Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen, pH 5,8 kémhatású és 240-333 mOsm/kg ozmolalitású folyadék. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Lunsumio 1 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Egy injekciós üveg 1 mg, 1 mg/ml koncentrációjú moszunetuzumabot tartalmaz 1 ml térfogatban. Lunsumio 30 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Egy injekciós üveg 30 mg, 1 mg/ml koncentrációjú moszunetuzumabot tartalmaz 30 ml térfogatban. A moszunetuzumab egy teljes hosszúságú, humanizált anti-CD20/CD3 immunglobulin (Ig)G1 izotípus, amelyet rekombináns DNS technológiával állítanak elő kínai hörcsög petefészek (CHO) sejtekben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-hisztidin L-metionin Ecetsav (a pH beállításához) Szacharóz Poliszorbát 20 (E 432) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Lunsumio olyan relapszusos vagy refrakter follicularis lymphomában (FL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt monoterápiában, akik korábban legalább két szisztémás kezelést kaptak. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Lunsumio kizárólag a daganatellenes terápiák alkalmazásában járatos egészségügyi szakember felügyelete mellett alkalmazható, olyan körülmények között, ahol a súlyos reakciók, például a citokin felszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) kezeléséhez megfelelő orvosi támogatás biztosított (lásd 4.4 pont). Adagolás Profilaxis és premedikáció A Lunsumio-t megfelelően hidratált betegeknek kell beadni. Az 1. táblázat a CRS-re és az infúziós reakciókra javasolt premedikáció részleteit tartalmazza. 1. táblázat A Lunsumio infúzió előtt a betegeknek adandó premedikáció Premedikációt igénylő betegek Premedikáció Alkalmazás 1. és 2. ciklus: minden beteg 3. ciklus és további ciklusok: azok a betegek, akiknél a korábbi beadás során bármilyen fokozatú CRS jelentkezett Intravénás kortikoszteroidok: 20 mg dexametazon vagy 80 mg metilprednizolon A Lunsumio infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni Antihisztamin: 50-100 mg difenhidramin-hidroklorid vagy ezzel egyenértékű orális vagy intravénás antihisztamin A Lunsumio infúzió előtt legalább 30 perccel Lázcsillapító: 500-1000 mg paracetamol A Lunsumio ajánlott adagját 21 napos ciklusonként a 2. táblázat részletezi. 2. táblázat A Lunsumio adagja relapszusos vagy refrakter follicularis lymphomában szenvedő betegeknél Kezelési nap A Lunsumio adagja Az infúzió sebessége 1. ciklus 1. nap 1 mg A Lunsumio infúziókat az 1. ciklusban legalább 4 óra alatt kell beadni. 8. nap 2 mg 15. nap 60 mg 2. ciklus 1. nap 60 mg Ha az 1. ciklusban beadott infúziót a beteg jól tolerálta, a további Lunsumio infúziókat 2 óra alatt lehet beadni. 3. ciklus és további ciklusok 1. nap 30 mg A kezelés időtartama A Lunsumio-t 8 cikluson keresztül kell alkalmazni, kivéve, ha a betegnél elfogadhatatlan mértékű toxicitás vagy a betegség progressziója jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akik teljes választ érnek el, nincs szükség a 8 cikluson túl további kezelésre. Azoknál a betegeknél, akik a Lunsumio-kezelés 8 ciklusa után részleges választ érnek el vagy a betegségük stabil állapotú, további 9 ciklusnyi (összesen 17 ciklusnyi) kezelést kell alkalmazni, kivéve, ha a betegnél elfogadhatatlan mértékű toxicitás vagy a betegség progressziója tapasztalható. Késve beadott vagy kihagyott adagok Ha az 1. ciklus bármely adagja több mint 7 napos késéssel kerül beadásra, a tervezett kezelési protokoll folytatása előtt az utolsó tolerált adagot kell megismételni. Ha az 1. és a 2. ciklus között az adagolás megszakítására kerül sor, amelynek eredményeképpen ? 6 hetes kezelésmentes intervallumra kerül sor, akkor a Lunsumio-t az 1. napon 1 mg-os, a 8. napon 2 mg-os adagban kell alkalmazni, majd a tervezett 2. ciklus szerinti kezelést a 15. napon adott 60 mgos adaggal kell folytatni. Ha a 3. ciklustól kezdve bármelyik két ciklus között az adagolás megszakítására kerül sor, amelynek eredményeképpen ? 6 hetes kezelésmentes intervallumra kerül sor, akkor a Lunsumio-t az 1. napon 1 mg-os, a 8. napon 2 mg-os adagban kell alkalmazni, majd a tervezett kezelési protokollt a 15. napon adott 30 mg-os adaggal kell folytatni. Az adag módosítása Azoknál a betegeknél, akik 3. vagy 4. fokozatú reakciókat tapasztalnak (pl. súlyos fertőzés, a tumor fellángolása, tumorlízis-szindróma), a kezelést átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a tünetek meg nem szűnnek (lásd 4.4 pont). A CRS-t a klinikai megjelenés alapján kell meghatározni (lásd 4.4 pont). A betegeket a láz, a hypoxia és a hypotonia egyéb okaira, például fertőzésekre/szepszisre nézve ki kell vizsgálni és kezelni kell. Az infúziós reakciók (infusion related reactions, IRR) klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek a CRS manifesztációitól. CRS vagy IRR gyanúja esetén a betegeket a 3. táblázat ajánlásai szerint kell kezelni. 3. táblázat A CRS osztályozása1 és kezelése CRS fokozata A CRS kezelése2 A Lunsumio következő ütemezett infúziója 1. fokozat 38 °C-os vagy azt meghaladó láz Ha az infúzió közben CRS alakul ki: • Az infúziót meg kell szakítani és a tüneteket kezelni kell. • Amint a tünetek elmúlnak, az infúziót ugyanolyan sebességgel kell újraindítani. • Ha a tünetek az ismételt alkalmazás során kiújulnak, a folyamatban lévő infúzió beadását véglegesen meg kell szakítani. Ha az infúzió után CRS alakul ki: • A tüneteket kezelni kell. Ha a CRS 48 óránál tovább tart a tüneti kezelést követően: • Dexametazon3 és/vagy tocilizumab4,5 adása megfontolandó A tüneteknek legalább 72 órával a következő infúziót megelőzően meg kell szűnniük. A beteg állapotának gyakoribb ellenőrzése szükséges. 2. fokozat 38 °C-os vagy azt meghaladó láz és/vagy hypotensio, amely nem igényel vazopresszorokat és/vagy orrkanülön át adott vagy arcra fúvott, alacsony áramlási sebességű oxigént igénylő hypoxia6 Ha az infúzió közben CRS alakul ki: • Az infúziót meg kell szakítani és a tüneteket kezelni kell. • Amint a tünetek elmúlnak, az infúziót 50%-os sebességgel kell újraindítani. • Ha a tünetek az ismételt alkalmazás során kiújulnak, a folyamatban lévő infúzió beadását véglegesen meg kell szakítani. Ha az infúzió után CRS alakul ki: • A tüneteket kezelni kell. Ha a tüneti kezelést követően nem következik be javulás: • Dexametazon3 és/vagy tocilizumab4,5 adása megfontolandó. A tüneteknek legalább 72 órával a következő infúziót megelőzően meg kell szűnniük. A premedikációt szükség szerint maximálisra kell növelni7. A következő infúzió 50%os sebességgel történő beadását meg kell fontolni, és a beteg állapotának gyakoribb ellenőrzése szükséges. CRS fokozata1 A CRS kezelése23 A Lunsumio következő ütemezett infúziója 3. fokozat 38 °C-os vagy azt meghaladó láz és/vagy vazopresszor adását (vazopresszinnel vagy anélkül) igénylő hypotensio és/vagy orrkanülön, arcmaszkon, nem zártkörű maszkon vagy Venturi-maszkon át adott, magas áramlási sebességű oxigént igénylő hypoxia8 Ha az infúzió közben CRS alakul ki: • A folyamatban lévő infúzió beadását véglegesen meg kell szakítani. • A tüneteket kezelni kell. • Dexametazont3 és tocilizumabot4,5 kell adni. Ha az infúzió után CRS alakul ki: • A tüneteket kezelni kell. • Dexametazont3 és tocilizumabot4,5 kell adni. Ha a CRS refrakter a dexametazonra és a tocilizumabra: • Más immunszuppresszánsokat9 és napi 1000 mg metilprednizolont kell intravénásan alkalmazni a klinikai állapotjavulásig. A tüneteknek legalább 72 órával a következő infúziót megelőzően meg kell szűnniük. A betegeket a következő infúzió alkalmával kórházi ellátásban kell részesíteni. A premedikációt szükség szerint maximálisra kell növelni7. A következő infúziót 50%os sebességgel kell beadni. 4. fokozat 38 °C-os vagy azt meghaladó láz és/vagy több vazopresszor adását (kivéve a vazopresszint) igénylő hypotensio és/vagy pozitív nyomású (pl. CPAP, BiPAP, intubációval és gépi lélegeztetéssel adott) oxigént igénylő hypoxia Ha az infúzió közben vagy után CRS alakul ki: • A Lunsumio-kezelést véglegesen abba kell hagyni. • A tüneteket kezelni kell. • Dexametazont3 és tocilizumabot4,5 kell adni. Ha a CRS refrakter a dexametazonra és a tocilizumabra: • Más immunszuppresszánsokat9 és napi 1000 mg metilprednizolont kell intravénásan alkalmazni a klinikai állapotjavulásig. Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében nem szükséges a Lunsumio adagjának módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A Lunsumio-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A farmakokinetika alapján enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség adagmódosításra (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A Lunsumio-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. A farmakokinetika alapján nincs szükség adagmódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Lunsumio biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél még nem állapították meg. Az alkalmazás módja A Lunsumio kizárólag intravénásan alkalmazható. A Lunsumio-t kizárólag aszeptikus körülmények között, egészségügyi szakember felügyelete mellett kell hígítani. A készítményt intravénás infúzió formájában kell beadni egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléken keresztül. A Lunsumio beadásához használt infúziós szerelékbe nem szabad szűrőt iktatni. Cseppkamrás szűrők alkalmazása a Lunsumio beadásához megengedett. A Lunsumio-t az 1. ciklusban legalább 4 óra alatt kell beadni intravénás infúzióként. Ha az 1. ciklusban beadott infúziót a beteg jól tolerálta, a további ciklusokban az infúziókat 2 óra alatt lehet beadni. A Lunsumio-t tilos intravénásan lökésszerűen vagy bólusban beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Citokin felszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) A Lunsumio-kezelésben részesülő betegeknél előfordult CRS, beleértve életveszélyes reakciókat is (lásd 4.8 pont). A jelek és tünetek közé tartozik a láz, hidegrázás, hypotensio, tachycardia, hypoxia és fejfájás. Az infúziós reakciók klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek a CRS manifesztációitól. A CRS-sel kapcsolatos események túlnyomórészt az 1. ciklusban fordultak elő, és főként az 1. és 15. napi adagok beadásához kapcsolódtak. A betegek előkezelése kortikoszteroidokkal, lázcsillapítókkal és antihisztaminokkal legalább 2 cikluson keresztül szükséges. A betegeket a Lunsumio beadása előtt megfelelően hidratálni kell. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a CRS okozta jelek vagy tünetek szempontjából. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogyha bármikor CRS-re utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, azonnal forduljanak orvoshoz. A kezelőorvosoknak indokolt esetben szupportív kezeléssel, tocilizumabbal és/vagy kortikoszteroidokkal történő kezelést kell megkezdeni (lásd 4.2 pont). Súlyos fertőzések A Lunsumio-kezelésben részesülő betegeknél súlyos, esetenként életveszélyes vagy halálos kimenetelű fertőzések, például pneumonia, bacteriaemia, szepszis vagy szeptikus sokk fordultak elő (lásd 4.8 pont). A Lunsumio infúziót követően lázas neutropeniát figyeltek meg a betegeknél. A Lunsumio nem adható aktív fertőzések fennállása esetén. Elővigyázatosság szükséges a Lunsumio alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknél visszatérő vagy krónikus fertőzések szerepelnek az anamnézisben (pl. krónikus, aktív Epstein-Barr-vírus), akik alapbetegségeikből kifolyólag hajlamosak lehetnek a fertőzésekre, vagy akik korábban jelentős immunszuppresszív kezelésben részesültek. A betegeknél adott esetben profilaktikus antibakteriális, antivirális és/vagy gombaellenes gyógyszereket kell alkalmazni. A betegeket szorosan ellenőrizni kell a fertőzés okozta jelek és tünetek szempontjából a Lunsumio beadása előtt és után, és azokat megfelelően kezelni kell. Lázas neutropenia esetén a betegeket a fertőzés szempontjából ki kell vizsgálni és antibiotikumokkal, folyadékpótlással és egyéb támogató kezeléssel a helyi irányelveknek megfelelően kezelni kell. A tumor fellángolása Lunsumio-val kezelt betegeknél a daganatos betegség fellángolásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A manifesztációk közé tartozott az újonnan kialakuló vagy súlyosbodó pleuralis folyadékgyülem, a lymphoma laesiók helyén jelentkező lokális fájdalom és duzzanat, valamint a tumor gyulladása. A Lunsumio hatásmechanizmusával összhangban a tumor fellángolása valószínűleg a Lunsumio beadását követően a T-sejteknek a tumorba történő beáramlása miatt következik be. A tumor fellángolásának nincsenek specifikus, azonosított kockázati tényezői, azonban a légutak és/vagy valamely létfontosságú szerv közvetlen közelében elhelyezkedő, nagy kiterjedésű tumorokkal rendelkező betegeknél fennáll a tumor fellángolása következtében kialakuló tömeghatásnak tulajdonítható állapotromlás és betegség fokozott kockázata. A Lunsumio-val kezelt betegeket figyelemmel kell kísérni és értékelni kell a kritikus anatómiai lokációban elhelyezkedő tumor fellángolását. Tumorlízis-szindróma (Tumour lysis syndrome, TLS) Lunsumio-kezelésben részesülő betegeknél TLS előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeknek a Lunsumio beadása előtt megfelelően hidratált állapotban kell lenniük. A betegeknél adott esetben profilaktikus antihiperurikémiás terápiát (pl. allopurinol, raszburikáz) kell alkalmazni. A betegeket, különösen a nagy tumorterhelésű vagy a magas proliferációs rátájú daganattal rendelkezőket, valamint a vesekárosodásban szenvedő betegeket szorosan ellenőrizni kell a TLS okozta jelek vagy tünetek szempontjából. A betegek vérkémiai paramétereit figyelemmel kell kísérni és azonnal kezelni kell azok rendellenességeit. Immunizálás Élő, és/vagy legyengített élő vakcinák nem adhatók a Lunsumio-val egyidejűleg. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akik a közelmúltban élő kórokozót tartalmazó vakcinákat kaptak. Betegkártya A gyógyszert felíró orvosnak a Lunsumio-kezelés kockázatait át kell beszélnie a beteggel. A beteget el kell látni a betegkártyával és figyelmeztetni kell arra, hogy azt mindig hordja magánál. A betegkártya ismerteti a CRS-sel járó gyakori jeleket és tüneteket, valamint utasításokat tartalmaz arra vonatkozóan, hogy a betegnek mikor kell orvoshoz fordulnia. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Lunsumio kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azokat a betegeket, akik tudatzavarral járó eseményeket tapasztalnak, ki kell vizsgálni, és azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy ne vezessenek gépjárművet, valamint tartózkodjanak a nehéz vagy potenciálisan veszélyes gépek üzemeltetésétől, amíg ezek az események meg nem szűnnek. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a mellékhatásokra utaló valamennyi jelet vagy tünetet a betegnél szorosan monitorozni kell és megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokra (pl. warfarin, vorikonazol, ciklosporin) gyakorolt átmeneti, klinikailag jelentős hatás nem zárható ki, mivel a Lunsumio-kezelés megkezdése a citokinszint átmeneti emelkedését okozza, ami a CYP450 enzimek gátlását okozhatja. A szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokkal kezelt betegeknél a Lunsumio-kezelés elkezdésekor a terápia monitorozását meg kell fontolni. Az egyidejűleg adott gyógyszer adagját szükség esetén módosítani kell. 6.2 Inkompatibilitások • A Lunsumio más gyógyszerekkel nem keverhető, és ugyanazon az infúziós szereléken keresztül, melyet más gyógyszerhez használtak, nem adható be. • A Lunsumio hígításához nem használható 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldaton vagy 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid injekciós oldaton kívüli más oldószer, mivel ezek alkalmazását nem vizsgálták. • Nem figyeltek meg inkompatibilitást a Lunsumio és a készítménnyel érintkező poli(vinil-klorid) (PVC) vagy poliolefin (PO) - például polietilén (PE) és polipropilén (PP) -anyagú intravénás infúziós zsákok között. Ezenkívül nem figyeltek meg inkompatibilitást a készítménnyel érintkező PVC, PE, poliuretán (PUR), polibutadién (PBD), szilikon, akrilnitril-butadién-sztirol (ABS), polikarbonát (PC), poliéter-uretán (PEU), fluorozott etilén-propilén (FEP) vagy poli(tetrafluoretilén) (PTFE) anyagú infúziós szerelékekkel vagy infúziós segédeszközökkel, valamint a poliamidból (PA) készült cseppkamrás szűrőmembránnal. • Az infúziós szerelékbe nem szabad szűrőt iktatni! Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az ebben a pontban leírt mellékhatásokat a GO29781 pivotális klinikai vizsgálat során azonosították az ajánlott adaggal kezelt betegeknél (n=218). A betegeknek follicularis lymphomájuk (41,3%), diffúz nagy B-sejtes lymphomájuk/transzformált follicularis lymphomájuk (40,4%), köpenysejtes lymphomájuk (11,5%), Richter-transzformációjuk (6,4%) és egyéb szövettanú betegségük (0,5%) volt. A kapott Lunsumio kezelési ciklusok medián száma 8 volt (1-17 skálán), a betegek 37%-a kapott 8 ciklust, és 15%-uk kapott 8-nál több, legfeljebb 17 ciklust. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (? 20%) a citokin felszabadulási szindróma (CRS), a neutropenia, a láz, a hypophosphataemia és a fejfájás voltak. A leggyakrabban megfigyelt súlyos mellékhatások (? 2%) közé tartozott a CRS (21% az ASTCT osztályozási rendszer szerint), a láz (5%) és a tüdőgyulladás (3%). 218 beteg közül kilenc (4,1%) hagyta abba a Lunsumio-kezelést valamilyen nemkívánatos esemény miatt. A CRS volt az egyetlen olyan mellékhatás, amely egynél több betegnél (2 beteg [0,9%]) vezetett a kezelés leállításához. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások MedDRA szervrendszeri osztályok (SOC) és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra az alábbiakban. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 4. táblázat A Lunsumio-val kezelt betegeknél előforduló mellékhatások Szervrendszer / preferált kifejezés vagy mellékhatás Minden fokozat 3-4. fokozat Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés Gyakori Gyakori Húgyúti fertőzés Gyakori Gyakori Tüdőgyulladás Gyakori Gyakori Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) A tumor fellángolása Gyakori Gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Neutropenia1 Nagyon gyakori Nagyon gyakori Anaemia Nagyon gyakori Gyakori Thrombocytopenia2 Nagyon gyakori Gyakori Lázas neutropenia Gyakori Gyakori Szervrendszer / preferált kifejezés vagy mellékhatás Minden fokozat 3-4. fokozat Immunrendszeri betegségek és tünetek Citokin felszabadulási szindróma3 Nagyon gyakori Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypophosphataemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Hypokalaemia Nagyon gyakori Gyakori Hypomagnesaemia Nagyon gyakori Nagyon ritka Tumorlízis-szindróma Nem gyakori Nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Nagyon gyakori Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Nagyon gyakori Nem gyakori Viszketés Nagyon gyakori Nagyon ritka Bőrszárazság Nagyon gyakori Nagyon ritka Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Nagyon gyakori Gyakori Hidegrázás Nagyon gyakori Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedése Nagyon gyakori Gyakori Glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedése Gyakori Gyakori 1 Neutropenia magában foglalja a neutropeniát és a neutrofil sejtszám csökkenését 2 Thrombocytopenia magában foglalja a thrombocytopeniát és a thrombocytaszám csökkenését 3 Az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság által Kiválasztott mellékhatások leírása Citokin felszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) Bármilyen fokozatú CRS (ASTCT osztályozási rendszer szerint) a Lunsumio-val kezelt betegek 39%ánál (86/218), 2. fokozatú a betegek 14%-ánál, 3. fokozatú a betegek 2,3%-ánál, 4. fokozatú pedig a betegek 0,5%-ánál fordult elő. Az egyetlen, 4. fokozatú eseményt tapasztaló beteg egy leukaemiás fázisban lévő, FL-ben szenvedő beteg volt, akinél egyidejűleg TLS is bekövetkezett. Bármilyen fokozatú CRS az 1. ciklus 1. napi adagja után a betegek 15%-ánál, az 1. ciklus 8. napi adagja után a betegek 5%-ánál, az 1. ciklus 15. napi adagja után a betegek 33%-ánál, a 2. ciklus után a betegek 5%-ánál, a 3. ciklusban és a további ciklusokban pedig a betegek 1%-ánál fordult elő. A CRS kialakulásáig eltelt medián idő az 1. ciklus 1. napján 5 óra (1-73 óra közötti tartományban), az 1. ciklus 8. napján 28 óra (5-81 óra közötti tartományban), az 1. ciklus 15. napján 25 óra (0,1-391 óra közötti tartományban), a 2. ciklus 1. napján pedig 46 óra (12-82 óra közötti tartományban) volt. A CRS minden betegnél megszűnt, és a CRS-sel kapcsolatos események medián időtartama 3 nap volt (tartomány: 1-29 nap). A 86 CRS-t tapasztaló beteg körében a CRS-sel kapcsolatos leggyakoribb jelek és tünetek a következők voltak: láz (98%), hidegrázás (36%), hypotensio (35%), tachycardia (24%), hypoxia (22%) és fejfájás (16%). A betegek 16%-ánál tocilizumabot és/vagy kortikoszteroidot alkalmaztak a CRS-sel kapcsolatos esemény kezelésére: 6%-uk csak tocilizumabot, 6%-uk csak kortikoszteroidot, 4%-uk pedig tocilizumabot és kortikoszteroidot is kapott. A 10%, tocilizumabot (kortikoszteroiddal vagy anélkül) kapó betegből 86% kapott csak egy adag tocilizumabot, legfeljebb két adag tocilizumabot alkalmaztak egyetlen CRS-eseményre. A 2. fokozatú CRS-ben szenvedő betegek közül 48% kapott tüneti kezelést kortikoszteroidok vagy tocilizumab nélkül, 18% csak tocilizumabot kapott, 21% csak kortikoszteroidot kapott, 12% pedig kortikoszteroidot és tocilizumabot is kapott. A 3. vagy 4. fokozatú CRS-ben szenvedő betegek tocilizumabot, kortikoszteroidokat, vazopresszorokat és/vagy oxigénpótlást kaptak. A betegek három százaléka tapasztalt hypotoniát és/vagy hypoxiát láz nélkül a Lunsumio beadását követően; a betegek 2%-a lázmentesen kapott tocilizumabot és/vagy kortikoszteroidot. A CRS miatt a betegek 21%-ánál volt szükség kórházi ellátásra, és a kórházi kezelés medián időtartama 5 nap volt (0-30 nap közötti tartományban). Neutropenia Bármilyen fokozatú neutropenia a betegek 28%-ánál fordult elő, beleértve a 24% 3-4. fokozatú eseményeket is. Az első neutropenia/neutrofilszám-csökkenés megjelenéséig eltelt medián idő 48 nap volt (1-280 nap közötti tartományban), a medián időtartam 8 nap (1-314 nap közötti tartományban) volt. A 60, neutropeniát/neutrofilszám-csökkenést tapasztaló beteg 68%-a kapott G-CSF kezelést az események kezelésére. Súlyos fertőzések A betegek 17%-ánál fordult elő bármilyen fokozatú súlyos fertőzés. A betegek 1,8%-ánál fordultak elő súlyos fertőzések 3-4. fokozatú neutropeniával egyidejűleg. Az első súlyos fertőzés kialakulásáig eltelt medián idő 50 nap volt (1-561 nap közötti tartományban), a medián időtartam pedig 12 nap (2-174 nap közötti tartományban) volt. 5. fokozatú események, beleértve a tüdőgyulladást és a szepszist, a betegek 0,9%-ánál fordultak elő. A tumor fellángolása A tumor fellángolása (beleértve a pleuralis folyadékgyülemet és a tumor gyulladását) a betegek 4%ánál fordult elő, amelyből 1,8% 2. fokozatú és 2,3% 3. fokozatú esemény volt. Az ennek kialakulásáig eltelt medián idő 13 nap volt (5-84 nap közötti tartományban), a medián időtartam pedig 10 nap (1-77 nap közötti tartományban) volt. Tumorlízis-szindróma (TLS) TLS a betegek 0,9%-ánál fordult elő, CRS-sel egyidejűleg. Egy leukaemiás fázisban lévő, follicularis lymphomában szenvedő beteg tapasztalt 4. fokozatú TLS-t. A TLS kialakulása a 2. és 24. napon következett be, és 4, illetve 6 napon belül megszűnt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek; egyéb daganatellenes szerek; monoklonális antitestek, ATC kód: L01FX25 Hatásmechanizmus A moszunetuzumab egy anti-CD20/CD3, T-sejteket aktiváló bispecifikus antitest, amely a CD20-at expresszáló B-sejteket célozza meg. A moszunetuzumab feltételes agonista; a megcélzott B-sejtek elpusztítása csak a B-sejteken található CD20-hoz és a T-sejteken található CD3-hoz történő egyidejű kötődés esetén figyelhető meg. A moszunetuzumab mindkét karjának részvétele a megcélzott B-sejt és egy citotoxikus T-sejt között egy immunológiai szinapszis kialakulását eredményezi, ami a T-sejt aktivációjához vezet. A perforin és a granzimek a T-sejtek aktivációjának eredményeként ezt követően bekövetkező irányított felszabadulása az immunológiai szinapszison keresztül B-sejt-lízist indukál, ami sejtpusztuláshoz vezet. A Lunsumio B-sejt-depléciót (meghatározás szerint: CD19 B-sejt-szám < 0,07 × 109/l) és hypogammaglobulinaemiát (meghatározás szerint: IgG-szint < 500 mg/dl) okozott. Klinikai hatásosság és biztonságosság Relapszusos vagy refrakter B-sejtes non-Hodgkin lymphoma Egy nyílt, multicentrikus, több kohorszos vizsgálatot (GO29781) végeztek a Lunsumio értékelésére olyan betegeknél, akik relapszusos vagy refrakter B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedtek, és akiknél nem állt rendelkezésre olyan terápia, ami várhatóan javította volna a túlélést. A follicularis lymphoma (FL) kohorszban (n=90) a relapszusos vagy refrakter FL-ben (1-3.A fokozatú) szenvedő betegeknek korábban legalább két szisztémás kezelést, köztük egy anti-CD20 monoklonális antitestet és egy alkilálószert kellett kapniuk. A 3.B fokozatú FL-ben szenvedő betegek, illetve transzformált FL-ben szenvedő betegek nem vehettek részt a vizsgálatban; azok a betegek, akiknek az anamnézisében előfordult transzformált FL, azonban a vizsgálatba való belépéskor 1-3A fokozatú FLben szenvedtek, bevonásra kerültek az FL kohorszba. A vizsgálatból kizárásra kerültek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ? 2 teljesítménystátuszú, jelentős kardiovaszkuláris betegségben (például New York Heart Association III. vagy IV. osztályú szívbetegség, szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil arrhythmiák vagy instabil angina pectoris), jelentős aktív tüdőbetegségben szenvedő, vesekárosodásban szenvedő (kreatininclearance [CrCl] < 60 ml/perc, emelkedett szérumkreatinin-szinttel), immunszuppresszív kezelést igénylő aktív autoimmun betegségben, aktív fertőzésekben szenvedő (pl. krónikus aktív EBV-ben, akut vagy krónikus hepatitis C-ben, hepatitis B-, HIV-fertőzésben), progresszív multifokális leukoencephalopathiában, jelenlegi vagy az anamnézisben szereplő központi idegrendszert (KIR) érintő lymphomában vagy KIR-t érintő betegségben szenvedő betegek, azok a betegek, akik anamnézisében szerepelt a makrofág aktivációs szindróma/haemophagocytás lymphohistiocytosis, és a korábban allogén őssejt-transzplantáción vagy korábban szervátültetésen átesett betegek. A betegek 21 napos ciklusban intravénásan kapták a Lunsumio-t az alábbiak szerint: • 1. ciklus 1. nap: 1 mg • 1. ciklus 8. nap: 2 mg • 1. ciklus 15. nap: 60 mg • 2. ciklus 1. nap: 60 mg • 3. ciklus és további ciklusok 1. nap: 30 mg A kezelési ciklusok medián száma 8 volt, a betegek 59%-a kapott 8 ciklust, és 18%-uk kapott 8-nál több, legfeljebb 17 ciklust. A medián életkor 60 év volt (29-90 év közötti tartományban), 31%-uk volt 65 év feletti és 7,8%-uk volt legalább 75 éves. Hatvanegy százalékuk férfi volt, 82%-uk fehér bőrű, 9%-uk ázsiai, 4%-uk fekete bőrű, 100%-uk volt ECOG skála szerinti 0 vagy 1 teljesítménystátuszú és a betegek 34%-ának volt nagy kiterjedésű tumora (legalább egy, > 6 cm méretű laesio). A korábban kapott kezelések medián száma 3 volt (2-10 közötti tartományban), 38%-uk kapott korábban 2 kezelést, 31%-uk kapott korábban 3 kezelést és 31%-uk kapott korábban több mint 3 kezelést. Az összes beteg korábban részesült anti-CD20 szerrel és alkilálószerrel végzett kezelésben, 21%-uk átesett autológ őssejt-transzplantáción, 19%-uk kapott PI3K-gátlókat, 9%-uk kapott korábban rituximab + lenalidomid kombinációs kezelést, 3%-uk pedig már részesült CAR-T-sejt-terápiában. A betegek 79%-a refrakter volt a korábbi anti-CD20 monoklonális antitest terápiára, 53%-uk pedig refrakter volt mind az anti-CD20 monoklonális antitesttel, mind az alkilálószerrel végzett kezelésre. A betegek 69%-a refrakter volt az utolsó korábbi terápiára, és 52%-uknak a betegsége az első szisztémás kezelést követő 24 hónapon belül progrediált. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes válasz (complete response, CR) volt, amelynek értékelését egy független felülvizsgáló intézmény (independent review facility, IRF) végezte a non-Hodgkin lymphomára (NHL) vonatkozó standard kritériumoknak megfelelően (Cheson 2007). A hatásossági eredményeket az 5. táblázat foglalja össze. 5. táblázat A relapszusos/refrakter FL-ben szenvedő betegeknél megfigyelt hatásosság összefoglalása Hatásossági paraméter Lunsumio N=90 Medián megfigyelési idő 18,3 hónap (tartomány 2-27 hónap) Komplett terápiás válasz (CR), n (%), (95%-os CI) 54 (60,0) (49,1; 70,2) Objektív terápiás válaszadási arány (ORR) n (%) (95%-os CI) 72 (80,0) (70,3; 87,7) Részleges terápiás válasz (PR) n (%) 18 (20,0) (95%-os CI) (12,3; 29,8) A terápiás válasz időtartama (DOR)1 Eseményt mutató betegek, n (%) 29 (40,3) Medián, hónap (95%-os CI) 22,8 (9,7, NR) K-M eseménytől mentes arány 12 hónap (95%-os CI) 61,8 (50,0; 73,7) 18 hónap (95%-os CI) 56,9 (44,1; 69,6) A teljes terápiás válasz időtartama (DOCR)2 Eseményt mutató betegek, n (%) 16 (29,6) Medián, hónap (95%-os CI) NR (14,6, NR) K-M eseménytől mentes arány, 12 hónap (95%-os CI) 71,4 (57,9; 84,9) 18 hónap (95%-os CI) 63,7 (48,0; 79,4) CI=konfidenciaintervallum; K-M=Kaplan-Meier; NR=nem érték el. Klinikai adatzárási dátum: 2021. augusztus 27. Hipotézisvizsgálatot végeztek az IRF által értékelt CR arány alkotta elsődleges végponton. 1 A DOR meghatározás szerint a dokumentált PR vagy CR első megjelenésétől egy esemény észleléséig eltelt idő (a betegség dokumentált progressziójáig vagy a beteg bármilyen okból bekövetkező haláláig, attól függően, hogy melyik következik be előbb). 2 A DOCR meghatározás szerint a dokumentált CR első megjelenésétől egy esemény észleléséig eltelt idő (a betegség dokumentált progressziójáig vagy a beteg bármilyen okból bekövetkező haláláig, attól függően, hogy melyik következik be előbb). A DOR medián követési ideje 14,9 hónap volt. További feltáró hatásossági eredmények közé tartozott az első terápiás válaszig eltelt idő mediánja (1,4 hónap, tartomány: 1,1-8,9) és az első teljes terápiás válaszig eltelt idő mediánja (3,0 hónap, tartomány: 1,1-18,9). Immunogenitás A moszunetuzumab immunogenitását enzimhez kötött immunszorbens próbával (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) értékelték. A GO27981 vizsgálatban a Lunsumio intravénás monoterápiában részesült 418 ADA-értékelhető beteg közül egynél sem volt kimutatható a Lunsumio elleni antitestek jelenléte. A rendelkezésre álló információk alapján a moszunetuzumab elleni antitestek klinikai jelentőségét nem lehetett értékelni. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Lunsumio vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az érett B-sejtes daganatos betegségek kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A moszunetuzumab farmakokinetikai expozíciója a vizsgált dózistartományban, 0,05 mg és 60 mg között megközelítőleg dózisarányosan nőtt. A Lunsumio intravénás beadását követő populációs farmakokinetikát kétkompartmentes farmakokinetikai modellel írták le, amely időfüggő clearance-t tartalmazott, és amelyet a kezelés kezdetén a kiindulási értékből (CLbase) egy egyensúlyi állapotnak megfelelő platóra (CLss) történő leereszkedésként paramétereztek a 16,3 napos átmeneti felezési időnek megfelelően. A moszunetuzumab esetében mérsékelt vagy nagymértékű farmakokinetikai variabilitást figyeltek meg, amelyet az inter-individuális variabilitással (inter-individual variability, IIV) jellemeztek és a variációs koefficiens (coefficient of variation, CV) értékek a moszunetuzumab farmakokinetikai paramétereire a 18% és 86% közötti tartományban voltak: az IIV értékét a CLbase-re (63% CV), a centrális megoszlási térfogatra (31% CV), a perifériás megoszlási térfogatra (25% CV), a CLss-re (18% CV) és az átmeneti felezési időre (86% CV) becsülték meg. A Lunsumio-kezelés első két ciklusát (azaz 42 napot) követően a szérumkoncentráció eléri a Cmax-ot a Lunsumio intravénás infúziós kezelés 2. ciklusának 1. napján, a beadás végén, amelynek átlagos maximális koncentrációja 17,9 µg/ml és a CV-értéke 49,6%. A két ciklus alatti (42 napos) moszunetuzumab-expozíció átlagos teljes AUC-értéke 126 nap•µg/ml volt, 44,4%-os CV mellett. Felszívódás A Lunsumio intravénásan kerül alkalmazásra. Eloszlás A moszunetuzumab centrális megoszlási térfogatának populációs becslése 5,49 l volt a Lunsumio intravénás infúziója esetén. Mivel a moszunetuzumab egy antitest, fehérjekötődési vizsgálatokat nem végeztek. Biotranszformáció A moszunetuzumab metabolizmusának útjait nem vizsgálták közvetlenül. Más terápiás fehérjékhez hasonlóan a moszunetuzumab katabolikus útvonalakon keresztül várhatóan kis peptidekre és aminosavakra bomlik. Elimináció Populációs farmakokinetikai analízis alapján a becsült átlagos CLss 1,08 l/nap, a kiindulási clearance (CLbase) becsült értéke pedig 0,584 l/nap volt. A becsült terminális felezési idő 16,1 nap volt dinamikus egyensúlyi állapotban a populációs farmakokinetikai modell becslései alapján. A GO29781 vizsgálatban kapott eredmények azt mutatják, hogy a moszunetuzumab szérumkoncentrációja az intravénás infúzió végén éri el a Cmax-ot és biexponenciálisan csökken. Különleges betegcsoportok Idősek Egy 19-96 éves betegekkel (n=439) végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor nem befolyásolja a moszunetuzumab farmakokinetikáját. Ezen korcsoport betegei között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a moszunetuzumab farmakokinetikájában. Testtömeg Más terápiás fehérjékhez hasonlóan pozitív összefüggés áll fenn a testtömeg és a moszunetuzumab becsült clearance-e és megoszlási térfogata között. Az expozíció-válasz összefüggés elemzése és a klinikai expozíciós határértékek alapján azonban, figyelembe véve az "alacsony" (<50 kg) vagy "magas" (?112 kg) testtömegű betegek expozícióját, a beteg testtömege miatt nincs szükség adagmódosításra. Nemek A populációs farmakokinetikai analízis alapján a moszunetuzumab clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban kismértékben alacsonyabb nőknél (~13%), mint férfiaknál. Az expozíció-válasz összefüggés elemzése alapján a beteg neme szerint nincs szükség adagmódosításra. Rassz A rassz (ázsiai és nem ázsiai) nem bizonyult a moszunetuzumab farmakokinetikáját befolyásoló kovariánsnak. Vesekárosodás Nem végeztek külön vizsgálatot abból a célból, hogy meghatározzák a vesekárosodásnak a moszunetuzumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Az intakt moszunetuzumab, amely egy IgG monoklonális antitest, renális eliminációja várhatóan alacsony és kisebb jelentőségű. A moszunetuzumab populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a kreatinin-clearance (CrCl) nem befolyásolja a moszunetuzumab farmakokinetikáját. A moszunetuzumab farmakokinetikája hasonló az enyhe (CrCl 60-89 ml/perc, n=178) vagy a közepesen súlyos (CrCl 30- 59 ml/perc, n=53) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint a normál vesefunkciójú (CrCl ? 90 ml/perc, n=200) betegeknél. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre (CrCl 15-29 ml/perc) vonatkozó farmakokinetikai adatok korlátozottak (n=1), ezért az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható. A Lunsumio-t nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben szenvedő és/vagy dializált betegeknél. Májkárosodás Nem végeztek külön vizsgálatokat a májkárosodás moszunetuzumab farmakokinetikájára kifejtett hatásának meghatározására. Az IgG-k elsősorban intracelluláris katabolizmus útján eliminálódnak, és a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a moszunetuzumab clearance-ét. A moszunetuzumab populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a májkárosodás nem befolyásolja a moszunetuzumab farmakokinetikáját. A moszunetuzumab farmakokinetikája az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > a normálérték felső határának 1-1,5-szerese vagy glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) > a normálérték felső határa, n=53) hasonló volt a normál májfunkciójú betegekéhez (n=384). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek száma korlátozott volt (összbilirubin > a normálérték felső határának 1,5-3-szorosa, a GOT értéke bármilyen lehet, n=2), és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél (< 18 éves életkorú) nem végeztek vizsgálatot a moszunetuzumab farmakokinetikájának meghatározására. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Szisztémás toxicitás A legfeljebb 26 hétig tartó egyszeri és ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok során a moszunetuzumab esetében azonosított legfontosabb nem klinikai megfigyelések között szerepeltek a főleg az első adagra korlátozódó, beadás után megfigyelt átmeneti CRS, az elsősorban a központi idegrendszerben létrejövő, ritkán más szervekben, valószínűsíthetően a citokin felszabadulás és az immunsejtek aktiválódása következtében másodlagosan létrejövő vaszkuláris/perivaszkuláris gyulladásos sejtinfiltrátumok, valamint a krónikus adást követően a tartós B-sejt-depléció következtében létrejövő fokozott fertőzési hajlam. Valamennyi megfigyelést farmakológiailag mediáltnak és reverzibilisnek ítélték. A vizsgálatok során egyetlen állatnál fordult elő görcsroham, a GO29781 vizsgálatban a Lunsumio-t az ajánlott adagban és adagolási rend szerint kapó betegeknél létrejövőhöz képest 3,3-szeres Cmax-, illetve 1,8-szeres AUC- (7 napra átlagolt) expozíció mellett. A termékenység csökkenése Hím és nőstény reproduktív szervek értékelését végezték egy szexuálisan érett makákókkal végzett, 26-hetes krónikus toxicitási vizsgálatban, amelyben intravénás infúzió formájában kezelték az állatokat. A moszunetuzumab nem volt hatással sem a hím, sem a nőstény állatok nemi szerveire olyan expozíció (AUC) esetén, amely hasonló az ajánlott adagot kapó betegeknél tapasztalt expozícióhoz (AUC-hez). Reprodukciós toxicitás A moszunetuzumabbal nem végeztek fejlődési toxicitási vizsgálatokat állatoknál. Az antitestek első trimeszterben megfigyelt placentán történő csekély mértékű átjutása, a moszunetuzumab hatásmechanizmusa és a rendelkezésre álló adatok, valamint az anti-CD20 antitestosztályra vonatkozó adatok alapján a teratogenitás kockázata alacsony. A moszunetuzumabbal nem vemhes állatokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az elhúzódó B-sejt-depléció az opportunista fertőzések fokozott kockázatához vezethet, ami a magzat elvesztését okozhatja. A Lunsumio beadásával összefüggő átmeneti CRS szintén káros lehet a terhességre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 1 mg oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó I-es típusú injekciós üveg butil gumidugóval, alumínium záróelemmel és sötétszürke lepattintható műanyag kupakkal. Egy db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 30 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 30 mg oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmazó I-es típusú injekciós üveg butil gumidugóval, alumínium záróelemmel és világoskék lepattintható műanyag kupakkal. Egy db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Általános óvintézkedések A Lunsumio nem tartalmaz tartósítószert és kizárólag egyszeri adag beadására szolgál. A gyógyszer kezelése során végig a megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni. Felrázni tilos! A hígításra vonatkozó utasítások A Lunsumio-t a beadás előtt, egészségügyi szakembernek aszeptikus körülmények biztosítása mellett 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó PVC vagy poliolefin (PO) - például polietilén (PE) vagy polipropilén - infúziós zsákban kell hígítania. A Lunsumio elkészítéséhez steril tűt és fecskendőt kell használni. A fel nem használt részt meg kell semmisíteni. Az intravénás beadás során egy kizárólag erre a célra használt infúziós szereléket kell használni. A Lunsumio beadásához használt infúziós szerelékbe nem szabad szűrőt iktatni! Cseppkamrás szűrők alkalmazása a Lunsumio beadásához megengedett. Előkészítés az infúzióhoz 1. Szívjon fel az infúziós zsákból olyan térfogatú 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót vagy 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos injekciót, amely megegyezik a beteg adagjához szükséges Lunsumio térfogatával az alábbi 6. táblázat szerint, és öntse ki azt. 2. Steril fecskendővel szívja fel az injekciós üvegből a Lunsumio szükséges mennyiségét és hígítsa fel azt az infúziós zsákban. Az injekciós üvegben maradt összes fel nem használt részt meg kell semmisíteni. 6. táblázat: A Lunsumio hígítása Kezelési nap A Lunsumio adagja A Lunsumio mennyisége a 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid vagy 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid injekciós oldatban Az infúziós zsák mérete 1. ciklus 1. nap 1 mg 1 ml 50 ml vagy 100 ml 8. nap 2 mg 2 ml 50 ml vagy 100 ml 15. nap 60 mg 60 ml 100 ml vagy 250 ml 2. ciklus 1. nap 60 mg 60 ml 100 ml vagy 250 ml 3. ciklus és további ciklusok 1. nap 30 mg 30 ml 100 ml vagy 250 ml 3. Óvatosan keverje össze az infúziós zsák tartalmát a zsák lassú átfordításával. Felrázni tilos! 4. Ellenőrizze az infúziós zsákot, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és ha igen, semmisítse meg. 5. Ragassza fel a betegtájékoztatón található lehúzható címkét az infúziós zsákra. Az infúziós zsákok tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Ártalmatlanítás A gyógyszerek környezetbe történő kibocsátását minimalizálni kell. A gyógyszereket nem szabad a szennyvízzel együtt megsemmisíteni és kerülni kell a háztartási hulladékkal együtt történő megsemmisítést. A fecskendők és más éles orvosi eszközök használatára és megsemmisítésére vonatkozó alábbi utasításokat szigorúan be kell tartani: • A tűket és fecskendőket soha nem szabad újra felhasználni. • A használt tűket és fecskendőket egy speciális, éles eszközök számára kialakított, szúrásbiztos tartályba kell helyezni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben tárolandó (2 °C-8 °C). Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 3 év Hígított oldat A felhasználás során a gyógyszer kémiai és fizikai stabilitását 2 °C-8 °C-on 24 óráig és 9 °C-30 °Con 24 óráig igazolták. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C között (hűtőszekrényben) tárolva, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/22/1649/001 EU/1/22/1649/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. június 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. április 19. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás Fogamzóképes nőknek a Lunsumio-kezelés alatt és az utolsó Lunsumio infúziót követően legalább 3 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A Lunsumio terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatkísérletek nem elegendőek a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Lunsumio alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes nőknél. Szoptatás Nem ismert, hogy a moszunetuzumab vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat nem zárható ki. A szoptatást a Lunsumio-kezelés ideje alatt abba kell hagyni. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. A 26 hétig tartó, makákókkal végzett toxicitási vizsgálatokban, az ajánlott adaggal kezelt betegeknél tapasztalt expozícióhoz (AUChez) hasonló expozíció (AUC) esetén, a készítmény a hím és nőstény állatok reproduktív szerveire nem mutatott káros hatást. | 
