb monitorozást kell végezni azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szerepel pancreatitis. Amennyiben a szérum lipáz- és amilázaktivitásának emelkedését hasi tünetek kísérik, a kezelést átmenetileg fel kell függeszteni és meg kell fontolni azt, hogy megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat végezzenek a pancreatitis kizárására (lásd 4.2 pont). A szérum lipáz- és amilázaktivitás-emelkedésének súlyossága alapján az adag átmeneti felfüggesztésére, csökkentésére vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség, amint azt az 1. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont). QT-megnyúlás Aszciminibet kapó betegeknél QT-megnyúlás lépett fel (lásd 4.8 pont). Javasolt elektrokardiogramot készíteni az aszciminib-kezelés megkezdése előtt, és amennyiben klinikailag indokolt, a kezelés során végig monitorozni. A hypokalaemiát és a hypomagnesaemiát korrigálni kell az aszciminib beadása előtt, és amennyiben klinikailag indokolt, a kezelés során végig monitorozni kell. Elővigyázatosság szükséges az aszciminib és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyeknél ismerten fennáll a torsades de pointes kockázata (lásd 4.5 és 5.1 pont). Hypertonia Aszciminibet kapó betegeknél hypertonia lépett fel, a súlyos hypertoniát is beleértve (lásd 4.8 pont). A hypertonia és egyéb cardiovascularis kockázati tényezőket rendszeresen monitorozni kell, és kezelésükre a szokásos terápiákat kell alkalmazni az aszciminib-kezelés ideje alatt. A hepatitis B reaktiválódása Más BCR::ABL1 tirozinkináz-inhibitorok (TKI) alkalmazását követően a hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódása következett be a vírust krónikusan hordozó betegeknél. A betegeknél a HBV-fertőzésre irányuló tesztelést kell végezni az aszciminib-kezelés megkezdése előtt. Azokat a HBV-hordozó betegeket, akiknek aszciminib-kezelésre van szükségük, szorosan monitorozni kell a kezelés során, valamint a kezelés abbahagyását követően még több hónapig, figyelve az aktív HBV-fertőzés jeleire és tüneteire. Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az aszciminib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ennek ellenére azok a betegek, akik szédülést, kimerültséget vagy egyéb, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket potenciálisan befolyásoló nemkívánatos hatást (lásd 4.9 Túladagolás Klinikai vizsgálatokban az aszciminibet naponta kétszer 280 mg-ig terjedő dózisokban alkalmazták anélkül, hogy fokozott toxicitásra utaló bizonyíték lépett volna fel. Feltételezett túladagolás esetén támogató intézkedéseket kell tenni és tüneti kezelést kell nyújtani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Torsades de pointes ismert kockázatával járó gyógyszerek Elővigyázatosság szükséges az aszciminib és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyeknél ismerten fennáll a torsades de pointes kockázata: ilyen többek között a bepridil, a klorokin, a klaritromicin, a halofantrin, a haloperidol, a metadon, a moxifloxacin vagy a pimozid (lásd 5.1 pont). Az aszciminib plazmakoncentrációját potenciálisan csökkentő gyógyszerek Erős CYP3A4-induktorok Erős CYP3A4-induktor (rifampicin) egyidejű alkalmazása 15%-kal csökkentette az AUCinf értékét és 9%-kal növelte a Cmax értékét aszciminib 40 mg-os egyszeri dózisát kapó egészséges vizsgálati alanyoknál. Elővigyázatosság szükséges az aszciminib és erős CYP3A4-induktorok, így többek között a karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, a rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazása esetén, ami az aszciminib hatásosságának csökkenését eredményezheti. Olyan gyógyszerek, amelyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja az aszciminib Keskeny terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok Az aszciminib és CYP3A4-szubsztrát (midazolám) egyidejű alkalmazása 28%-kal növelte meg a midazolám AUCinf és 11%-kal a Cmax értékét naponta kétszer 40 mg aszciminibet kapó egészséges vizsgálati alanyoknál. Elővigyázatosság szükséges az aszciminib és az ismerten keskeny terápiás indexű CYP3A4szubsztrátok, így többek között a fentanil, alfentanil, dihidroergotamin vagy ergotamin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 5.2 pont). Nem szükséges módosítani az aszciminib dózisát. CYP2C9-szubsztrátok Az aszciminib és egy CYP2C9-szubsztrát (warfarin) egyidejű alkalmazása 41%-kal növelte meg az S-warfarin AUCinf és 8%-kal a Cmax értékét naponta kétszer 40 mg aszciminibet kapó egészséges vizsgálati alanyoknál. Elővigyázatosság szükséges az aszciminib és az ismerten keskeny terápiás indexű CYP2C9szubsztrátok, így többek között a fenitoin vagy a warfarin egyidejű alkalmazása esetén (lásd 5.2 pont). Nem szükséges módosítani az aszciminib dózisát. OATP1B-, BCRP-szubsztrátok, illetve ennek a két transzporternek közös szubsztrátjai PBPK modell előrejelzése szerint elővigyázatosság szükséges az aszciminib és OATP1B-szubsztrátok, BCRP-szubsztrátok, illetve ennek a két transzporternek közös szubsztrátjai, így többek között a szulfaszalazin, metotrexát, pravasztatin, atorvasztatin, pitavasztatin, rozuvasztatin és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása esetén. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 pont) tapasztalnak, lehetőleg tartózkodjanak a fenti tevékenységektől mindaddig, amíg ezek a nemkívánatos hatások fennállnak. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Aszciminibbel kezelt betegeknél a leggyakoribb, bármilyen fokozatú (?20%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: musculoskeletalis fájdalom (37,1%), felső légúti fertőzések (28,1%), thrombocytopenia (27,5%), kimerültség (27,2%), fejfájás (24,2%), arthralgia (21,6%), emelkedett hasnyálmirigyenzim-aktivitás (21,3%), hasi fájdalom (21,3%), hasmenés (20,5%) és hányinger (20,2%). Aszciminibbel kezelt betegeknél a leggyakoribb, ? 3. fokozatú (? 5%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak: thrombocytopenia (18,5%), neutropenia (15,7%), emelkedett hasnyálmirigyenzimaktivitás (12,4%), hypertonia (8,7%) és anaemia (5,3%). Súlyos mellékhatások az aszciminibet kapó betegek 12,4%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb (? 1%-os incidenciájú) súlyos mellékhatások a következők voltak: mellkasi folyadékgyülem (2,5%), alsó légúti fertőzések (2,2%), thrombocytopenia (1,7%), láz (1,4%), pancreatitis (1,1%), nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom (1,1%) és hányás (1,1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az aszciminib átfogó biztonságossági profilját 356 Ph+ CML-ben szenvedő, krónikus (CP) és akcelerált (AP) fázisú betegnél vizsgálták a III. fázisú A2301 (ASCEMBL) pivotális vizsgálatban és az I. fázisú X2101 vizsgálatban. Az ASCEMBL során a betegek monoterápia formájában kaptak aszciminibet naponta kétszer 40 mg-os dózisban. Az X2101 során a betegek monoterápia formájában kaptak aszciminibet naponta kétszer 10 és 200 mg közötti, valamint naponta egyszer 80 és 200 mg közötti dózisokban. Az összesített adathalmazban az aszciminib-expozíció medián időtartama 116 hét volt (tartomány: 0,1-342 hét). A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások (2. táblázat) a MedDRA szervrendszeri besorolásnak megfelelően olvashatók. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakciókkal kezdve. Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek felsorolásra. Továbbá az egyes mellékhatásokhoz rendelt gyakorisági kategóriák a következő besoroláson alapulnak: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). 2. táblázat Az aszciminib alkalmazásakor klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások Szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés1 Gyakori Alsó légúti fertőzés2, influenza Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopenia3, neutropenia4, anaemia5 Nem gyakori Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Dyslipidaemia6 Gyakori Étvágycsökkenés, hyperglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás, szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Száraz szem, homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Szívdobogásérzés Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypertonia7 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögés Gyakori Mellkasi folyadékgyülem, dyspnoe, nem cardialis eredetű mellkasi fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Emelkedett hasnyálmirigyenzim-aktivitás8, hányás, hasmenés, hányinger, abdominalis fájdalom9 Gyakori Pancreatitis10 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Emelkedett májenzim-aktivitás11 Gyakori Emelkedett bilirubinszint a vérben12 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Kiütés13 Gyakori Urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Musculoskeletalis fájdalom14, arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Kimerültség15, viszketés Gyakori Pyrexia16, oedema17 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett kreatin-foszfokinázaktivitás a vérben Nem gyakori QT-megnyúlás az elektrokardiogramon 1 A felső légúti fertőzésbe beletartozik: felső légúti fertőzés, nasopharyingitis, pharyngitis és rhinitis. 2 Az alsó légúti fertőzésbe beletartozik: pneumonia, bronchitis és tracheobronchitis. 3 A thrombocytopeniába beletartozik: thrombocytopenia és csökkent vérlemezkeszám. 4 A neutropeniába beletartozik: neutropenia és csökkent neutrophilszám. 5 Az anaemiába beletartozik: anaemia, csökkent haemoglobinszint és normocyter anaemia. 6 A dyslipidaemiába beletartozik: hypertriglyceridaemia, emelkedett koleszterinszint a vérben, hypercholesterinaemia, emelkedett trigliceridszint a vérben, hyperlipidaemia és dyslipidaemia. 7 A hypertoniába beletartozik: hypertonia és emelkedett vérnyomás. 8 Az emelkedett hasnyálmirigyenzimek-aktivitásba beletartozik: emelkedett lipázaktivitás, emelkedett amilázaktivitás és hyperlipasaemia. 9 Az abdominalis fájdalomba beletartozik: abdominalis fájdalom és felhasi fájdalom. 10 A pancreatitisbe beletartozik: pancreatitis és akut pancreatitis. 11 Az emelkedett májenzim-aktivitásba beletartozik: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz- és emelkedett transzaminázaktivitás. 12 Az emelkedett bilirubinszintbe a vérben beletartozik: emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett konjugáltbilirubin-szint és hyperbilirubinaemia. 13 A kiütésbe beletartozik: kiütés és maculopapulosus kiütés. 14 A musculoskeletalis fájdalomba beletartozik: végtagfájdalom, hátfájás, myalgia, csontfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, a nyak fájdalma, musculoskeletalis mellkasi fájdalom és musculoskeletalis diszkomfort. 15 A kimerültségbe beletartozik: kimerültség és asthenia. 16 A pyrexiába beletartozik: pyrexia és emelkedett testhőmérséklet. 17 Az oedemába beletartozik: oedema és peripheriás oedema. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Myelosuppressio Az aszciminibbel kezelt betegek 27,5%-ánál lépett fel thrombocytopenia, ebből 3. fokozatú reakcióról a betegek 6,7%-ánál, 4. fokozatúról pedig 11,8%-ánál számoltak be. A ? 3. fokozatú thrombocytopeniával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 6 hét volt (tartomány: 0,14-64 hét), bármely bekövetkező reakció időtartamának mediánja pedig 1,71 hét volt (95%-os CI, tartomány: 1,43-2 hét). Az aszciminibet kapó betegek 2%-a véglegesen abbahagyta a szer alkalmazását thrombocytopenia miatt, míg a betegek 12,6%-a csak ideiglenesen hagyta abba az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt. Az aszciminibbel kezelt betegek 19,4%-ánál lépett fel neutropenia, ebből 3. fokozatú reakcióról a betegek 7,3%-ánál, 4. fokozatúról pedig 8,4%-ánál számoltak be. A ? 3. fokozatú neutropeniával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 6 hét volt (tartomány: 0,14- 180 hét), bármely bekövetkező reakció időtartamának mediánja pedig 1,79 hét volt (95%-os CI, tartomány: 1,29-2 hét). Az aszciminibet kapó betegek 1,1%-a véglegesen abbahagyta a szer alkalmazását neutropenia miatt, míg a betegek 9,6%-a csak ideiglenesen hagyta abba az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt. Az aszciminibbel kezelt betegek 12,9%-ánál lépett fel anaemia, ebből 5,3%-uknál 3. fokozatú reakciók fordultak elő. A ? 3. fokozatú anaemiával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 30 hét volt (tartomány: 0,4-207 hét), bármely bekövetkező reakció időtartamának mediánja pedig 0,9 hét volt (95%-os CI, tartomány: 0,43-2,14 hét). A betegek 0,6%-ánál hagyták abba ideiglenesen az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt. Hasnyálmirigy-toxicitás Az aszciminibbel kezelt betegek 2,5%-ánál lépett fel pancreatitis, ebből 1,1%-uknál 3. fokozatú reakciók fordultak elő. Ezek a reakciók kivétel nélkül az I. fázisú (X2101) vizsgálatban fordultak elő. Az aszciminibet kapó betegek 0,6%-a véglegesen abbahagyta a szer alkalmazását pancreatitis miatt, míg a betegek 1,1%-a csak ideiglenesen hagyta abba az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt. Az aszciminibbel kezelt betegek 21,3%-ánál lépett fel a szérum lipáz- és amilázaktivitásának tünetmentes emelkedése, ebből 3. fokozatú reakció a betegek 10,1%-ánál, 4. fokozatú pedig a 2,2%-uknál fordult elő. A hasnyálmirigyenzim-aktivitás emelkedésével érintett betegek 2,2%-a hagyta abba véglegesen az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt. QT-megnyúlás Az elektrokardiogramon megfigyelhető QT-megnyúlás az aszciminibet kapó betegek 0,8%-ánál fordult elő. Az ASCEMBL klinikai vizsgálatban egy betegnél fordult elő megnyúlt, 500 milliszekundum (ms) feletti QTcF, amihez a kiindulási értékhez képest bekövetkezett több mint 60 ms-os QTcF-emelkedés társult, valamint egy betegnél fordult elő megnyúlt QTcF, amihez a kiindulási értékhez képest bekövetkezett több mint 60 ms-os QTcF-emelkedés társult. Hypertonia Az aszciminibbel kezelt betegek 18,5%-ánál lépett fel hypertonia, ebből 8,4%-uknál 3. fokozatú, 0,3%-uknál pedig 4. fokozatú reakcióról számoltak be. A ? 3. fokozatú hypertoniával érintett betegek körében a reakciók első fellépéséig eltelt idő mediánja 14 hét volt (tartomány: 0,1-156 hét). A betegek 0,8%-ánál hagyták abba ideiglenesen az aszciminib alkalmazását e mellékhatás miatt. Laboratóriumi eltérések Laboratóriumi eltérésként foszfátszintcsökkenés következett be a naponta kétszer 40 mg aszciminibet kapó 156 beteg 17,9%-ánál (bármilyen fokozatú) és 6,4%-ánál (3/4. fokozatú). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC kód: L01EA06 Hatásmechanizmus Az aszciminib az ABL/BCR::ABL1 tirozin-kináz potens inhibitora. Az aszciminib specifikusan az ABL mirisztoil-zsebét célozva gátolja a BCR::ABL1 fúziós fehérje ABL1-kináz aktivitását. Farmakodinámiás hatások In vitro az aszciminib 3 nanomol alatti IC50-átlagértékeken gátolja az ABL1 tirozinkináz-aktivitását. Betegekből származó ráksejtekben az aszciminib specifikusan gátolja a BCR::ABL1-et hordozó sejtek proliferációját 1 és 25 nanomol közötti IC50 értékek mellett. Az aszciminib a BCR::ABL1 vad típusát kifejező, módosított sejtekben 0,61 ± 0,21 IC50 átlagértékkel, míg a BCR::ABL1 T315I-mutáns formáját kifejező, módosított sejtekben 7,64 ± 3,22 nanomol IC50 átlagértékkel gátolja a sejtek proliferációját. CML egér xenograft modelljeiben az aszciminib dózisfüggően gátolta a BCR::ABL1 vad típusát vagy T315I-mutáns formáját hordozó daganatok növekedését; a daganat visszahúzódását vad típus esetében naponta kétszer 7,5 mg/ttkg, T315I-mutáns típus esetében pedig naponta kétszer 30 mg/ttkg feletti dózis esetén figyelték meg. A szív elektrofiziológiája Az aszciminib-kezelés a QT-intervallum expozícióval összefüggő megnyúlásával jár. Az aszciminib koncentrációja és a Fridericia-képlettel korrigált QT-intervallum kiinduláshoz képest bekövetkezett változásának becsült átlaga (?QTcF) közötti összefüggést 239 Ph+ CML-ben vagy Ph+ akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő betegnél vizsgálták, akik naponta kétszer 10 és 280 mg közötti, valamint naponta egyszer 80 és 200 mg közötti dózisokban kaptak aszciminibet. A ?QTcF becsült átlaga 3,35 ms (a 90%-os CI felső határa: 4,43 ms) volt az aszciminib naponta kétszer 40 mg-os dózisa esetén. Lásd 4.4 pont. Klinikai hatásosság és biztonságosság Ph+ CML-CP Az aszciminib hatásosságát és biztonságosságát az ASCEMBL nevű multicentrikus, randomizált, aktív kontrollos és nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták olyan Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú myeloid leukaemiás (Ph+ CML-CP) betegek kezelésében, akiket sikertelenül kezeltek legalább kettő tirozinkináz-inhibitorral vagy nem tolerálták azokat. Az utolsó TKI-vel szembeni rezisztencia alatt a következők bármelyikét értették: nem sikerült akár hematológiai, akár citogenetikai választ elérni 3 hónap alatt; a BCR::ABL1 (nemzetközi skála [International Scale, IS] alapján) > 10% a 6. hónapban vagy azt követően; > 65% Ph+ metafázis 6 hónap elteltével vagy > 35% 12 hónap elteltével vagy azt követően; a komplett hematológiai válasz (complete haematological response, CHR), a részleges citogenetikai válasz (partial cytogenetic response, PCyR), a komplett citogenetikai válasz (complete cytogenetic response, CCyR) vagy a major molekuláris válasz (major molecular response, MMR) elvesztése bármely időpontban; olyan új BCR::ABL1 mutációk, amelyek a vizsgálati készítménnyel szembeni rezisztencia kialakulását vagy klonális evolúció fellépését okozhatták a Ph+ metafázisokban bármely időpontban. Az utolsó TKI-vel szembeni intolerancia alatt az optimális ellátásra nem reagáló, nem hematológiai jellegű toxicitások fellépését, vagy pedig az adag legkisebb javasolt dózisra csökkentése után fellépő hematológiai toxicitások fellépését értették. Ebben a vizsgálatban összesen 233 beteget randomizáltak 2:1 arányban vagy naponta kétszer 40 mg aszciminib (N = 157), vagy naponta egyszer 500 mg bozutinib (N=76) alkalmazására; a betegeket a kiinduláskor fennálló major citogenetikai válasz (major cytogenetic response, MCyR) státusza alapján rétegezték. Az ASCEMBL vizsgálatban nem vettek részt olyan betegek, akiknél a vizsgálatba belépés előtt ismerten T315I és/vagy V299L mutációk álltak fenn bármikor. A betegek elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig vagy a kezelés kudarcáig folytatták a kezelést. A Ph+ CML-CP-s betegek 51,5%-a nő, 48,5%-a pedig férfi volt, a medián életkor 52 év volt (tartomány: 19-83 év). A 233 beteg 18,9%-a volt 65 éves vagy idősebb és 2,6%-uk volt 75 éves vagy idősebb. A betegek a fehér bőrű (74,7%), ázsiai (14,2%) és fekete bőrű (4,3%) rasszba tartoztak. A 233 beteg 80,7%-a rendelkezett az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) szerinti 0 teljesítménystátusszal, 18%-uk ECOG teljesítménystátusza pedig 1 volt. A betegek 48,1%-a kapott korábban 2, 31,3%-a 3, 14,6%-a 4 és 6%-a kapott 5 vagy több TKI-kezelést. A randomizált kezelés időtartamának mediánja 103 hét (tartomány: 0,1-201 hét) volt az aszciminibet kapó betegeknél és 31 hét (tartomány: 1-188 hét) a bozutinibet kapó betegeknél. Eredmények A vizsgálat elsődleges végpontja az MMR aránya volt a 24. héten, fő másodlagos végpontja pedig az MMR aránya volt a 96. héten. Az MMR alatt a BCR::ABL1 IS szerinti ? 0,1%-os arányát értik. További másodlagos végpontok voltak a CCyR 24. és 96. heti aránya, amelynek meghatározása: nem találhatók Philadelphia-pozitív csontvelői metafázisok legalább 20 metafázis vizsgálata esetén. Az ASCEMBL vizsgálat fő hatásossági kimeneteleit a 3. táblázat foglalja össze. 3. táblázat Hatásossági eredmények kettő vagy több tirozinkináz-gátlóval kezelt betegek körében (ASCEMBL) Aszciminib 40 mg naponta kétszer Bozutinib 500 mg naponta egyszer Különbség (95%-os CI)1 p-érték MMR arány, % (95%-os CI) a 24. héten N = 157 25,48 (18,87; 33,04) N = 76 13,16 (6,49; 22,87) 12,24 (2,19; 22,30) 0,0292 MMR arány, % (95%-os CI) a 96. héten 37,58 (29,99, 45,65) 15,79 (8,43, 25,96) 21,74 (10,53, 32,95) 0,0012 CCyR arány, % (95%-os CI) a 24. héten N = 1033 40,78 (31,20; 50,90) N = 623 24,19 (14,22; 36,74) 17,30 (3,62; 30,99) Nem végeztek formális tesztelést CCyR arány, % (95%-os CI) a 96. héten 39,81 (30,29, 49,92) 16,13 (8,02, 27,67) 23,87 (10,3, 37,43) Nem végeztek formális tesztelést 1 A major citogenetikai válasz kiindulási státuszára módosítva 2 A major citogenetikai válasz kiindulási státusza szerint rétegezett Cochran-Mantel-Haenszel-féle kétoldalú próba 3 A CCyR elemzését azon betegek alapján végezték, akiknél nem állt fenn CCyR a kiinduláskor Kizárólag az elsődleges és a fő másodlagos végpont statisztikai szignifikanciáját tesztelték formálisan a vizsgálati terv szerint. Az ASCEMBL során az aszciminibbel kezelt betegek 12,7%-ánál és a bozutinibbel kezelt betegek 13,2%-ánál mutattak ki legalább egy BCR::ABL1 mutációt kiinduláskor. A 24. heti MMR-t az aszciminibbel kezelt és kiinduláskor BCR::ABL1 mutációval rendelkező betegek 35,3%-ánál, míg az azzal nem rendelkezők 24,8%-ánál figyelték meg. A 24. heti MMR-t a bozutinibbel kezelt és kiinduláskor mutációval rendelkező betegek 25%-ánál, míg az azzal nem rendelkezők 11,1%-ánál figyelték meg. A 24. heti MMR aránya azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelést a harmadik, negyedik, illetve ötödik vagy későbbi TKI-kezelésként kapták, az előbbi sorrendnek megfelelően 29,3%, 25% és 16,1% volt az aszciminibbel kezeltek körében, míg ez az arány a bozutinibet kapók körében az előbbi sorrendnek megfelelően 20%, 13,8% és 0% volt. Az aszciminibet kapó és az MMR-t legalább 72 hétig fenntartó betegek Kaplan-Meier-becslés szerinti aránya 96,7% volt (95%-os CI: 87,4; 99,2). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Scemblix vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően CML-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az aszciminib gyorsan felszívódik, a maximális plazmaszint mediánja (tmax) 2-3 órával a szájon át történő alkalmazást követően kialakul, függetlenül a dózistól. A Cmax és az AUCtau geometriai átlaga (geoCV%) dinamikus egyensúlyban 793 ng/ml (49%), illetve 5262 ng×h/ml (48%) aszciminib naponta kétszer 40 mg-os dózisának beadását követően. PBPK modellek előrejelzése szerint az aszciminib felszívódása közel 100%-os, míg a biohasznosulása hozzávetőlegesen 73%. Az aszciminib biohasznosulását csökkentheti hidroxipropil-ß-ciklodextrin segédanyagot tartalmazó per os gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Adagonként összesen 8 g hidroxipropil-ß-ciklodextrint tartalmazó itrakonazol belsőleges oldat többszöri dózisának egyidejű alkalmazása aszciminib 40 mg-os dózisával 40,2%-kal csökkentette az aszciminib AUCinf értékét egészséges vizsgálati alanyoknál. Az étel hatása Az ételfogyasztás csökkenti az aszciminib biohasznosulását. A magas zsírtartalmú étrend nagyobb mértékben befolyásolja az aszciminib farmakokinetikáját, mint az alacsony zsírtartalmú étrend. Az aszciminib AUC értéke 62,3%-kal csökkent magas zsírtartalmú étrend fogyasztásakor és 30%-kal csökkent alacsony zsírtartalmú étrend fogyasztásakor az éhomi állapothoz képest (lásd 4.2 pont). Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az aszciminib látszólagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 111 liter. Az aszciminib elsősorban a vérplazmába oszlik meg, in vitro adatok alapján az átlagos vér-vérplazma arány 0,58, dózistól függetlenül. Az aszciminib 97,3%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, a dózistól függetlenül. Biotranszformáció Az aszciminib elsősorban CYP3A4 mediálta oxidációval, valamint UGT2B7 és UGT2B17 mediálta glükuronidációval metabolizálódik. Az aszciminib a vérplazmában keringő legfontosabb komponens (a beadott adag 92,7%-a). Elimináció Az aszciminib elsősorban széklettel eliminálódik, a renalis útvonal hozzájárulása csekély. Egészséges vizsgálati alanyoknál a 14C-vel jelölt aszciminib egyszeri 80 mg-os dózisának szájon át történő alkalmazását követően az aszciminib adagjának 80%-át nyerték vissza a székletből és 11%-át a vizeletből. A változatlan aszciminib széklettel történő eliminációja a beadott dózis 56,7%-át teszi ki. Az aszciminib az emlőrák-rezisztencia proteinnel (breast cancer resistance protein, BRCP) eliminálódik az epével történő kiválasztódás útján. Az aszciminib teljes oralis clearance-e (CL/F) 6,31 l/óra naponta kétszer 40 mg alkalmazásakor, populációs farmakokinetikai elemzés alapján. Az aszciminib eliminációs felezési ideje 7-15 óra naponta kétszer 40 mg alkalmazásakor. Linearitás/nem-linearitás Az aszciminib a dózisarányosnál némileg nagyobb mértékben növeli a dinamikus egyensúlyi expozíciót (AUC és Cmax) a naponta egyszer vagy kétszer adott 10-200 mg dózistartományban. Az akkumulációs arány mértani átlaga hozzávetőlegesen 2-szer nagyobb. Dinamikus egyensúlyi állapotot 3 napon belül értek el a naponta kétszer adott 40 mg-os adaggal. A gyógyszerinterakciós potenciál in vitro értékelése Az aszciminib számos útvonalon metabolizálódik, beleértve a CYP3A4, az UGT2B7 és az UGT2B17 enzimeket, továbbá az epével ürül a BCRP transzporter által. A CYP3A4-, UGT- és/vagy BCRPútvonalakat gátló vagy indukáló gyógyszerek megváltoztathatják az aszciminib expozícióját. CYP450 és UGT enzimek In vitro az aszciminib reverzibilisen gátolja a CYP3A4/5-öt, a CYP2C9-et és az UGT1A1-et a naponta kétszer 40 mg-os adaggal elérhető plazmakoncentráció mellett. Az aszciminib növelheti a CYP3A4/5- és a CYP2C9-szubsztrát gyógyszerek expozícióját (lásd 4.5 pont). Transzporterek Az aszciminib a BCRP és a P-gp szubsztrátja. Az aszciminib 24 mikromol Ki értéknél gátolja a BCRP-t, 22 mikromol értéknél a P-gp-t és 2 mikromol értéknél és OATP1B-t. PBPK modellek előrejelzése szerint az aszciminib növelheti azon gyógyszerek expozícióját, amelyek szubsztrátjai ezeknek a transzportereknek. Különleges betegcsoportok Nem, rassz, testtömeg Az aszciminib szisztémás expozícióját sem a nem, sem a rassz, sem a testtömeg nem befolyásolja klinikailag releváns mértékben. Vesekárosodás Végeztek egy vizsgálatot kifejezetten a vesekárosodás tanulmányozása céljából 6 egészséges vesefunkciójú (abszolút glomerulusfiltrációs ráta [aGFR] ? 90 ml/perc) és 8 súlyos vesekárosodásban szenvedő, dialízist nem igénylő (aGFR 15 - < 30 ml/perc) alany részvételével. Aszciminib egyszeri 40 mg-os per os dózisát követően az aszciminib AUCinf értéke 56%-kal, Cmax értéke pedig 8%-kal nőtt a súlyos vesekárosodásban szenvedő résztvevőknél az egészséges vesefunkciójú résztvevőkhöz képest (lásd 4.2 pont). Populációs farmakokinetikai modellek jelzése alapján az aszciminib medián dinamikus egyensúlyi AUC0-24h értéke 11,5%-kal nő enyhe-középsúlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál az egészséges vesefunkciójú alanyokhoz képest. Májkárosodás Végeztek egy vizsgálatot kifejezetten a májkárosodás tanulmányozása céljából, amelyben 8-8 egészséges májfunkciójú, enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A, pontszám: 5-6), középsúlyos májkárosodásban (Child-Pugh B, pontszám: 7-9) vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C, pontszám: 10-15) szenvedő alany vett részt. Aszciminib egyszeri 40 mg-os per os dózisát követően az aszciminib AUCinf értéke 22%-kal nőtt az enyhe, 3%-kal a középsúlyos és 66%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál az egészséges májfunkciójú alanyokhoz képest (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Biztonságossági farmakológia Mérsékelt cardiovascularis hatásokat (fokozott szívfrekvencia, csökkent szisztolés vérnyomás, csökkent artériás középnyomás és csökkent artériás pulzusnyomás) figyeltek meg kutyákkal végzett in vivo cardialis biztonságossági vizsgálatokban, valószínűleg a naponta kétszer 40 mg-os ajánlott dózist (recommended dose, RD) kapó betegeknél elérhető értéket 12-szeresen meghaladó AUC-értékű expozíciók mellett. Ismételt adagolású dózistoxicitás A hasnyálmirigyre kifejtett hatások (a szérum amiláz- és lipázaktivitásának emelkedése, acinussejtelváltozások) fordultak elő kutyáknál olyan AUC-értékű expozíciók mellett, amelyek elmaradtak a naponta kétszer 40 mg-os ajánlott dózist kapó betegeknél elérhető értéktől. A felépülés irányába mutató tendenciát figyeltek meg. Májenzimaktivitás- és/vagy bilirubinszint-emelkedéseket figyeltek meg patkányoknál, kutyáknál és majmoknál. Kórszövettani vizsgálattal májelváltozásokat (a centrilobularis hepatociták hypertrophiája, enyhe epeúti hyperplasia, az egyes hepatociták necrosisának fokozódása és diffúz hepatocellularis hypertrophia) észleltek patkányoknál és majmoknál. Ezek a változások olyan AUC-értékű expozíciók mellett jelentkeztek, amelyek egyenértékűek voltak a betegeknél naponta kétszer 40 mg-os ajánlott dózis alkalmazásakor elérhető AUC-vel (patkányoknál), illetve 12-18-szorosan meghaladták azt (kutyáknál, illetve majmoknál). Ezek az elváltozások teljes mértékben visszafordíthatók voltak. A vérképző rendszerre kifejtett hatásokat (vörösvértesttömeg-csökkenés, fokozott lép- vagy csontvelői pigmentáció és emelkedett reticulocytaszám) valamennyi fajnál megfigyeltek, amelyek megfeleltek egy enyhe és regeneratív, extravascularis, haemolyticus anaemiának. Ezek a változások olyan AUCértékű expozíciók mellett jelentkeztek, amelyek vagy egyenértékűek voltak a betegeknél a naponta kétszer 40 mg-os ajánlott dózis alkalmazásakor elérhető AUC-vel (patkányoknál), vagy pedig 12-14-szeresen meghaladták azt (kutyáknál, illetve majmoknál). Ezek az elváltozások teljes mértékben visszafordíthatók voltak. Minimális mértékű nyálkahártya-hypertrophia/-hyperplasia (gyakran a villusok meghosszabbodásával járó nyálkahártya-megvastagodás) volt megfigyelhető patkányok nyombelében olyan AUC-értékű expozíciók mellett, amelyek 30-szorosan meghaladták a naponta kétszer 40 mg-os ajánlott dózissal a betegeknél elérhető értékeket. Ez az elváltozás teljes mértékben visszafordítható volt. Minimális mértékű mellékvese-hypertrophia, valamint a zona fasciculata enyhén vagy közepes mértékben csökkent vacuolisatiója következett be olyan expozíciók mellett, amelyek egyenértékűek voltak a betegeknél naponta kétszer 40 mg-os ajánlott dózis alkalmazásakor elérhető AUC-vel (majmoknál), illetve 19-szeresen meghaladták azt (patkányoknál). Ezek az elváltozások teljes mértékben visszafordíthatók voltak. Karcinogenitás és mutagenitás Az aszciminib sem in vitro, sem in vivo nem fejtett ki mutagén, klasztogén vagy aneugén potenciált. Az aszciminibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Reproduktív toxicitás Vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett reprodukciós állatkísérletekben kimutatták, hogy az organogenesis időszakában per os alkalmazott aszciminib embryotoxicus, foetotoxicus és teratogén hatásokat indukált. Az embryofoetalis fejlődés vizsgálataiban a magzati fejlődési rendellenességek (anasarca és a szív fejlődési zavarai) enyhe növekedését, valamint a zsigeri és vázrendszeri variánsok növekedését figyelték meg patkányoknál. Nyulaknál az embryofoetalis mortalitásra utaló felszívódások fokozott incidenciáját, valamint a teratogenitásra utaló cardialis fejlődési hibák alacsony incidenciáját figyelték meg. Patkányoknál a foetalis megfigyelhető nemkívánatos hatást ki nem váltó szint (no observed adverse effect level, NOAEL) 25 mg/ttkg/nap értéke mellett az AUC-ben kifejezett expozíciója egyenértékű volt a betegeknél naponta kétszer 40 mg-os ajánlott dózissal a betegeknél elérhető értékekkel. Nyulaknál a foetalis NOAEL 15 mg/ttkg/nap értéke mellett az AUC-ben kifejezett expozíciója egyenértékű volt a betegeknél naponta kétszer 40 mg-os ajánlott dózissal a betegeknél elérhető értékekkel. A patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatban az aszciminib nem befolyásolta hím és nőstény patkányok reproduktív funkcióit. Hímeknél a spermiumok motilitására és számára kifejtett enyhe hatást figyeltek meg napi 200 mg/ttkg dózisoknál, valószínűleg a naponta kétszer 40 mg-os ajánlott dózissal a betegeknél elérhető értékeket 19-szeresen meghaladó, AUC-ben kifejezett expozícióknál. Nem végeztek a pre- és postnatalis fejlődésre kifejtett toxicitást értékelő vizsgálatot. Fototoxicitás Egereknél az aszciminib dózisfüggő fototoxikus hatásokat mutatott napi 200 mg/ttkg-tól kezdődő dózisoknál. A NOAEL 60 mg/ttkg/nap értékénél a plazma Cmax értéke alapján meghatározott expozíció 15-szörösen haladta meg a betegeknél a naponta kétszer 40 mg-os ajánlott dózissal elérhető értéket. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Scemblix 10 filmtablettát tartalmazó PCTFE/PVC/Alu buborékcsomagolásban kerül forgalomba. Az alábbi kiszerelések léteznek: 20 vagy 60 filmtablettát tartalmazó kiszerelések. A Scemblix 40 mg filmtabletta 180 (3 × 60) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolásban is elérhető. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/22/1670/001-005 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2022. augusztus 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás Fogamzóképes nők esetében az aszciminib-kezelés elindítása előtt meg kell győződni arról, hogy nem áll fenn terhesség. A szexuálisan aktív, fogamzóképes nőknek az aszciminib-kezelés során és a kezelés abbahagyását követően még legalább 3 napig hatékony (1% alatti teherbe esési arányt eredményező) fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség Az aszciminib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az aszciminib alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy fennáll a magzatot veszélyeztető kockázat lehetősége akkor, ha az aszciminibet terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik az aszciminib szedése alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az aszciminib/az aszciminib metabolitjai kiválasztódik/kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Nincsenek adatok az aszciminib anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre vagy az anyatej termelésére gyakorolt hatásairól. Az anyatejjel táplált újszülöttet/csecsemőt fenyegető súlyos mellékhatások veszélye miatt a szoptatást abba kell hagyni az aszciminib-kezelés során és az aszciminib-kezelés abbahagyását követően még legalább 3 napig. Termékenység Nincsenek adatok az aszciminib emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. Patkányokkal végzett termékenységvizsgálatokban az aszciminib nem befolyásolta a hím és nőstény patkányok reproduktív funkcióit. Patkányoknál azonban a spermiumok motilitására és számára kifejtett nemkívánatos hatásokat figyeltek meg napi 200 mg/ttkg dózisok alkalmazásakor (lásd 5.3 pont). Ennek relevanciája embernél nem ismert. | 
