Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Lurecine 100 mg tabletta: Fehér, vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "100" jelzéssel. Magasság: 2,8-3,8 mm, átmérő 7,0 mm Lurecine 300 mg tabletta: Fehér, vagy csaknem fehér kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "300" jelzéssel. Magasság: 4,3-5,3 mm, átmérő 10,0 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Lurecine 100 mg tabletta 100 mg allopurinolt tartalmaz tablettánként. Lurecine 300 mg tabletta 300 mg allopurinolt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mikrokristályos cellulóz karboximetilkeményítő-nátrium povidon nátrium-sztearil-fumarát vízmentes kolloid szilícium-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Lurecine 100 mg tabletta és a Lurecine 300 mg tabletta (továbbiakban Lurecine) az urát/húgysav képződés csökkentésére javallott olyan állapotokban, ahol már urát/húgysav lerakódás észlelhető (pl. köszvény, tophusok, vesekő), vagy ennek veszélye előre látható (pl. malignus daganat elleni kezelések, melyek akut húgysav-nephropathiához vezethetnek). A legfontosabb klinikai állapotok, ahol urát/húgysav lerakódás előfordulhat, a következők: * idiopathiás köszvény, * húgysavkövesség, * akut húgysav-nephropathia, * magas sejtosztódási rátájú malignus daganatok, illetve myeloproliferatív betegségek, melyekben vagy spontán, vagy citotoxikus kezelés után jelentkezik magas húgysavszint, * bizonyos urát túltermeléshez vezető enzim rendellenességek, mint pl. a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz hiánya, ideértve a Lesch-Nyhan-szindrómát, a glükóz-6-foszfatáz hiánya, ideértve a glikogéntárolási betegséget, a foszforibozil-pirofoszfát-szintetáz enzim fokozott aktivitása, a foszforibozil-pirofoszfát-amidotranszferáz fokozott aktivitása, az adenin-foszforibozil-transzferáz hiánya. A Lurecine az adenin-foszforibozil-transzferáz enzim elégtelensége következtében létrejött 2,8-dihidroxi-adenin (2,8-DHA) vesekövek kezelésére javallott. A Lurecine a hyperuricosuriával járó kevert Ca-oxalát-kő képződésének megelőzésére és kezelésére javallott, olyan esetekben amikor a fokozott folyadékbevitel, a diéta és hasonló intézkedések nem eredményesek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Az ajánlott kezdő dózis az esetleges mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében naponta egyszer 100 mg, és csak akkor emelhető, ha a szérumurátszint-válasz nem kielégítő. Gyenge veseműködés esetén különös óvatosság szükséges (lásd 4.2 pont, Vesekárosodás). A kezelés beállításához a következő kezelési séma javasolt: Napi 100-200 mg javasolt az enyhe, napi 300-600 mg a mérsékelten súlyos és napi 700-900 mg a súlyos állapotokban. A 300 mg-nál nagyobb dózist osztott dózisokban kell beadni, de egy dózis nem haladhatja meg a 300 mg-ot. Ha testtömeg alapján adagoljuk, az allopurinol javasolt dózisa 2-10 mg/ttkg/nap. Gyermekek és serdülők (15 éves kor alatt) A készítmény javasolt napi dózisa gyermekeknek és serdülőknek 10-20 mg/ttkg, a napi dózis nem haladhatja meg a 400 mg-ot. Gyermekkorban a készítmény adása a malignus betegségeket (különösen leukaemiákat), illetve enzim rendellenségeket (pl. Lesch-Nyhan-szindrómát) kivéve csak kivételes esetekben indokolt. Idősek Idős betegekre vonatkozó specifikus adatok hiányában a kielégítő húgysavszint csökkenést eredményező legkisebb dózist kell alkalmazni. Különös figyelmet kell fordítani a vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó, valamint a 4.4 pontban leírt javaslatokra (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Mivel az allopurinol és metabolitjai a vesén át ürülnek a szervezetből, a veseműködés-romlás a hatóanyag és metabolitjai felhalmozódásához vezethet, az eliminációs felezési idő következményes megnyúlásával. Súlyos vesekárosodásban tanácsos lehet napi 100 mg-nál kisebb dózisok alkalmazása, vagy a napi egyszeri 100 mg-os dózis egy napnál hosszabb időközzel történő adagolása is. Amennyiben lehetőség nyílik a plazma oxipurinol szint monitorozására, a dózist úgy kell beállítani, hogy az oxipurinol koncentrációja 100 µmol/l (15,2 mg/l) alatt maradjon. Dialízissel az allopurinol és metabolitjai eltávolíthatók a szervezetből. Heti 2-3 dialízis kezelés esetén megfontolandó alternatív adagolási séma - minden kezelés után 300-400 mg allopurinol, a kezelések között gyógyszermentes periódussal - alkalmazása. Májkárosodás Májkárosodásban a dózist csökkenteni kell. A kezelés kezdetén a májfunkciós értékek időszakos ellenőrzése javasolt. Nagy húgysavforgalommal járó állapotok (pl. malignus daganatok, Lesch-Nyhan-szindróma) A citotoxikus kezelés megkezdése előtt ajánlott a meglévő hyperurikaemiát és vagy hyperuricosuriát Lurecine adásával korrigálni. Fontos a megfelelő hidráltság biztosítása az optimális diurézis fenntartásához, és a vizelet alkalizálása az urát/húgysav szolubilitás növelése érdekében. A Lurecine dózisa az ajánlott dózistartomány alsó határához essen közel. Ha a húgysav nephropathia vagy egyéb más kóros állapot vesefunkció károsodást okozott, a vesekárosodásban szenvedőkre érvényes adagolási javaslat szerint kell a kezelést folytatni. Ezek az intézkedések csökkenthetik a klinikai állapotot komplikáló xantin-, illetve húgysavlerakódást (lásd 4.5 és 4.8 pont). Monitorozás Az adagolás beállításához a szérum húgysav és a vizelet urát/húgysav szintjének megfelelő időszakonkénti monitorozása szükséges. Az alkalmazás módja A Lurecine-t étkezés után kell bevenni. Az allopurinol általában jól tolerálható, különösen étkezés utáni bevétel esetén. Ha a napi dózis meghaladja a 300 mg-ot és gastrointestinalis panaszok jelentkeznek, a napi dózist több részletre elosztva javasolt adagolni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi szindróma, SJS és TEN Az allopurinollal összefüggésben kialakuló túlérzékenységi reakciók sokféle módon nyilvánulhatnak meg, pl. maculopapularis bőrkiütések, a DRESS-szindrómaként is ismert túlérzékenységi tünetegyüttes, valamint SJS/TEN formájában. Ezek a reakciók jelentik egyben a klinikai diagnózist, és a klinikai megjelenésük továbbra is a döntéshozatal alapját képezi. Amennyiben a kezelés során bármikor ilyen reakció fordul elő, az allopurinol kezelést azonnal le kell állítani. A gyógyszert nem szabad újra alkalmazni olyan betegnél, akinél túlérzékenységi szindróma, illetve SJS/TEN alakult ki. A kortikoszteroidok adása előnyös lehet a túlérzékenységi bőrreakciók leküzdésében (lásd 4.8 pont Immunrendszeri betegségek és tünetek és A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei). HLA-B*5801 allél A HLA-B*5801 allél jelenléte összefüggésbe hozható az allopurinol használat következtében kialakuló túlérzékenységi szindróma és SJS/TEN kockázatával. A HLA-B*5801 allél gyakorisága nagymértékben változik az egyes etnikumok között: a han kínai népcsoportban elérheti a 20%-ot, a koreai populációban megközelítőleg 12%, míg a japán vagy európai származású egyénekben 1-2%. A kezelés megkezdése előtt a HLA B*580-re vonatkozó szűrés elvégzése javasolt azoknál a betegcsoportoknál, akiknél ezen allél prelavanciája ismerten magas. Krónikus vesebetegség fennállása ezeknél a betegeknél tovább növelheti a kockázatot. Amennyiben a han kínai, thai vagy koreai származású betegeknél a HLA B*580 genotipizálás nem lehetséges, a kezelés megkezdése előtt alaposan mérlegelni kell a várható előnyöket és meg kell fontolni, hogy meghaladják-e a lehetséges kockázatokat. A genotipizálás alkalmazása más betegcsoportokban nem megalapozott. Ha a beteg ismert HLA-B*5801 allél hordozó (elsősorban a han kínai, thai vagy koreai származású betegeknél) az allopurinol-kezelés csak abban az esetben kezdhető el, ha más megfelelő kezelés nem lehetséges és ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. Rendkívüli figyelemre van szükség a túlérzékenységi szindróma vagy SJS/TEN jeleinek észlelése érdekében, valamint a beteget tájékoztatni kell arról, hogy a tünetek első megjelenésekor a kezelést azonnal abba kell hagyni. SJS vagy TEN a HLA B*5801-negatívnak bizonyult betegeknél is előfordulhat, függetlenül a származásuktól. Krónikus vesekárosodás Krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nagyobb lehet a kockázata az allopurinollal összefüggésben kialakuló túlérzékenységi reakciók, beleértve az SJS/TEN kialakulásának. Rendkívüli figyelemre van szükség a túlérzékenységi szindróma vagy SJS/TEN jeleinek észlelése érdekében, valamint a beteget tájékoztatni kell arról, hogy a tünetek első megjelenésekor a kezelést azonnal és véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). Máj- vagy vesekárosodás Máj-, vagy vesekárosodásban az allopurinol dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Magas vérnyomás vagy szívelégtelenség miatt kezelt (pl. vízhajtót vagy ACE-gátlót szedő) betegeknél egyidejűleg előfordulhat a veseműködés romlása, ezeknek a betegeknek allopurinol csak óvatosan adható. Tünetmentes hyperurikaemia Tünetmentes hyperurikaemia önmagában általában nem képezi a kezelés javallatát. A folyadékbevitel és az étrend megváltoztatása az alapbetegség egyidejű kezelésével együtt javíthatja a klinikai állapotot. Akut köszvényes roham: Az allopurinol kezelést nem szabad addig megkezdeni, amíg az akut köszvényes roham teljesen el nem múlik, mivel újabb rohamokat válthat ki. Az allopurinol kezelés bevezetése, ahogyan az uricosuriás szereknél is, akut köszvényes rohamot provokálhat. Ennek elkerülése érdekében a kezelés kezdetén legalább 1 hónapig - nem-szteroid gyulladáscsökkentő vagy kolchicin profilaktikus adása javasolt. A megfelelő dózisok, figyelmeztetések és óvintézkedések megtalálhatók az orvosi szakirodalomban. Ha allopurinol kezelés közben alakul ki akut köszvényes roham, az allopurinol adását változatlan dózisban folytatni kell, a rohamot megfelelő nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerrel kell kezelni. Xantin-lerakódás: Azokban az esetekben, amikor a húgysavképződés nagymértékben fokozódott (pl. malignus betegségek és kezelésük, Lesch-Nyhan-szindróma) a xantin abszolút koncentrációja ritkán olyan mértékben megnő a vizeletben, ami már elegendő a xantin lerakódásához a húgyutakban. Az optimálisan híg vizelet biztosítása megfelelő folyadékbevitellel, minimálisra csökkenti ezt a veszélyt. Húgysavkő-beékelődés: Az allopurinollal végzett megfelelő kezelés a nagy, vesemedencében elhelyezkedő húgysavkövek oldódásához vezethet, csekély a valószínűsége a kövek ureterbe való beékelődésének. Haemochromatosis: Az allopurinol köszvény ellenes hatása elsősorban a xantin-oxidáz enzim gátlásán alapul. A xantin-oxidáz feltételezhetően szerepet játszik a májban tárolt vasmennyiség csökkentésében és clearance-ében. Egyes, rágcsálókon végzett, vizsgálatokban a májban raktározott vas mennyiségének növekedését észlelték az allopurinollal kezelt állatokon, más vizsgálatokban ez nem volt megfigyelhető. Huszonnyolc egészséges önkéntesen nem észleltek változást a májban raktározott vas mennyiségében. Nem volt olyan vizsgálat, mely haemochromatosisban szenvedő betegeken igazolta volna az allopurinol biztonságosságát. Az allopurinol csak fokozott óvatossággal adható haemochromatosisban szenvedő betegeknek, illetve közvetlen hozzátartozóiknak. Pajzsmirigy-betegségek Egy hosszú távú, nyílt, kiterjesztett vizsgálat során emelkedett TSH-szintet (>5,5 µNE/ml) figyeltek meg olyan betegeknél, akik tartós allopurinol-kezelésben részesültek (5,8%). Körültekintés szükséges, amikor olyan betegeken alkalmazzák az alloporinolt, akiknek megváltozott a pajzsmirigyműködése. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel az allopurinol szedése során mellékhatásokat (pl. aluszékonyság, vertigo, ataxia) jelentettek, a Lurecine tablettát szedő betegeknek óvatosnak kell lenniük mielőtt vezetnek, gépeket kezelnek vagy veszélyes tevékenységekben vesznek részt, amíg meg nem bizonyosodnak róla, hogy az allopurinol nem befolyásolja hátrányosan az ezekhez a tevékenységekhez szükséges képességeiket. 4.9 Túladagolás 22,5 g allopurinol bevételét jelentették nem kívánatos hatások előfordulása nélkül. Egy betegnél viszont 20 g allopurinol bevétele után tüneteket, mint pl. hányinger, hányás, hasmenés és szédülés, jelentettek. Általános támogató kezelés után a beteg meggyógyult. Az allopurinol masszív túladagolása a xantin-oxidáz jelentős mértékű gátlásához vezet, mely nem fejt ki kedvezőtlen hatást, ha csak nem befolyásolja az egyidejűleg szedett gyógyszerek hatását, mint pl. 6-merkaptopurin és az azatioprin együttadásakor. Kezelés A megfelelő diurézis fenntartásához elegendő mennyiségű folyadékbevitel megkönnyíti az allopurinol és metabolitjai renalis kiürülését. Ha klinikailag indokolt, hemodialízis kezelést kell végezni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók 6-merkaptopurin és azatioprin Az azatioprin 6-merkaptopurinná metabolizálódik, amelyet a xantin-oxidáz enzim inaktivál. 6-merkatopurin vagy azatioprin és allopurinol egyidejű alkalmazásakor a szokásos 6-merkatopurin vagy azatioprin dózisnak csak az 1/4-ét szabad adni, mivel a xantin-oxidáz gátlása meghosszabbítja hatástartamukat. Vidarabin (adenin arabinozid) Allopurinol jelenlétében a vidarabin eliminációs felezési ideje megnő. Együttadásukkor fokozott figyelmet kell fordítani a fokozott toxicitás jeleire. Szalicilátok és uricosuriás szerek Az allopurinol fő aktív metabolitja az oxipurinol, mely az uráthoz hasonló módon, a veséken át választódik ki a szervezetből. Ezért az uricosuriás hatású hatóanyagok, mint például a probenicid és a nagy dózisban adott szalicilát meggyorsíthatják az oxipurinol kiürülését. Ez csökkentheti az allopurinol terápiás hatékonyságát, bár ennek jelentőségét minden esetben egyedileg kell megállapítani. Klórpropamid Vesekárosodás esetén klórpropamid és allopurinol együttadásakor az elhúzódó hypoglykaemia veszélye nő, mivel az allopurinol és a klórpropamid között kompetíció alakul ki a renalis tubularis exkrécióért. Kumarin-származékok A warfarin és egyéb kumarin-származékok hatásának fokozódásáról számoltak be allopurinollal való egyidejű alkalmazáskor, ezért az antikoaguláns kezelésben részesülő betegeket szorosan kell ellenőrizni. Fenitoin Az allopurinol gátolhatja a fenitoin oxidációját a májban, de ennek klinikai jelentősége még nem ismert. Teofillin Vizsgálati eredmények alapján az allopurinol gátolja a teofillin metabolizmusát. Az interakciót az magyarázhatja, hogy a xantin-oxidáz enzim emberben részt vesz a teofillin biotranszformációjában. Allopurinol kezelés bevezetésekor vagy a dózis emelésekor a teofillin szintet monitorozni kell. Ampicillin/amoxicillin Az ampicillint vagy amoxicillint és allopurinolt egyidejűleg szedők körében a bőrreakciók gyakoriságának növekedéséről számoltak be azokkal a betegekkel összehasonlítva, akik nem szedték mindkét gyógyszert. A közölt interakció okát még nem sikerült megállapítani. Ennek ellenére az allopurinolt szedő betegeknek, ha van rá lehetőség, ajánlott az ampicillin, ill. amoxicillin helyett más antibiotikum rendelése. Citosztatikumok Allopurinol és citosztatikumok (pl. ciklofoszfamid, doxorubicin, bleomicin, prokarbazin, alkil-halogenidek) alkalmazása esetén a vérdiszkrázia gyakrabban fordul elő, mint ha ezeket a hatóanyagokat önmagában alkalmazzák. Ezért a vérkép rendszeres monitorozása szükséges. Ciklosporin Vizsgálatok alapján a ciklosporin koncentráció emelkedhet allopurinnal való együttadáskor. A két szer együttadásakor gondolni kell arra, hogy a ciklosporin toxicitása növekedhet. Didanozin Didanozin kezelésben részesülő egészséges önkénteseken és HIV-fertőzötteken a didanozin Cmax és AUC értéke megközelítőleg megkétszereződhet anélkül, hogy a felezési idő megváltozna, egyidejű allopurinol (napi 300 mg) kezelés során. A két gyógyszer együttadása általában nem javasolt. Ha egyidejű alkalmazásuk elkerülhetetlen, a didanozin dózisának csökkentése és a beteg szoros ellenőrzése javasolt. Diuretikumok Az allopurinol és a furoszemid interakcióját jelentették, ami emelkedett szérum-urát- és plazma-oxipurinol-szinteket okozott. Diuretikumok, elsősorban a tiazidok, egyidejű adása esetén az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció fokozott kockázatát jelentették, főleg vesekárosodásban szenvedő betegeknél. ACE-gátlók: Allopurinollal együtt adva fokozódik a leukopenia kialakulásának kockázata, ezért együttadásukkor óvatosság szükséges. Tiazid diuretikumok Tiazid diuretikumok, beleértve a hidroklorotiazidot, egyidejű adása esetén fokozódhat az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata, főleg vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Alumínium-hidroxid Alumínium-hidroxid és allopurinol egyidejű bevételekor az allopurinol hatása csökkenhet. Ezért a két gyógyszer bevétele között legalább 3 órának kell eltelnie. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az allopurinolról nem áll rendelkezésre olyan modern klinikai dokumentáció, mely felhasználható lenne a nemkívánatos hatások gyakoriságának meghatározására. A nemkívánatos hatások gyakorisága változhat a dózis, és az egyidejűleg adott más gyógyszerek függvényében. A mellékhatások csoportosítására használt gyakorisági kategóriák becslésen alapulnak, a legtöbb mellékhatásról nincsenek megfelelő adatok az incidencia kiszámításához. Az allopurinolról összegyűlt post-marketing tapasztalatok alapján a nemkívánatos események ritkán, illetve nagyon ritkán fordulnak elő. A mellékhatások gyakoriság szerinti beosztás az alábbi konvención alapul: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (?1/100 - ?1/10), nem gyakori (?1/1000 - ?1/100), ritka (?1/10 000 - ?1/1000), nagyon ritka (?1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az allopurinollal összefüggő nemkívánatos hatások a teljes kezelt populációban ritkán fordulnak elő, és legtöbbször nem súlyosak. Gyakoriságuk nagyobb vese- és/vagy májkárosodásban. 1. táblázat - Nemkívánatos hatások Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon ritka furunculosis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka agranulocytosis1, aplasticus anaemia1, thrombocytopenia1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori túlérzékenység2 Nagyon ritka angio-immunoblasztos T-sejtes lymphoma3, anaphylaxiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka diabetes mellitus, hyperlipidaemia Pszichiátriai kórképek Nagyon ritka depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka coma, paralysis, ataxia, perifériás neuropathia, paraesthesia, aluszékonyság, fejfájás, ízérzészavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka cataracta, látászavar, macula elváltozások A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nagyon ritka vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon ritka angina pectoris, bradycardia Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka hypertensio Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori hányás4, hányinger4 Nagyon ritka haematemesis, steatorrhoea, stomatitis, megváltozott bélműködés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori kóros májfunkciós értékek5 Ritka hepatitis (beleértve a májnekrózist és a granulomatosus hepatitist is)5 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés Ritka Stevens?Johnson-szindróma /toxicus epidermalis necrolysis6 Nagyon ritka angiooedema7, gyógyszer által okozott bőrkiütések, alopecia, hajelszíneződés Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka haematuria, azotaemia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon ritka férfi meddőség, erectilis diszfunkció, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon ritka oedema, rossz közérzet, gyengeség, láz 8 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) emelkedett vérszintje9 1 Nagyon ritkán thrombocytopeniát, agranulocytosist és aplasticus anaemiát jelentettek, elsősorban a vese és/vagy a máj funkciójának károsodásakor, ami megerősíti a fokozott körültekintés szükségességét ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 és 4.4 pont). 2 Ritkán súlyos túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, többek között lemezes hámlással, lázzal, lymphadenopathiával, ízületi fájdalommal és/vagy eosinophiliával járó bőrreakciók, beleértve a Stevens?Johnson-szindrómát (SJS) és a toxicus epidermalis necrolysist (TEN) is (lásd A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei). Kísérő vasculitis és szöveti reakció többféle formában jelentkezhet, például hepatitis, vesekárosodás, akut cholangitis, xantin-kövek vagy igen ritkán epilepsziás roham képében. Nagyon ritkán akut anaphylaxiás sokkot is jelentettek. Ha ilyen súlyos reakciók jelentkeznek - ez a kezelés során bármikor bekövetkezhet - a Lurecine adását azonnal és véglegesen be kell fejezni. Késleltetett, több szervet érintő túlérzékenységi rendellenesség (ami túlérzékenységi vagy DRESS szindrómaként ismert) fordulhat elő, ami az alábbi tünetek különböző kombinációival járhat: láz, bőrkiütés, vasculitis, lymphadenopathia, pseudolymphoma, arthralgia, leukopenia, eosinophilia, hepatosplenomegalia, rendellenes májfunkciós eredmények és eltűnő epeút-szindróma (az intrahepaticus epevezetékek roncsolódása és eltűnése). Egyéb szervek is érintettek lehetnek (pl. máj, tüdő, vese, pancreas, myocardium és vastagbél). Ezek a reakciók a kezelés során bármikor kialakulhatnak, és amennyiben ez megtörténik, a Lurecine adását azonnal és véglegesen abba kell hagyni. A gyógyszert nem szabad újra alkalmazni olyan betegnél, akinél túlérzékenységi szindróma, illetve SJS/TEN alakult ki. A kortikoszteroidok adása előnyös lehet a túlérzékenységi bőrreakciók leküzdésében. Generalizált túlérzékenységi reakciók előfordulása során egyidejűleg általában vese- és/vagy máj-rendellenességek jelenlétét is megfigyelték, különösen akkor, ha a reakció halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). 3 Angio-immunoblasztos T-sejtes lymphomát nagyon ritkán írtak le generalizált lymphadenopathiában végzett nyirokcsomó-biopszia után, az allopurinol alkalmazásának abbahagyása után reverzibilisnek tűnik. 4 A korai klinikai vizsgálatokban hányingert, hányást jelentettek. A későbbi vizsgálatok arra utaltak, hogy ezek a reakciók klinikailag nem jelentősek és a készítmény étkezés utáni bevételével elkerülhetők. 5 Májműködési zavart a generalizált túlérzékenységi reakció nyilvánvaló jelei nélkül is jelentettek. 6 A bőrreakciók a leggyakoribb mellékhatások, a kezelés folyamán bármikor előfordulhatnak. Lehetnek viszkető, maculo-papulosus, olykor pikkelyesen hámló bőrelváltozások, máskor purpurák, ritkán lemezesen hámló formában jelentkeznek, mint a Stevens?Johnson-szindrómában vagy a toxicus epidermalis necrolysisben (SJS/TEN). A SJS és a TEN, vagy egyéb súlyos túlérzékenységi reakció kialakulásának kockázata a kezelés első heteiben a legmagasabb. Ezen reakciók kezelésekor a legjobb eredmények a korai diagnózis, valamint a lehetséges gyanúsított gyógyszerek szedésének azonnali abbahagyása esetén érhetők el. Bőrreakciók észlelésekor a kezelést azonnal fel kell függeszteni. Ha a bőrtünetek enyhék voltak, megszűnésük után, ha szükséges, az allopurinol újra adható csökkentett dózisban (pl. 50 mg/nap), amit fokozatosan lehet emelni. A HLA-B*5801 allél jelenléte összefüggésbe hozható az allopurinol szedése következtében kialakuló túlérzékenységi szindróma és SJS/TEN kockázatával. Ha a bőrelváltozás visszatér, az allopurinol szedését véglegesen abba kell hagyni, mivel súlyosabb túlérzékenységi reakció is kialakulhat (lásd Immunrendszeri betegségek és tünetek). Ha nem zárható ki a SJS/TEN vagy egyéb súlyos túlérzékenységi reakció, a súlyos vagy halálos reakció kialakulásának lehetősége miatt nem adható a betegnek újra allopurinol. A SJS/TEN és egyéb túlérzékenységi reakciók klinikai diagnózisa képezi a döntéshozatal alapját. Amennyiben a kezelés során bármikor ilyen reakció fordul elő, az allopurinol-kezelést azonnal és véglegesen le kell állítani. 7 Angiooedemát önmagában és generalizált túlérzékenységi reakció tüneteivel együtt is jelentettek. 8 Lázat önmagában és generalizált túlérzékenységi reakció tüneteivel együtt is jelentettek (lásd Immunrendszeri betegségek és tünetek). 9 A releváns klinikai vizsgálatokban előfordult TSH-szint-emelkedés nem befolyásolta a szabad T4-szintet és nem okozott szubklinikai hypothyreosist. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: húgysavképződést gátló készítmények, ATC kód: M04AA01 Hatásmechanizmus Az allopurinol egy xantin-oxidáz gátló. Az allopurinol - és fő metabolitja, az oxipurinol - a xantin-oxidáz gátlásával csökkenti a plazma és a vizelet húgysavszintjét. A xantin-oxidáz enzim katalizálja a hipoxantin oxidációját xantinná és a xantin oxidációját xantinná. Farmakodinámiás hatások A purin-katabolizmus gátlása mellett egyes hyperurikaemiás betegeknél, de nem minden esetben, több hipoxantin és xantin áll rendelkezésre a purinbázisok újra felhasználásához, mely a hipoxantin-guanin foszforibozil-transzferáz feedback gátlása útján a de novo purinszintézis gátlásához vezet. Az allopurinol további metabolitjai az allopurinol-ribozid és az oxipurinol-7-ribozid. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az allopurinol per os adagolva hatékony és gyorsan felszívódik a felső gastrointestinalis traktusból. Vizsgálatokban bevétele után 30-60 perccel a vérből kimutatható volt az allopurinol. Biohasznosulása 67-90% között váltakozik. Maximális plazmakoncentrációját kb. 1,5 óra alatt éri el, majd koncentrációja gyorsan csökken és 6 óra múlva már alig detektálható. Aktív metabolitja, az oxipurinol az allopurinol per os beadása után 3-5 órával éri el maximális plazmakoncentrációját és a plazma szintje jóval lassabban csökken. Eloszlás Az allopurinol csak elhanyagolható mértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért a fehérjekötés mértékének változásai nem módosítják szignifikánsan a clearance-ét. Látszólagos megoszlási tere megközelítőleg 1,6 l/kg, mely viszonylag jelentős szöveti felvételt sejtet. A szöveti koncentrációkról humán adatokat nem közöltek, de valószínű, hogy az allopurinol és az oxipurinol legnagyobb koncentrációban a májban és a bélnyálkahártyában található, ahol magas a xantin-oxidáz aktivitás. Biotranszformáció Az allopurinol fő metabolitja az oxipurinol. Egyéb metabolitjai közé tartozik az allopurinol-ribozid és az oxipurinol-7-ribozid. Elimináció A bevitt allopurinol-mennyiség kb. 20%-a változatlan formában a széklettel távozik a szervezetből. Az allopurinol eliminációja elsősorban a xantin-oxidáz és az aldehid-oxidáz által végzett, oxipurinollá történő metabolikus átalakulás útján történik; kevesebb mint 10%-a változatlan formában ürül a vizelettel. Az allopurinol plazma felezési ideje körülbelül 0,5-1,5 óra. Az oxipurinol az allopurinolnál gyengébb xantin-oxidáz gátló, de felezési ideje jóval hosszabb, becslések szerint az embernél 13 és 30 óra között van. Ennélfogva az allopurinol napi egyszeri adása után 24 órán keresztül fennmarad a hatékony xantin-oxidáz-gátlás. Normál vesefunkciójú betegeknél az oxipurinol fokozatosan akkumulálódik a dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentráció elérésig. Az ilyen betegeknél napi 300 mg allopurinol szedése során az oxipurinol-koncentráció általában 5-10 mg/l. Az oxipurinol változatlan formában ürül a vizelettel, és a tubuláris reabszorpciónak köszönhetően felezési ideje hosszú. Az eliminációs felezési idő 13,6 óra és 29 óra között változhat, a mutatkozó nagy eltérések a vizsgálati elrendezések és/vagy a betegek kreatinin-clearance-értékeinek eltéréseivel magyarázhatóak. Farmakokinetikai tulajdonságok vesekárosodásban Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az allopurinol és oxipurinol clearance-sze nagymértékben csökken, ez tartós kezelés során magas plazmaszinteket eredményez. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiknek kreatinin-clearance értéke 10 és 20 ml/perc között mozgott, napi 300 mg allopurinollal való hosszan tartó kezelés során az oxipurinol koncentrációja 30 mg/l volt. Normál vesefunkciójú betegeknél napi 600 mg allopurinol tartós adásával lehet elérni ezt a koncentrációt. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkenteni kell a Lurecine dózisát. Farmakokinetikai tulajdonságok idős korban Időskorban az allopurinol farmakokinetikája várhatóan nem változik jelentős mértékben, csak egyidejű vesekárosodás esetén. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Mutagenitás Citogenetikai vizsgálatok igazolták, hogy az allopurinol nem okoz kromoszóma aberrációt emberi vérsejtekben in vitro 100 ?g/ml koncentráció határig, és in vivo 40 hónapig adott napi 600 mg dózishatárig. Az allopurinol in vitro nem képez nitrózó vegyületeket, és nem befolyásolja a lymphocyta transzformációt. Biokémiai és egyéb citológiai vizsgálatok eredményei amellett szólnak, hogy az allopurinol nem károsítja a DNS-t a sejtciklus egyik fázisában sem és nem mutagén. Karcinogenitás Egereken és patkányokon végzett vizsgálatokban két éves allopurinol kezelés során nem észleltek karcinogenitásra utaló jelet. Teratogenitás Egy vizsgálatban, egereken, a vemhesség 10. vagy 13. napján intraperitonealisan, 50 vagy 100 mg/ttkg dózisban adott allopurinol magzati rendellenességet okozott. Ugyanakkor egy hasonló vizsgálatban, patkányoknak a vemhesség 12. napján 120 mg/ttkg dózisban adva, nem észleltek rendellenességet. Magas dózisú allopurinollal végzett átfogó vizsgálatokban, a vemhesség 8-16. napja során, egereknek max. 100 mg/ttkg/nap, patkányoknak max. 200 mg/ttkg/nap és nyulaknak max. 150 mg/ttkg/nap dózisban adott allopurinol nem váltott ki teratogén hatást. Egy in vitro, az embriotoxicitás kimutatására irányuló, egér nyálmirigy kultúrán végzett vizsgálat kimutatta, hogy az allopurinoltól nem várható embriotoxikus hatás, csak ha a dózis az anyára nézve is toxikus. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Lurecine 100 mg tabletta: tabletták átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Dobozonként 50 db tablettát tartalmaz. Lurecine 300 mg tabletta: tabletták átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. Dobozonként 60 db vagy 100 db tablettát tartalmaz. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (kétkeresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MEDITOP Gyógyszeripari Kft. H-2097 Pilisborosjenő Ady Endre u. 1 Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Lurecine 100 mg tabletta OGYI-T-24099/01 50× átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolásban Lurecine 300 mg tabletta OGYI-T-24099/02 60× átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-24099/03 100× átlátszó PVC/Alumínium buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. augusztus 1. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. február 18. 12 OGYÉI/74409/2022 OGYÉI/74410/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Egereken végzett vizsgálatban, intraperitonealisan, magas dózisban adott allopurinol magzati rendellenességet okozott, azonban más átfogó állatkísérletek orális allopurinol alkalmazásával kapcsolatban nem igazoltak hasonló elváltozásokat (lásd 5.3 pont). Humán terhességben az allopurinol biztonságossága nem kellően alátámasztott, de hosszú évek óta széles körben alkalmazzák nyilvánvaló kóros következmények nélkül. Az Lurecine-t terhességben nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha nincs biztonságosabb kezelési lehetőség és a betegség nagyobb veszélyt jelent az anyára és a magzatra nézve. Szoptatás Az allopurinol és metabolitja, az oxipurinol, kiválasztódik az anyatejbe. Napi 300 mg allopurinolt szedő nőknél 1,4 mg/l volt az allopurinol és 53,7 mg/l volt az oxipurinol koncentrációja az anyatejben. A szoptatott csecsemőre gyakorolt hatást nem figyeltek meg. Az allopurinol alkalmazása szoptatás ideje alatt nem ajánlott. | 
