Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér vagy halványsárga színű kristályos por. Az elkészített oldat pH-tartománya 7,3 - 8,3. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóApta Medica Internacional d.o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2000 mg meropenemet tartalmaz (2280 mg meropenem-trihidrát formájában) injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyagok: 416 mg nátrium-karbonátot tartalmaz injekciós üvegenként, ami 180 mg (7,85 mmol) nátriumnak felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-karbonát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Meropenem AptaPharma 2000 mg a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél, 3 hónapos és idősebb gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 és 5.1 pont): * Bronchopulmonalis infekciók cisztikus fibrózisban * Akut bakteriális meningitis A fent felsorolt fertőzések valamelyikéhez, vagy feltételezhetően azokhoz társulva fellépő bacteriaemiában szenvedő betegek kezelésére. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az alábbi táblázatok általános javaslatokat tartalmaznak az adagolásra vonatkozóan. Az alkalmazott meropenem-dózis és a kezelés időtartamának megállapításakor figyelembe kell venni a kezelendő fertőzés típusát, beleértve annak súlyosságát, valamint a klinikai válaszreakciót. Felnőtteknek és serdülőknek naponta háromszor legfeljebb 2000 mg-os dózis, gyermekeknek naponta háromszor legfeljebb 40 mg/ttkg dózis különösen megfelelő lehet bizonyos fertőzések, például a kevésbé érzékeny baktériumfajok (pl. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa vagy Acinetobacter spp.) által okozott vagy nagyon súlyos infekciók kezelésére. Az adagolás tekintetében további megfontolások szükségesek vesekárosodásban szenvedő betegek kezelésekor (lásd a továbbiakban lent). Felnőttek és serdülők Fertőzés 8 óránként alkalmazandó dózis Bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban 2000 mg Akut bakteriális meningitis 2000 mg A meropenem kb. 15-30 perces intravénás infúzióban kerül beadásra (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). Korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre, amely alátámasztja a 2000 mg-os dózis intravénás bolus injekcióban történő alkalmazását felnőtteknél. Vesekárosodásban szenvedő betegek Felnőttek és serdülők dózisát az alábbiak szerint módosítani kell, ha a kreatinin-clearance kisebb, mint 51 ml/perc. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 2000 mg-os dózis-egységre vonatkozó dózismódosítás alkalmazásának alátámasztására. Kreatinin-clearance (ml/perc) Adag (2000 mg dózis-"egységeket" véve alapul, lásd a fenti táblázatot) Gyakoriság 26-50 egy dózis-egység 12 óránként 10-25 fél dózis-egység 12 óránként <10 fél dózis-egység 24 óránként A meropenemet a hemodialízis és a hemofiltráció eltávolítja. A szükséges dózist a hemodialízis-ciklus befejezését követően kell alkalmazni. Nincsenek megállapított adagolási javaslatok peritonealis dialízis kezelésben részesülő betegek számára. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetén dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 pont). Idősek Időseknél normális vesefunkció, ill. 50 ml/perc feletti kreatinin-clearance értékek esetén nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek és serdülők 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek A meropenem hatásosságát és biztonságosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén nem állapították meg, és nem határozták meg az optimális adagolási sémát. A korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat alapján azonban a 8 óránkénti 20 mg/ttkg megfelelő adagolási séma lehet (lásd 5.2 pont). Gyermekek 3 hónapos és 11 éves kor között és 50 kg-os testtömegig Az ajánlott adagolási sémákat a lenti táblázat foglalja össze: Fertőzés 8 óránként alkalmazandó dózis Bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban 40 mg/ttkg Akut bakteriális meningitis 40 mg/ttkg Korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre, amely alátámasztja a 40 mg/ttkg-os dózis intravénás bolus injekcióban történő alkalmazását gyermekeknél. A Meropenem AptaPharma vagy egyéb meropenem tartalmú gyógyszerek más hatáserősségben is elérhetőek lehetnek, melyek alkalmasabbak az 50 kg alatti gyermekek kezelésére. 50 testtömegkilogramm feletti gyermekek A felnőtt dózist kell alkalmazni. Nincs tapasztalat vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetén. Az alkalmazás módja A Meropenem AptaPharma-t kb. 15-30 perces intravénás infúzióban adják be (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). A gyógyszer feloldása után az oldat színe színtelentől a halványsárgáig terjed. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Bármely más, karbapenem típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység. Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen más, béta-laktám-típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A meropenem-kezelés kiválasztásakor az adott beteg esetén meg kell állapítani, hogy megalapozott-e egy karbapenem antibakteriális szer alkalmazása, a következő tényezőket alapul véve: a fertőzés súlyossági foka; egyéb, megfelelő antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia esetleges fennállása; valamint a karbapenem-rezisztens baktériumok szelektálódásának kockázata. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter fajok penemekkel szembeni rezisztenciája Az Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter fajok penemekkel szembeni rezisztenciája változó az Európai Unión belül. A gyógyszert felírónak tanácsos figyelembe vennie ezen baktériumok penemekkel szembeni rezisztenciájának helyi prevalenciáját. Túlérzékenységi reakciók Mint minden béta-laktám antibiotikum esetén, súlyos és esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.3 és 4.8 pont). Azok a betegek, akiknek anamnézisében karbapenemekkel, penicillinekkel vagy más béta-laktám antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység szerepel, a meropenemmel szemben is túlérzékenyek lehetnek. A meropenem-terápia megkezdése előtt a betegtől gondosan informálódni kell a béta-laktám antibiotikumokkal szemben korábban észlelt túlérzékenységi reakciókat illetően. Súlyos allergiás reakció jelentkezése esetén a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Súlyos bőrreakciókról (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), mint amilyen a Stevens-Johnson-szindróma (SJS), a toxikus epidermalis necrolysis (TEN), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma), az erythema multiforme (EM), és az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), számoltak be meropenemmel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ha ezen reakciókra jellemző jelek és tünetek jelennek meg, akkor a meropenem adását azonnal abba kell hagyni és mérlegelni kell más megfelelő kezelés alkalmazását. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis Szinte minden antibakteriális szerrel - beleértve a meropenemet is - kapcsolatban jelentettek antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitist és pseudomembranosus colitist, amelynek súlyossága az enyhétől az életveszélyes állapotig terjedhet. Erre a kórképre minden olyan esetben gondolni kell, amikor a meropenem alkalmazásának ideje alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik (lásd 4.8 pont). Fontolóra kell venni a meropenem-terápia megszakítását és a Clostridioides difficile fertőzés specifikus kezelését. Perisztaltikát csökkentő gyógyszereket nem szabad adni. Convulsiók Karbapenemekkel - a meropenemet is beleértve - történő kezelés során ritkán convulsiókról számoltak be (lásd 4.8 pont). A májfunkció monitorozása A májfunkciót gondosan monitorozni kell a meropenem-kezelés alatt, a hepaticus toxicitás kockázata miatt (cholestasissal és cytolysissel járó májműködési zavar) (lásd 4.8 pont). Alkalmazás májbetegségben szenvedő betegeknél: korábban fennálló májbetegség esetén a májfunkciót monitorozni kell a meropenem-kezelés ideje alatt. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont). Direkt antiglobulin-teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió A direkt és indirekt Coombs-teszt pozitív lehet a meropenem-kezelés alatt. Valproinsav, nátrium-valproát vagy valpromid együttes alkalmazása A meropenem és a valproinsav, nátrium-valproát vagy valpromid együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A Meropenem AptaPharma nátriumot tartalmaz. Ez a gyógyszer 180 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 9,0%-ának felnőtteknél. Ennek a gyógyszernek a maximális napi dózisa megfelel a WHO által ajánlott napi maximális nátriumbevitel 27%- ának. Ez a gyógyszer magas nátriumtartalmúnak tekintendő. Ennek a gyógyszernek a nátriumtartalmát alacsony nátriumtartalmú étrendet tartó betegeknél különösen figyelembe kell venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy meropenem alkalmazása kapcsán fejfájásról, paraesthesiáról és convulsiókról számoltak be. 4.9 Túladagolás Relatív túladagolás előfordulhat vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, ha a dózismódosítás nem történik meg a 4.2 pontban leírtak szerint. A forgalomba hozatalt követően szerzett korlátozott tapasztalatok szerint ha a túladagolást követően mellékhatások jelentkeznek, azok összhangban vannak a 4.8 pontban leírt mellékhatásprofillal, általában enyhék és rendeződnek a gyógyszer alkalmazásának felfüggesztését, illetve a dózis csökkentését követően. A tüneti kezelés alkalmazása megfontolandó. Normális vesefunkciójú egyéneknél a vesén keresztül gyors kiürülés következik be. A meropenem és metabolitja hemodialízissel eltávolíthatók. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A probeneciden kívül más gyógyszerrel specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek. A probenecid az aktív tubuláris szekréció során kompetitív a meropenemmel, és így gátolja a meropenem kiválasztását a vesében, aminek hatására megnő a meropenem eliminációs felezési ideje és plazmakoncentrációja. Fokozott elővigyázatosság szükséges a probenecid meropenemmel való együttadásakor. A meropenem más gyógyszerek fehérjekötő képességére és metabolizmusára gyakorolt potenciális hatását nem vizsgálták. Azonban a fehérjéhez való kötődése olyan kismértékű, hogy e mechanizmus alapján nem várható interakció más vegyületekkel. A valproinsav vérszintjének csökkenését jelentették karbapenem szerekkel történő együttadáskor: a két hatóanyag együttes alkalmazása kb. 2 nap alatt a valproinsav-szint 60-100%-os csökkenését okozta.. A csökkenés hirtelen kezdete és mértéke miatt a valproinsav, nátrium-valproát vagy valpromid biztonságos együttes adagolása karbapenem szerekkel nem megoldható, ezért kerülni kell (lásd 4.4 pont). Orális antikoagulánsok Az antibiotikumok warfarinnal történő együttes alkalmazása megnövelheti annak antikoaguláns hatását. Sokszor jelentették az orálisan alkalmazott antikoaguláns szerek, köztük a warfarin véralvadásgátló hatásának felerősödését olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális szereket kaptak. A kockázat eltérő lehet a háttérben lévő fertőzés, a kor és a beteg általános állapota függvényében, ezért nehéz megállapítani, hogy az antibiotikum mennyiben járul hozzá az INR (International Normalised Ratio - Nemzetközi Normalizált Ráta) emelkedéséhez. Az INR gyakori monitorozása javasolt az antibiotikumok és orális antikoagulánsok együttes alkalmazásának ideje alatt és röviddel azután is. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása 4872 beteg 5026 esetben történt meropenem-kezelésének áttekintése alapján a meropenemmel kapcsolatban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (2,3%), a bőrkiütés (1,4%), a hányinger/hányás (1,4%) és a tű beszúrásának helyén jelentkező gyulladás (1,1%) volt. A meropenemmel kapcsolatban leggyakrabban jelentett laboratóriumi nemkívánatos események a thrombocytosis (1,6%) és az emelkedett májenzimszintek (1,5-4,3%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Szervrendszer Gyakoriság Esemény Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori orális és vaginalis candidiasis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori thrombocythaemia Nem gyakori eosinophilia, thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori angiooedema, anaphylaxia (lásd 4.3 és 4.4 pont) Pszichiátriai kórképek Ritka delírium Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás Nem gyakori paraesthesiák Ritka convulsiók (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom Nem gyakori antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis (lásd 4.4 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori transzaminázszintek emelkedése, a vér alkalikusfoszfatáz- és laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése Nem gyakori a bilirubin vérszintjének megemelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés, viszketés Nem gyakori urticaria, toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme (lásd 4.4 pont) Nem ismert eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma), akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) (lásd 4.4 pont) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori a vér kreatinin- és karbamidszintjének emelkedése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori gyulladás, fájdalom Nem gyakori thrombophlebitis, fájdalom a tű beszúrásának helyén Gyermekek és serdülők A meropenem 3 hónaposnál idősebb gyermekek kezelésére engedélyezett. A rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat szerint nincs bizonyíték arra, hogy bármely nemkívánatos gyógyszerreakció kockázata fokozott lenne gyermekeknél. A beérkezett jelentések összhangban voltak a felnőtteknél megfigyelt eseményekkel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, Karbapenemek. ATC kód: J01DH02 Hatásmechanizmus A meropenem baktericid hatását a penicillinkötő fehérjékhez (penicillin-binding protein - PBP) kötődve a bakteriális sejtfalszintézis gátlása révén fejti ki Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokban. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés Más béta-laktám antibakteriális szerekhez hasonlóan az az idő korrelál legjobban a hatásossággal, amíg a meropenem koncentrációja meghaladja a MIC-értéket (T > MIC). A preklinikai modellekben a meropenem aktivitása akkor mutatkozott meg, amikor a plazmakoncentrációk az adagolási intervallum kb. 40%-ában meghaladták a fertőző organizmusok MIC-értékét. Ezt a célértéket klinikailag nem állapították meg. Rezisztenciamechanizmus A meropenemmel szemben kialakuló bakteriális rezisztencia oka lehet: (1) a Gram-negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porin-termelés következményeként), (2) a PBP-célenzimek csökkent affinitása, (3) az efflux-pumpa komponensek fokozott expressziója és (4) a karbapenemeket hidrolizáló béta-laktamázok termelődése. Karbapenem-rezisztens organizmusok okozta fertőzések lokalizált gócait jelentették az Európai Unióban. Nincs támadáspont-alapú keresztrezisztencia a meropenem és a kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok és tetraciklinek osztályába tartozó szerek között. Azonban a baktériumok az antibakteriális szerek egyszerre több osztályával szemben is mutathatnak rezisztenciát, ha a mechanizmusban impermeabilitás és/vagy efflux-pumpa(ák) vesz részt. Határértékek Az Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) által megállapított minimális gátló koncentráció (MIC - Minimum Inhibitory Concentration) klinikai határértékei a következők: Az EUCAST meropenemre vonatkozó klinikai MIC határértékei (2021-01-01, v11.0) Mikroorganizmus Érzékeny (É) (mg/l) Rezisztens (R) (mg/l) Enterobacterales (meningitistől eltérő javallatok) ? 2 > 8 Enterobacterales (meningitis) ? 2 > 2 Pseudomonas spp. (meningitistől eltérő javallatok) ? 2 > 8 Pseudomonas spp. (meningitis) ? 2 > 2 Acinetobacter spp. (meningitistől eltérő javallatok) ? 2 > 8 Acinetobacter spp. (meningitis) ? 2 > 2 Streptococcus A, B, C és G csoport megjegyzés1 megjegyzés1 Streptococcus pneumoniae (meningitistől eltérő javallatok) ? 2 > 2 Streptococcus pneumoniae (meningitis) ? 0,25 > 0,25 A Viridans csoportba tartozó Streptococcusok ? 2 > 2 Staphylococcus spp. megjegyzés2 megjegyzés2 Moraxella catarrhalis3 ? 2 > 2 Haemophilus influenzae (meningitistől eltérő javallatok) ? 2 > 2 Haemophilus influenzae (meningitis) ? 0.25 > 0,25 Neisseria meningitidis (meningitistől eltérő javallatok) megjegyzés4 megjegyzés4 Neisseria meningitidis (meningitis)3,4 ? 0,25 > 0,25 Neisseria gonorrhoeae nincs elegendő bizonyíték nincs elegendő bizonyíték Gram-pozitív anaerobok a Clostridioides difficile kivételével ? 2 > 8 Gram-negatív anaerobok ? 2 > 8 Listeria monocytogenes ? 0,25 > 0,25 Aerococcus sanguinicola és urinae ? 0,25 > 0,25 Kingella kingae ? 0,03 > 0,03 Achromobacter xylosoxidans ? 1 > 4 Bacillus spp. a B. anthracis kivételével ? 0,25 > 0,25 Burkholderia pseudomallei ? 2 > 2 Nem species-függő határértékek ? 2 > 8 1 A Streptococcus A, B, C és G csoport penicillin-érzékenységére a benzilpenicillin-érzékenységből lehet következtetni. 2 A Staphylococcusok karbapenem-érzékenységére a cefoxitin-érzékenységből lehet következtetni. 3 Nem érzékeny izolátumok ritkán fordulnak elő vagy még nem számoltak be ilyenekről. Az ilyen izolátumokon végzett azonosítási és antibiotikumrezisztencia-vizsgálati eredményeket meg kell erősíteni, és az izolátumot el kell küldeni egy referencialaboratóriumba. 4 Súlyos szisztémás N. meningitidis (meningitis szeptikémiával vagy anélkül) fertőzés határértékeit csak a meropenemre állapították meg. A meningitis határértékéhez viszonyítva lehet a meropenemet más súlyos fertőzésekhez kategorizálni. Nincs elegendő bizonyíték: Nincs rá elegendő bizonyíték, hogy a faj megfelelő célpontja a gyógyszeres terápiának. A szerzett rezisztencia prevalenciája egyes fajok esetén földrajzilag és időben változó lehet, így a helyi rezisztencia-adatok ismerete kívánatos, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szaktanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan, hogy a szer alkalmazhatósága legalábbis néhány fertőzéstípusnál kérdéses. A következő táblázatban felsorolt patogének a klinikai tapasztalatból és a terápiás irányelvekből származnak. Általában érzékeny fajok Gram-pozitív aerobok Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)L Staphylococcus speciesek (meticillin-érzékeny) beleértve a Staphylococcus epidermidist is Streptococcus agalactiae (B csoport) Streptococcus milleri csoport (S. anginosus, S. constellatus és S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (A csoport) Gram-negatív aerobok Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Gram-pozitív anaerobok Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptococcus speciesek (beleértve a P. microst, P. anaerobiust és a P. magnust is) Gram-negatív anaerobok Bacteroides caccae Bacteroides fragilis csoport Prevotella bivia Prevotella disiens Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet Gram-pozitív aerobok Enterococcus faecium$† Gram-negatív aerobok Acinetobacter speciesek Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Eredendően rezisztens kórokozók Gram-negatív aerobok Stenotrophomonas maltophilia Legionella speciesek Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae $ Fajok, amelyek természetes mérsékelt érzékenységet mutatnak L Az összes meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens a meropenemre † Rezisztencia arány ?50% egy vagy több EU tagországban Malleus és melioidosis: A meropenem embereknél történő alkalmazása a B. mallei és a B. pseudomallei in vitro érzékenységi adatain és korlátozott mennyiségű humán adaton alapul. A malleus és a melioidosis kezelése során a kezelőorvosnak az országos és/vagy a nemzetközi konszenzus dokumentumokban előírtak szerint kell eljárni. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges egyéneknél az átlagos plazma felezési idő megközelítőleg 1 óra; az átlagos eloszlási térfogat kb. 0,25 l/ttkg (11-27 l), az átlagos clearance pedig 287 ml/perc 250 mg esetén, amely 205 ml/percre csökken 2000 mg esetén. 500, 1000 és 2000 mg-os dózisok 30 perces infúzióban történő beadásakor a Cmax-értékek sorrendben kb. 23, 49, illetve 115 µg/ml voltak, a megfelelő AUC-értékek pedig sorrendben 39,3, 62,3 és 153 µg × óra/ml. Öt percig tartó infúzió beadását követően a Cmax-értéke 52 és 112 µg/ml volt sorrendben 500, illetve 1000 mg-os dózis esetén. A 8 óránként ismételt adagoláskor normális veseműködésű betegekben a meropenem nem akkumulálódik. Egy vizsgálatban, amelyben 12 betegnek 8 óránként 1000 mg meropenemet adtak műtét után intraabdominalis fertőzés kezelésére, az egészséges egyéneknél mért értékekhez képest a Cmax és a felezési idő hasonló, az eloszlási térfogat nagyobb (27 l) volt. Eloszlás A meropenem plazmafehérjékhez való átlagos kötődése kb. 2% volt, és független volt a koncentrációtól. Gyors (5 perc vagy rövidebb idő alatti) beadást követően a farmakokinetika biexponenciális, de ez sokkal kevésbé nyilvánvaló 30 perces infúziót követően. A meropenem jól penetrál számos testnedvbe és szövetbe, ideértve a tüdőt, a bronchialis váladékot, az epét, a cerebrospinalis folyadékot, a nőgyógyászati szöveteket, a bőrt, a fasciát, az izmokat és a peritonealis exudátumot. Biotranszformáció A meropenem a béta-laktám gyűrű hidrolízise által metabolizálódik, egy mikrobiológiailag inaktív metabolitot hozva létre. In vitro a meropenem az imipenemhez képest csökkent érzékenységet mutat a humán dehidropeptidáz-I (DHP-I) általi hidrolízissel szemben; így nem szükséges DHP-I inhibitor együttes alkalmazása. Elimináció A meropenem elsősorban a vesén keresztül választódik ki változatlan formában; a dózis kb. 70%-a (50-75%) választódik ki változatlanul 12 órán belül. További 28%-ot mikrobiológiailag inaktív metabolitként nyertek vissza. A széklettel a dózis csak kb. 2%-a ürül. A mért vese-clearance és a probenecid hatása azt mutatja, hogy a meropenem mind a filtráción, mind a tubuláris szekréción is keresztülmegy. Vesekárosodás A vesekárosodás magasabb plazma AUC-t és hosszabb felezési időt okoz a meropenem vonatkozásában. Az AUC értéke 2,4-szeresére növekedett közepesen súlyos (CrCL 33-74 ml/perc) és 5-szörösére növekedett súlyos (CrCL 4-23 ml/perc) vesekárosodás esetén, valamint 10-szeresére a hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknél (CrCL <2 ml/perc), az egészséges egyénekkel (CrCL >80 ml/perc) összehasonlítva. A mikrobiológiailag inaktív, felhasadt gyűrűs metabolit AUC-értéke is jelentősen megemelkedett a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A dózis módosítása javasolt közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). A meropenemet a hemodialízis eltávolítja, a clearance a hemodialízis alatt kb. 4-szer nagyobb, mint anuriás betegek esetén. Májkárosodás Alkoholos cirrhosisban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a májbetegség nem volt hatással a meropenem ismételt dózisok utáni farmakokinetikájára. Felnőtt betegek Betegek körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban nem mutatkoztak jelentős farmakokinetikai különbségek az azonos vesefunkciójú egészséges egyénekhez képest. Hetvenkilenc, intraabdominalis fertőzés vagy pneumonia miatt kezelt beteg adataiból kialakított populációs modell alapján a centrális eloszlási térfogat függ a beteg testtömegétől, a clearance pedig a kreatinin-clearance-től és az életkortól. Gyermekek és serdülők A farmakokinetikai vizsgálatok fertőzött csecsemőknél és gyermekeknél 10, 20 és 40 mg/ttkg-os dózisok esetén az 500, 1000 illetve 2000 mg-os dózissal kezelt felnőtteknél mért Cmax-értékeket megközelítő értékeket mutattak. Az összehasonlítás azt mutatta, hogy a farmakokinetika (a dózist és a felezési időt tekintve) a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonlóan alakult minden korcsoportban, a legfiatalabb egyének kivételével (6 hónapos kor alatt a t1/2: 1,6 óra). Az átlagos meropenem clearance-értékek a következők voltak: 5,8 ml/perc/ttkg (6-12 éves kor), 6,2 ml/perc/ttkg (2-5 éves kor), 5,3 ml/perc/ttkg (6-23 hónapos kor) és 4,3 ml/perc/ttkg (2-5 hónapos kor). A dózis megközelítőleg 60%-a választódik ki a vizeletbe 12 óra után meropenemként, további 12% pedig metabolitként. A cerebrospinalis folyadék meropenem-koncentrációja meningitises gyermekeknél kb. 20%-a az egyidejűleg mérhető plazmaszinteknek, bár jelentős egyéni eltérések vannak. Antiinfektív kezelést igénylő újszülötteknél a meropenem clearance-e nagyobb volt az idősebb vagy nagyobb gesztációs korban világra jött újszülötteknél; az átlagos felezési idő összességében 2,9 óra volt. Populációs farmakokinetikai modellen alapuló Monte Carlo-szimuláció azt mutatta, hogy 8 óránkénti 20 mg/ttkg-os adagolás P. aeruginosa esetében 60% t>MIC-értéket ért el a koraszülöttek 95%-ánál és az időre születettek 91%-ánál. Idősek Egészséges idősek (65-80 évesek) körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a plazma-clearance csökkenését tapasztalták, amely korrelált a kreatinin-clearance korfüggő csökkenésével és a nem-renalis clearance kisebb mértékű csökkenésével. Idős betegeknél dózismódosítás nem szükséges, kivéve a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás eseteit (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a vese jól tolerálja a meropenemet. Egy 7 napos vizsgálatban a vesetubulusok szövettanilag igazolt károsodása egereknél és kutyáknál 2000 mg/ttkg-os vagy magasabb dózis egyszeri alkalmazása után, majmoknál pedig 500 mg/ttkg-os dózis mellett volt megfigyelhető. A meropenemet a központi idegrendszer is általában jól tolerálja. Rágcsálókkal végzett akut toxicitási vizsgálatokban 1000 mg/ttkg-ot meghaladó dózisok esetén mutatkoztak hatások. Intravénás alkalmazás esetén a meropenem LD50-értéke rágcsálóknál több mint 2000 mg/ttkg. Legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt dózisú vizsgálatokban csak kisebb hatások voltak tapasztalhatók, beleértve a vörösvértestekre jellemző paraméterek kutyáknál észlelt csökkenését. A szokásos tesztsorozat során nem találtak mutagén potenciálra utaló bizonyítékot. Patkányoknál legfeljebb 750 mg/ttkg-os, majmoknál pedig legfeljebb 360 mg/ttkg-os dózisok esetén nem volt reproduktív toxicitásra - beleértve a teratogén hatást is - utaló bizonyíték. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a fiatal állatok meropenem-érzékenysége nagyobb lenne, mint a felnőtteké. Az intravénás adagolást az állatkísérletekben jól tolerálták. A meropenem egyetlen metabolitja hasonló toxikológiai profilt mutatott az állatkísérletek során. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fehér vagy halványsárga színű kristályos por 50 ml-es, I-es típusú színtelen, átlátszó üvegben, I-es típusú brómbutil gumidugóval és lepattintható, zöld színű (polipropilén és alumínium) kupakkal lezárva. 6 db injekciós üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Intravénás infúzióhoz a meropenem oldat az injekciós üvegben: - 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy - 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz (dextróz) oldatos infúziókkal közvetlenül elkészíthető. Az injekciós üveg tartalma kizárólag egyszeri alkalmazásra használható fel. Az oldat elkészítésénél és alkalmazásánál a standard aszeptikus eljárásokat kell alkalmazni. A gyógyszer feloldása után az oldat színe színtelentől a halványsárgáig terjed. Az oldatot alkalmazás előtt fel kell rázni. Az oldatot felhasználás előtt meg kell vizsgálni, nem tartalmaz-e részecskéket vagy nem színeződött-e el. Csak tiszta, színtelen vagy sárgás színű, részecskéktől mentes oldat használható fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Az elkészített oldat nem fagyasztható. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Elkészített oldat: A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal elkészített oldatos infúzió kémiai és fizikai stabilitása: - legfeljebb 25 °C-on tárolva 3 óráig és - hűtve (2 °C-8 °C-on) tárolva 24 óráig igazolt. Az 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz (dextróz) oldattal történő feloldás után az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni, kivéve, ha a felbontás/elkészítés módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Apta Medica Internacional d.o.o. Likozarjeva ulica 6 1000 Ljubljana Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23338/05 6× 50 ml-es I-es típusú színtelen, átlátszó üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. június 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. június 15. 2 OGYÉI/22176/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A meropenem terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A meropenem alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Beszámoltak arról, hogy a meropenem kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. A meropenemet nem szabad alkalmazni szoptató nőknél, csak akkor, ha az anya kezelésének lehetséges előnyei felülmúlják a gyermekre gyakorolt lehetséges kockázatokat. | 
