Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (koncentrátumhoz való por). Fehér-törtfehér színű liofilizált por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGenzyme Europe B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Xenpozyme 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Injekciós üvegenként 4 mg alfa-olipudázt* tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: 0,60 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Xenpozyme 20 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Injekciós üvegenként 20 mg alfa-olipudázt* tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: 3,02 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után 4 mg alfa-olipudázt tartalmaz milliliterenként. A beadás előtt az injekciós üveg tartalmát tovább kell hígítani (lásd 6.6 pont). *Az alfa-olipudáz egy rekombináns humán savas szfingomielináz, amit kínai hörcsög petefészek (chinese hamster ovary, CHO) sejtvonalban termeltetnek, rekombináns DNS technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-metionin dinátrium-hidrogén-foszfát heptahidrát nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát szacharóz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Xenpozyme enzimpótló terápiaként javallott a savas szfingomielináz-hiány (ASMD) A/B- és Btípusának nem központi idegrendszeri tüneteinek kezelésére, gyermekeknél és felnőtteknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Xenpozyme-kezelést az ASMD vagy egyéb öröklődő metabolikus betegségek kezelésében jártas orvosnak kell felügyelnie. A Xenpozyme infúzió akkor adható be, ha megfelelő orvosi támogatás áll a kezelőorvos rendelkezésére az esetlegesen előforduló, súlyos mellékhatások, például a súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciók kezelésére. Adagolás A felhalmozódott szfingomielin (SM) alfa-olipudáz általi gyors metabolizmusa során proinflammatórikus bomlástermékek keletkeznek, ami infúziós reakciókat és/vagy átmeneti májenzimszint emelkedést eredményezhet. A Xenpozyme-kezelést (a lenti táblázatnak megfelelően) mindig fokozatos dózisemeléssel kell bevezetni, az infúziós reakciók, mint például az akut fázis reakciók és a transzamináz-szintek emelkedése, kockázatának csökkentése érdekében. A túladagolás (lásd 4.9 pont) kockázatának elkerülése érdekében, be kell tartani az adagolásra és az alkalmazásra (lásd lent), valamint az elkészítésre és a kezelésre vonatkozó minden utasítást (lásd 6.6 pont). Figyelembe kell venni, hogy a dózis fokozatos emelésének menete eltérő a gyermekeknél és a felnőtteknél. A dózis fokozatos emelése mellett, az infúzió sebességét is lépcsőzetesen kell növelni az egyes dózisok beadásakor (lásd 3. és 4. táblázat). A kimaradt dózisokra vonatkozó információkat lásd lent. Az infúzió otthoni beadását kizárólag a fokozatos dózisemelési fázis befejezése után szabad megfontolni. A Xenpozyme dózisát a legfeljebb 30-as testtömegindexű (body mass index, BMI) betegeknél a tényleges testtömeg, a 30 feletti BMI-értékű betegeknél pedig az optimális testtömeg alapján kell meghatározni (lásd a 30 feletti BMI-értékű betegekre vonatkozó pontot). Felnőttek A dózis fokozatos emelése A Xenpozyme ajánlott kezdődózisa felnőtteknél 0,1 mg/ttkg* (további információkat lásd a kihagyott dózis alpontban), ezután a dózist fokozatosan emelni kell az 1. táblázatban látható dózisemelési rendnek megfelelően: 1. táblázat: A dózis fokozatos emelése felnőtteknél Felnőttek (18 éves vagy idősebb) 1. dózis (1. nap/0. hét) 0,1 mg/ttkg* 2. dózis (2. hét) 0,3 mg/ttkg* 3. dózis (4. hét) 0,3 mg/ttkg* 4. dózis (6. hét) 0,6 mg/ttkg* 5. dózis (8. hét) 0,6 mg/ttkg* 6. dózis (10. hét) 1 mg/ttkg* 7. dózis (12. hét) 2 mg/ttkg* 8. dózis (14. hét) 3 mg/ttkg*(ajánlott fenntartó dózis) *A legfeljebb 30-as BMI értékű betegeknél a tényleges testtömeg alapján kell számolni. A 30 feletti BMI-értékű betegeknél az optimális testtömeg alapján kell számolni, az alábbiak szerint. Fenntartó dózis A Xenpozyme ajánlott fenntartó dózisa 2 hetente 3 mg/ttkg*. *A legfeljebb 30-as BMI-értékű betegeknél a tényleges testtömeg alapján kell számolni. A 30 feletti BMI-értékű betegeknél az optimális testtömeg alapján kell számolni, az alábbiak szerint. Gyermekek és serdülők A dózis fokozatos emelése A Xenpozyme ajánlott kezdődózisa gyermekeknél és serdülőknél 0,03 mg/ttkg*, ezután a dózist fokozatosan emelni kell a 2. táblázatban látható dózisemelési rendnek megfelelően: 2. táblázat: A dózis fokozatos emelése gyermekeknél Gyermekek és serdülők (0-tól a betöltött18 éves korig) 1. dózis (1. nap/0. hét) 0,03 mg/ttkg* 2. dózis (2. hét) 0,1 mg/ttkg* 3. dózis (4. hét) 0,3 mg/ttkg* 4. dózis (6. hét) 0,3 mg/ttkg* 5. dózis (8. hét) 0,6 mg/ttkg* 6. dózis (10. hét) 0,6 mg/ttkg* 7. dózis (12. hét) 1 mg/ttkg* 8. dózis (14. hét) 2 mg/ttkg* 9. dózis (16. hét) 3 mg/ttkg*(ajánlott fenntartó dózis) *A legfeljebb 30-as BMI-értékű betegeknél a tényleges testtömeg alapján kell számolni. A 30 feletti BMI-értékű betegeknél az optimális testtömeg alapján kell számolni, az alábbiak szerint. Fenntartó dózis A Xenpozyme ajánlott fenntartó dózisa kéthetente 3 mg/ttkg*. *A legfeljebb 30 BMI értékű betegeknél a tényleges testtömeg alapján kell számolni. *A 30 feletti BMI-értékű betegeknél az optimális testtömeg alapján kell számolni, az alábbiak szerint. 30 feletti BMI-értékű betegek 30 feletti testtömeg indexű (body mass index, BMI) felnőtt és gyermek és serdülő betegeknél a Xenpozyme dózisszámításhoz (a fokozatos dózisemelésnél és a fenntartó dózisnál is) használt testtömeget az alábbiak szerint kell megbecsülni. Dózisszámításhoz használt testtömeg (kg)=30 × (tényleges testmagasság méterben mérve)2 Példa: A beteg BMI-értéke: 38 testtömege: 110 kg testmagassága: 1,7 m A beadandó dózis kiszámításához használandó testtömeg: 30 × 1,72=86,7 kg Kimaradt dózis A dózis akkor tekinthető kimaradtnak, ha a tervezett dátum után 3 napon belül nem adják be. A kimaradt Xenpozyme dózis után, a következő infúziót a lentieknek megfelelően, a lehető leghamarabb be kell adni. Ezután, az adagolást a tervezett módon, az utolsó beadás után 2 hetente kell folytatni. A dózis fokozatos emelésekor • Ha kimaradt 1 infúzió: a legutóbbi, még tolerált dózist kell beadni; ezután a dózis ismét fokozatosan emelhető a felnőttekre (1. táblázat) vagy a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó kezelési protokoll alapján (2. táblázat). • Ha 2 egymást követő infúzió maradt ki: a legutóbbi, még tolerált dózisnál 1 szinttel kisebb (de legalább 0,3 mg/ttkg) dózist kell beadni; ezután a dózis ismét fokozatosan emelhető az 1. táblázat alapján. • Ha 3 vagy több, egymást követő infúzió maradt ki: a dózis fokozatos emelését 0,3 mg/ttkg dózistól kell folytatni az 1. vagy a 2. táblázat alapján. Ha a kimaradt dózist követően a beadandó adag 0,3 vagy 0,6 mg/ttkg, akkor ezt a dózist meg kell ismételni az 1. és a 2. táblázat alapján. Fenntartó kezelés alatt • Ha 1 fenntartó dózis kimaradt: a fenntartó dózist kell beadni és a kezelési rendet ennek megfelelően módosítani kell. • Ha 2 egymást követő fenntartó dózis maradt ki: 1, a fenttartó dózisnál kisebb dózist (pl. 2 mg/ttkg) kell beadni. Ezután a további, fenntartó dózisokat (3 mg/ttkg) kéthetente kell beadni. • Ha 3 vagy több egymást követő, fenntartó dózis maradt ki: a dózis fokozatos emelését 0,3 mg/ttkg dózistól kell folytatni az 1. vagy a 2. táblázat alapján. A transzamináz-szintek ellenőrzése A kezelés megkezdése előtt és minden dózisemelés során ellenőrizni kell a transzamináz (glutamátpiruvát-transzamináz, GPT és glutamát-oxálacetát-transzamináz, GOT) szinteket (lásd 4.4 pont). Ha az aktuális infúzió előtt mért transzamináz-szint a kiindulási értékhez képest emelkedett és a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) több mint kétszerese, akkor a Xenpozyme adagja módosítható (megismételhető a legutóbbi dózis vagy csökkenthető az adag) vagy a kezelés átmenetileg leállítható a transzaminázszint-emelkedés mértékének függvényében. Ha a betegnél dózismódosításra van szükség vagy le kell állítani a kezelést, akkor a kezelés újraindításakor az adagolás fokozatos emelését a felnőtteknél az 1. a gyermekeknél és serdülőknél pedig a 2. táblázatnak, és a kimaradt dózisokra vonatkozó ajánlásoknak (lásd "kimaradt dózis" pont) megfelelően kell végezni. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség a dózis módosítására 65 évnél idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség a dózis módosítására májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a dózis módosítására vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Xenpozyme kizárólag intravénásan alkalmazható. Az infúziókat lehetőleg infúziós pumpában kell beadni és a dózist fokozatosan kell emelni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A feloldás és a hígítás után az oldatot intravénás infúzióban kell beadni. Az infúzió sebességét csak akkor szabad fokozatosan emelni, ha nem jelentkeznek infúziós reakciók (infúziós reakciók jelentkezése esetén lásd a 4.4 pontot). Az infúzió sebességét és időtartamát (+/-5 perc) minden lépésre vonatkozóan lásd a 3. és 4. táblázatban. Az infúzió sebességének a 3. és a 4. táblázat alapján történő meghatározásakor, alkalmazza az 1. (felnőttek) és a 2. táblázatban (gyermekek) megadott, fokozatosan emelt dózisokat. 3. táblázat: Az infúzió sebessége és időtartama felnőtteknél Dózis* (mg/ttkg) Infúzió sebessége Infúzió időtartama Infúzió hozzávetőleges időtartama 1. lépés 2. lépés 3. lépés 4. lépés 0,1 20 ml/h 20 percen keresztül 60 ml/h 15 percen keresztül NA NA 35 perc 0,3-3 3,33 ml/h 20 percen keresztül 10 ml/h 20 percen keresztül 20 ml/h 20 percen keresztül 33,33 ml/h 160 percen keresztül 220 perc NA: Nem értelmezhető (Not applicable) *A dózis fokozatos emelésére vonatkozó 1. táblázat alapján 4. táblázat: Az infúzió sebessége és időtartama gyermekeknél és serdülőknél Dózis* (mg/ttkg) Infúzió sebessége Infúzió időtartama Infúzió hozzávetőleges időtartama 1. lépés 2. lépés 3. lépés 4. lépés 0,03 0,1 mg/ttkg/h az infúzió teljes időtartama alatt NA NA NA 18 perc 0,1 0,1 mg/ttkg/h 20 percen keresztül 0,3 mg/ttkg/h a beadás végéig NA NA 35 perc 0,3 0,1 mg/ttkg/h 20 percen keresztül 0,3 mg/ttkg/h 20 percen keresztül 0,6 mg/ttkg/h a beadás végéig NA 60 perc 0,6 0,1 mg/kg/h 20 percen keresztül 0,3 mg/kg/h 20 percen keresztül 0,6 mg/ttkg/h 20 percen keresztül 1 mg/ttkg/h a beadás végéig 80 perc 1 100 perc 2 160 perc 3 220 perc NA: Nem értelmezhető (Not applicable) *A dózis fokozatos emelésére vonatkozó 2. táblázat alapján Az infúziós reakciók jeleit és tüneteit, azaz a fejfájást, az urticariát, a lázat, hányingert és a hányást, valamint a túlérzékenység egyéb jeleit és tüneteit figyelni kell az infúzió beadása alatt. A tünetek súlyosságának függvényében az infúzió sebessége lassítható, a beadás felfüggeszthető vagy leállítható és szükség szerint megfelelő orvosi kezelés kezdeményezhető. Súlyos túlérzékenység és/vagy anafilaxiás reakció jelentkezése esetén Xenpozyme-kezelést azonnal le kell állítani (lásd 4.4 pont). A beadás befejeztével (ha kiürült a fecskendő vagy az infúziós zsák) az infúziós szereléket át kell öblíteni 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval az infúzió végén alkalmazott beadási sebességgel. Fenntartó dózisok otthoni beadása Az infúziót jól toleráló betegeknél megfontolható a fenntartó dózisok otthoni beadása egészségügyi szakember felügyelete mellett. Az infúzió otthoni beadásáról a felíró orvos értékelése és ajánlása után kell döntést hozni. A Xenpozyme beadásakor megfelelő orvosi támogatásnak, ideértve a sürgősségi helyzetek ellátásában szakképzett személyzetet, azonnal rendelkezésre kell állnia. Ha anafilaxiás vagy egyéb akut reakció jelentkezik, a Xenpozyme infúziót azonnal le kell állítani, megfelelő kezelést kell kezdeményezni és orvosi felügyeletet kell keresni. Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, a további infúziókat csak olyan környezetben szabad beadni, ahol rendelkezésre állnak az újraélesztéshez szükséges eszközök. Az infúzió adagolásán és sebességén az otthoni beadás során kizárólag a felíró orvos felügyelete mellett szabad változtatni. Kimaradt dózis vagy elhalasztott beadás esetén fel kell venni a kapcsolatot a felíró orvossal. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Az alfa-olipudázzal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni életveszélyes túlérzékenység (anafilaxiás reakció) (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A vér-agy gáton való átjutás hiánya Xenpozyme várhatóan nem jut át a vér-agy gáton és nem modulálja a betegség központi idegrendszeri megjelenési formáit. Infúziós reakciók A klinikai vizsgálatokban a Xenpozyme-mal kezelt betegek 58%-ánál jelentkeztek infúziós reakciók. Az infúziós reakciók közé tartoztak a túlérzékenységi reakciók és az akut fázis reakciók (lásd 4.8 pont). A leggyakoribb infúziós reakció a fejfájás, az urticaria, a láz, a hányinger és a hányás volt (lásd 4.8 pont). Az infúziós reakciók jellemzően a beadás során és azt követően 24 órán belül jelentkeztek. Súlyos, köztük halálos kimenetelű mellékhatások is jelentkeztek a dózis fokozatos emelése során, túladagolás esetén (lásd 4.2 és 4.9 pont). Túlérzékenység/anafilaxia Túlérzékenységi reakciókat, köztük anafilaxiát jelentettek a Xenpozyme-mal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokban túlérzékenységi reakciók 7 felnőttnél (17,5%) és 9 gyermeknél és serdülőnél (45%) jelentkeztek, ideértve 1, gyermek és serdűlő betegnél jelentkezett anafilaxia esetet. Kezelés A betegeket az infúzió beadása során és azt követően pedig, a klinikai kép alapján meghatározott megfelelő ideig szorosan felügyelni kell. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenység/anafilaxia lehetséges tüneteiről és utasítani kell őket, hogy a tünetek megjelenése esetén azonnal forduljanak orvoshoz. Az infúziós reakciók kezelése a jelek és tünetek súlyosságától függ. Szükséges lehet a Xenpozyme infúzió átmeneti felfüggesztése, az infúzió sebességének csökkentése és/vagy megfelelő orvosi kezelés. Súlyos túlérzékenység vagy anafliaxia jelentkezésekor a Xenpozyme-kezelést azonnal le kell állítani és megfelelő kezelést kell kezdeni. A klinikai vizsgálat során anafilaxián átesett betegeknél személyre szabott deszenzitizációt alkalmaztak, amely lehetővé tette a beteg számára, hogy az ajánlott fenntartó dózissal hosszú távon folytassa a Xenpozyme-kezelést. Anafilaxia vagy súlyos túlérzékenységi reakció után a felíró orvosnak értékelnie kell a Xenpozyme-kezelés újraindításának előnyeit és kockázatait. A Xenpozyme-kezelés anafilaxia utáni újraindításának mérlegelésekor a felíró orvosnak fel kell vennie kapcsolatot a Sanofi helyi képviseletével és tanácsot kell kérnie az újraindítással kapcsolatban. Az ilyen betegeknél rendkívül körültekintően kell eljárni és a Xenpozyme-kezelés újraindításakor rendelkezésre kell állnia az újraélesztéshez szükséges megfelelő eszközöknek. Enyhe vagy közepesen súlyos infúziós reakciók jelentkezése esetén, az infúzió sebessége csökkenthető vagy az infúzió átmenetileg leállítható, az adott kezelés egyes lépéseinek hossza növelhető és/vagy a Xenpozyme dózisa csökkenthető. Ha a betegnél csökkenteni kell a dózist, akkor az adagolás fokozatos emelését a felnőtteknél az 1. a gyermekeknél és serdülőknél pedig a 2. táblázatnak megfelelően kell végezni (lásd 4.2 pont). Az allergiás reakciók megelőzése vagy csökkentése érdekében a betegeknél antihisztamin, lázcsillapító és/vagy glükokortikoid premedikáció alkalmazható. Immunogenitás Kezeléssel összefüggő, gyógyszerelleni antitestek (antidrug antibodies, ADA) megjelenését jelentették a klinikai vizsgálatokban felnőtteknél, és gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.8 pont). Infúziós és túlérzékenységi reakciók a gyógyszerelleni antitestek termelődésétől függetlenül is jelentkezhetnek. Az infúziós és túlérzékenységi reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt és kezelhetőek voltak a szokásos klinikai gyakorlat szerint. ADA IgE ellenanyagszint vizsgálat megfontolható azoknál a betegeknél, akiknél az alfa-olipudáz súlyos túlérzékenységi reakciókat váltott ki. Bár a klinikai vizsgálatokban nem számoltak be a hatásosság csökkenéséről, a terápiás válasz csökkenése esetén megfontolható az ADA IgE ellenanyagszint vizsgálat elvégzése. Transzamináz-szintek átmeneti emelkedése A Xenpozyme dózisának fokozatos emelésekor a transzamináz-szintek (GPT vagy GOT) 24-48 órán belüli, átmeneti emelkedéséről számoltak be a klinikai vizsgálatok során (lásd 4.8 pont). Az emelkedett transzamináz szintek az infúzió következő tervezett beadása előtt általában visszatértek a Xenpozyme beadása előtt mért értékre. A transzamináz-szintet (GPT vagy GOT) a Xenpozyme-kezelés megkezdése előtti 1 hónapban ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A dózis fokozatos emelésekor vagy a kimaradt dózist követő alkalmazáskor a transzamináz szinteket a Xenpozyme infúzió következő tervezett beadása előtti 72 órában ellenőrizni kell. Ha a kiinduláskor vagy az infúzió beadása előtt mért transzamináz-szint a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) több mint kétszerese a dózis fokozatos emelésekor, akkor a transzamináz-szintet az infúzió utáni 72 órában is ellenőrizni kell. Ha az aktuális infúzió előtt mért transzamináz-szint a kiindulási értékhez képest emelkedett és a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) több mint kétszerese, akkor a Xenpozyme adagja módosítható (megismételhető a legutóbbi dózis vagy csökkenthető az adag) vagy a kezelés átmenetileg leállítható a transzaminázszint-emelkedés mértékének függvényében (lásd 4.2 pont). Az ajánlott fenntartó dózis elérésekor a transzamináz-szintek meghatározása a savas szfingomielinázhiány rutin klinikai kezelésének részeként végezhető. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer 0,60 mg nátriumot tartalmaz, 4 mg-os injekciós üvegenként vagy 3,02 mg nátriumot tartalmaz 20 mg-os injekciós üvegenként ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátrium bevitel 0,03%-ának illetve 0,15%-ának felnőtteknél és 16 éves vagy idősebb serdülőknél, és az elfogadható maximális napi nátrium bevitel ?0,08%-ának illetve ?0,38%-ának 16 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Mivel a klinikai vizsgálatok során hypotensiot jelentettek, a Xenpozyme kis mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A Xenpozyme túladagolásának eseteiről számoltak be a fokozatos dózisemelési fázis során gyermekeknél. Néhány gyermeknél a kezelés megkezdését követő 24 órán belül jelentkezett súlyos, köztük halálos kimenetelű mellékhatás. A fő klinikai tünet a légzési elégtelenség, a vérnyomásesés, a jelentősen emelkedett májfunkciós paraméterek, és a gastrointestinalis vérzés volt. Xenpozyme túladagolásnak nincs ismert specifikus antidótuma. Túladagolás esetén az infúzió beadását azonnal le kell állítani és a beteget, kórházi körülmények között, szorosan meg kell figyelni, az infúzió beadással összefüggő reakciók, köztük az akut fázis reakciók kialakulása miatt. A mellékhatások ellátását lásd a 4.4 és a 4.8 pontban. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel az alfa-olipudáz egy rekombináns humán fehérje, citokróm P450 enzimrendszerrel való gyógyszerkölcsönhatás nem várható. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása Xenpozyme-mal kezelt betegnél jelentett súlyos mellékhatások a következők voltak: egy extrasystole esemény 1 cardiomyopathiában szenvedő felnőtt betegnél (2,5%), és 1 gyermek és serdűlőkorú betegnél (5%) jelentkező anafilaxiás reakció, urticaria, kiütés, túlérzékenység és emelkedett glutamátpiruvát-transzamináz-szint. A súlyos, túlérzékenységgel összefüggő infúziós reakciók incidenciája magasabb volt a gyermeknél és serdülőknél a felnőttekhez képest. A leggyakoribb mellékhatások a fejfájás (31,7%), a láz (25%), az urticaria (21,7%), a hányinger (20%), a hányás (16,7%), a hasi fájdalom (15%), a myalgia (11,7%), a pruritus (10%) és az emelkedett C-reaktív protein-szint (10%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Négy klinikai vizsgálat (1, felnőtteknél végzett toleranciavizsgálat; az ASCEND vizsgálat; az ASCEND-Peds vizsgálat; és 1, felnőtteknél és gyermekeknél és serdülőknél végzett kiterjesztett vizsgálat) összesített biztonságosági elemzése összesen 60 (40 felnőtt és 20 gyermek és serdülő), kéthetente legfeljebb 3 mg/ttkg Xenpozyme-mal kezelt beteg adatait foglalta magában. A klinikai vizsgálatok összesített elemzésében jelentett mellékhatásokat az 5. táblázat szervrendszer és gyakoriság szerint ismerteti a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 5. táblázat: A klinikai vizsgálatok összesített elemzésében jelentett mellékhatások Xenpozymemal kezelt betegeknél Szervrendszer Gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxia és túlérzékenység Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek A szem hyperaemiája, kellemetlen érzés a szemben, szemviszketés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szívdobogásérzés, tachycardia Érbetegségek és tünetek Hypotensio, hőhullámok, kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Garatoedema, garatduzzanat, szorító érzés a torokban, zihálás, gégeirritáció, dyspnoe, torokirritáció Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, hasi fájdalom, hányás Hasmenés, a has felső részén jelentkező fájdalom, hasi diszkomfort, gastrointestinalis fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májfájdalom A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Urticaria, viszketés Angioedema, fix gyógyszerkiütés, kiütés, papularis kiütés, macularis kiütés, erythemás kiütés, viszkető kiütés, morbilliform kiütés, papula. macula, erythema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Csontfájdalom, arthralgia, hátfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Fájdalom, hidegrázás, fájdalom a katéter helyén, reakció a katéter helyén, viszketés a katéter helyén, duzzanat a katéter helyén, fáradtság, asthenia. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett C-reaktív fehérje szint Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett szérum ferritin szint, kóros C-reaktív fehérje szint, emelkedett testhőmérséklet Kiválasztott mellékhatások leírása Infúziós reakciók, ideértve a túlérzékenységet és az anafilaxiás reakciókat Infúziós reakciókat a felnőtt betegek 55%-ánál és a gyermek- és serdülőkorú betegek 65%-ánál jelentettek. A felnőtteknél az infúziós reakciók leggyakrabban jelentett tünetei a fejfájás (22,5%), a hányinger (15%), az urticaria (12,5%), az arthralgia (10%), a myalgia (10%), a láz (10%), a pruritus (7,5%), a hányás (7.5%) és a hasi fájdalom (7.5%) voltak. A gyermekeknél és serdülőknél az infúziós reakciók leggyakoribb tünetei a láz (40%), az urticaria (35%), a hányás (30%), a fejfájás (20%), a hányinger (20%), és a kiütés (15%) voltak. Az infúziós reakciók jellemzően a beadás során és azt követően 24 órán belül jelentkeztek. Túlérzékenységi reakcióval kapcsolatos infúziós reakciók, ideértve az anafilaxiát is, a klinikai vizsgálatok során a betegek összesen 26,7%-ánál, a felnőttek 17,5%-ánál, és a gyermekek és serdülők 45%-ánál jelentkeztek. A túlérzékenységi reakcióval kapcsolatos infúziós reakciók leggyakoribb tünetei az uricaria (20%), a pruritus (6,7%), az erythema (6,7%) és a bőrkiütés (5%) voltak. A klinikai vizsgálatok során 1 gyermekgyógyászati betegnél jelentkezett súlyos anafilaxiás reakció. Ezenkívül, 1, a klinikai vizsgálatban részt nem vevő, A-típusú ASMD-ben szenvedő, Xenpozyme-mal kezelt, 16 hónapos betegnél jelentkezett 2 anafilaxiás reakció. Mindkét betegnél kimutattak alfaolipudáz elleni IgE antitesteket. 2 felnőtt és 3 gyermekgyógyászati betegnél, az infúziós reakciók akut fázis reakcióra utaló laboratóriumi eltérésekkel (pl. C-reaktív fehérje és ferritin szint) jártak. Transzamináz-szintek emelkedése A klinikai vizsgálatok során, a dózis fokozatos emelésekor a transzamináz-szintek (GPT/ALAT vagy GOT/ASAT) 24-48 órán belüli, átmeneti emelkedéséről számoltak be Xenpozyme-mal kezelt néhány betegnél. Ezek az emelkedett értékek általában lecsökkentek a korábbi, infúzió beadása előtt mért szintekre a következő tervezett beadás idejére. Összességében az 52 hetes Xenpozyme-kezelés után, az átlagos GPT/ALAT szintek 45,9%-kal, az átlagos GOT/ASAT szintek pedig 40,2%-kal csökkent a kiinduláshoz képest. Mind a 16, emelkedett kiindulási GPT/ALAT szinttel rendelkező felnőtt betegnél a normál tartományban volt az GPT/ALAT szintje. 12, emelkedett kiindulási GOT/ASAT szinttel rendelkező felnőtt betegből pedig 10-nél volt normál tartományban az GOT/ASAT szint. Immunogenitás Összességében a 40, Xenpozyme-mal kezelt felnőtt betegből 16-nál (40%) és a 20, Xenpozyme-mal kezelt gyermekgyógyászati betegből 13-nál (65%) termelődtek kezeléssel összefüggő, gyógyszerelleni antitestek (antidrug antibodies, ADA). A Xenpozyme infúzió első beadásától a szerokonverzióig eltelt medián idő körülbelül 33 hét volt a felnőtteknél és 10 hét a gyermekgyógyászati betegnél. Az ADApozitív betegek többsége (16 felnőttből 11, és 13 gyermek vagy serdülőből 8) csökkent ADA-választ mutatott (?400) vagy ADA-negatívvá vált. 16, ADA-pozitív felnőttből 4-nél és 13, ADA-pozitív gyermek- és serdülő korú betegből 5-nél termelődtek az alfa-olipudáz aktivitását gátló, neutralizáló antitestek. Hat betegnél egy alkalommal, 3 betegnél pedig átmeneti jelleggel termelődtek neutralizáló antitestek. Az ADA-válasz 1 gyermekgyógyászati betegnél fokozódott a kezelés hatására. Egy gyermekgyógyászati betegnél jelentkezett anafilaxiás reakció, és termelődtek IgE és IgG ADA antitestek, melyek csúcstitere 1600 volt. A megfigyelések alapján az ADA nem volt hatással Xenpozyme farmakokinetikájára és hatásosságára sem a felnőtt sem pedig a gyermek- és serdülőkorú betegeknél. A kezeléssel összefüggő ADA-választ mutató betegek nagyobb százalékánál (75,9%) jelentkeztek a kezeléssel összefüggő infúziós reakciók (köztük túlérzékenységi reakciók) az ADA-választ nem mutatókkal összehasonlítva (41,9%). Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb volt a túlérzékenységi reakcióval kapcsolatos infúziós reakciók incidenciája a felnőttekhez képest. Egyebekben, a Xenpozyme biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtteknél és a gyermek- és serdülőkorúaknál. Hosszú távú alkalmazás Összességében, mind a felnőtteknél mind pedig a gyermekeknél és serdülőknél, a hosszú távú alkalmazás mellett megfigyelt biztonságossági profil összehangban volt a kezelés első évében megfigyelt biztonságossági profillal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, enzimek, ATC kód: A16AB25 Hatásmechanizmus Az alfa-olipudáz egy rekombináns, humán, savas szfingomielináz, amely csökkenti a szfingomielin felhalmozódását a savas szfingomielináz-hiányban (ASMD) szenvedő betegek szerveiben. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Xenpozyme hatásosságát 3 klinikai vizsgálatban (a felnőtteknél végzett ASCEND vizsgálatban, a gyermekeknél és serdülőknél végzett ASCEND-Peds vizsgálatban, és a felnőtteknél és gyermekeknél és serdülőknél végzett kiterjesztett vizsgálatban) értékelték, amelyekbe összesen 61, ASMD-ben szenvedő beteget vontak be. Felnőtteknél végzett klinikai vizsgálat Az ASCEND egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, ismételt dózisú, 2./3. fázisú vizsgálat, amit A/B- és B-típusú ASMD-ben szenvedő felnőtt betegeknél végeztek. Összesen 36 beteget randomizáltak 1:1 arányban Xenpozyme-ra vagy placebóra. A kezelést mindkét csoportnál 2 hetente egyszer alkalmazták intravénás infúzióban. A Xenpozyme-ot kapó csoportban a dózist 0,1 mg/ttkg-tól 3 mg/ttkg-os céldózisig emelték. A vizsgálatot 2, egymást követő periódusra osztották: egy 52 hetes, randomizált, placebokontrollos, kettős vak, elsődleges elemzési időszakra (primary analysis period, PAP), és egy ezt követő, legfeljebb 4 évig tartó, kiterjesztett kezelési időszakra (extension treatment period, ETP). Az elsődleges elemzési időszakban placebóra randomizált betegeket a kiterjesztett időszakban átállították az aktív kezelésre, hogy elérjék a 3 mg/ttkg-os céldózist, míg az eredetileg is Xenpozyme-ot kapó betegeknél tovább folytatták ezt a kezelést. A vizsgálatba bevont betegeknél a tüdő szénmonoxid-diffúziós kapacitása (DLco) a várt normálérték (predicted normal value) ?70%-a, a lép MR vizsgálattal mért térfogata a normálérték (multiples of normal, MN) ?6-szorosa, a splenomegaliával kapcsolatos pontszám (splenomegaly related score, SRS) pedig ?5 volt. A két csoport demográfiai és kiinduláskori betegségjellemzői összességében hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 30 év volt (tartomány: 18-66 év). Átlagéletkoruk az ASMD diagnosztizálásakor 18 év volt (szórás [(standard deviation, SD)]: 18,4 év). A 36 betegből 9-nél (25%) voltak jelen az ASMD A/B-típusának megfelelő neurológiai tünetek. A többi 27 betegnél a B-típusú ASMD volt a klinikai diagnózis. Ebben a vizsgálatban 2 elsődleges hatásossági végpont volt: A DLco (%-os érték a várt normálértékhez képest) %-os változása és a lép MR vizsgálattal mért térfogata (MN) a kiinduláshoz képest az 52. héten. A másodlagos hatásossági végpont a májtérfogat %-os változása (MN) és a thrombocytaszám volt a kiinduláshoz képest az 52. héten. Értékelték a farmakodinámiás paramétereket (a ceramid- és [a szfingomielin deacilált formája] a lizoszfingomielin-szinteket) is. A DLco várt %-os értékének átlagos százalékos javulását (p=0,0004), valamint a léptérfogat (p<0,0001), az átlagos májtérfogat (p<0,0001) és a thrombocytaszám (p=0,0185) százalékos javulását figyelték meg a Xenpozyme-mal kezelt betegeknél a placebo csoporthoz képest az 52 hetes elsődleges elemzési időszak során. A DLco várt %-os értékének, valamint a léptérfogat, az átlagos májtérfogat és a thrombocytaszám átlagos százalékos értékének szignifikáns javulását figyelték meg a kezelés 26. hetében, a dózis beadás utáni első végpontelemzésekor. Az elsődleges elemzési időszak 52. héten megfigyelt eredményeit a 6. táblázat részletezi. 6. táblázat: A hatásossági végpontok kiindulási átlagértéke (szórás, standard deviation, SD) és az 52. héten megfigyelt legkisebb négyzetek (least squares, LS) átlagos százalékos változása (standard hiba, standard error SE) a kiinduláshoz képest Placebo (n=18) Xenpozyme (n=18) Különbség [95%-os CI] p-érték* Elsődleges végpontok A DLco várt %-os értékének átlaga a kiinduláskor A DLco várt %-os értékének %os változása a kiinduláshoz képest az 52. héten 48,5 (10,8) 3 (3,4) 49,4 (11,0) 22 (3,3) NA 19 (4,8) [9,3; 28,7] NA 0,0004 Átlagos léptérfogat (MN) a kiinduláskor A léptérfogat %-os változása a kiinduláshoz képest az 52. héten 11,2 (3,8) 0,5 (2,5) 11,7 (4,9) -39,4 (2,4) NA -39,9 (3,5) [-47,1; -32,8] NA <0,0001 Másodlagos végpontok Átlagos májtérfogat (MN) a kiinduláskor A májtérfogat %-os változása a kiinduláshoz képest az 52. héten 1,6 (0,5) -1,5 (2,5) 1,4 (0,3) -28,1 (2,5) NA -26,6 (3,6) [-33,9; -19,3] NA <0,0001 Átlagos thrombocytaszám (109/l) a kiinduláskor A thrombocytaszám %-os változása a kiinduláshoz képest az 52. héten 115,6 (36,3) 2,5 (4,2) 107,2 (26,9) 16,8 (4,0) NA +14,3 (5,8) [2,6; 26,1] NA 0,0185 * Statisztikailag szignifikáns multiplicitás-korrekció után Ezenkívül, az ASMD-ben szenvedő betegek plazmájában lényegesen emelkedett lizoszfingomielinszint jelentősen csökkent, ami a szövetekben felhalmozódott szfingomielin csökkenését mutatja. A lizoszfingomielin, infúzió előtti, plazmaszintjére vonatkozó LS átlagos %-os változása az 52. héten (SE) a kiinduláshoz képest 77,7% (3,9) volt a Xenpozyme kezelési csoportban és 5,0% (4,2) a placebo csoportban. A máj szfingomielin tartalma hisztopatológiai vizsgálat alapján 92,0%-kal csökkent (SE: 8,1) a kiinduláshoz képest az 52. hétre a Xenpozyme kezelési csoportban (a placebo csoportban megfigyelt +10,3%-hoz [SE: 7,8] képest). Az 52 hetes elődleges elemzési időszakban placebót kapó 18 betegből 17-nél kezdték meg, a Xenpozyme-mal kezelt 18 betegből pedig 18-nál folytatták tovább a Xenpozyme-kezelést még legfeljebb 4 évig. A Xenpozyme-nak a hatásossági végpontokra, legfeljebb 104 héten át, gyakorolt tartós hatásait az 1. és a 2. ábra, valamint a 7. táblázat mutatja. 1. ábra: A DLco (várt %-os értékének), a kiinduláshoz képest a 104. héten megfigyelt, százalékos változására vonatkozó LS átlagokat (95%-os CI) ábrázoló grafikon - módosított, kezelésbe bevont (mITT, modified, intent to treat) betegcsoport A függőleges szakaszok mutatják az LS átlagok 95%-os CI-jét. A 104 héten át megfigyelt adatok LS átlaga és a 95%-os CI értékek az ismételt mérések kevert modelljén (mixed effects model of repeated measures) alapulnak. A placebo/Xenpozyme csoport betegei 52 hétig palcebót kaptak, majd Xenpozyme-kezelésre állították át őket. 2. ábra: A léptérfogatnak (MN), a kiinduláshoz képest a 104. héten megfigyelt, százalékos változására vonatkozó LS átlagokat (95%-os CI) ábrázoló grafikon - módosított, kezelésbe bevont (mITT, modified, intent to treat) betegcsoport A függőleges szakaszok mutatják az LS átlagok 95%-os CI-jét. A 104 héten át megfigyelt adatok LS átlaga és a 95%-os CI értéke az ismételt mérések kevert modelljén (mixed effects model of repeated measures) alapulnak. A placebo/Xenpozyme csoport betegei 52 hétig placebót kaptak, majd Xenpozyme-kezelésre állították át őket. 7. táblázat: A májtérfogatra (MN) és a thrombocytaszámra (109/l) vonatkozó LS átlagok százalékos változása a kiinduláshoz képest a 104. héten, a 104 héten át Xenpozyme-mal kezelt betegeknél Korábban alfa-olipudázzal kezelt csoport 52. hét (ETP kezdete) 104. hét N A májtérfogat %-os változása (SD) 17 -27,8 (2,5) 14 -33,4 (2,2) N A thrombocytaszám %-os változása (SD) 18 16,6 (4,0) 13 24,9 (6,9) N: betegszám Felnőtteknél végzett kiterjesztett vizsgálat Egy nyílt elrendezésű, emelkedő dózisokat alkalmazó vizsgálatban résztvevő, 5, ASMD-ben szenvedő betegnél egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatban tovább folytatták a Xenpozyme-kezelést még több mint 7 évig. A DLco várt %-os értékének, valamint a léptérfogat, a májtérfogat és a thrombocytaszám tartós javulását figyelték meg a kiinduláshoz képest a vizsgálat során felnőtteknél (lásd 8. táblázat). 8. táblázat: A hatásossági paraméterek átlagos százalékos változása (SD) a kiinduláshoz képest a 78. hónapban 78. hónap (N=5) A DLco várt %-os értékének százalékos változása (SD) 55,3 (48,1) A léptérfogat százalékos változása (SD) -59,5 (4,7) A májtérfogat százalékos változása (SD) -43,7 (16,7) A thrombocytaszám százalékos változása (SD) 38,5 (14,7) N: betegszám Gyermekek és serdülők Az ASCEND-Peds (1./2. fázisú) vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, ismételt dózisokat alkalmazó vizsgálat, amelyben a 64 héten át alkalmazott Xenpozyme biztonságosságát és tolerálhatóságát értékelték, 18 év alatti, (A/B- vagy B-típusú) ASMD-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Ezenkívül, a szervmegnagyobbodásra, tüdő-és májfunkcióra, és a lineáris növekedésre vonatkozó feltáró hatásossági végpontokat is értékelték az 52. héten. Összesen 20 betegnél (4, 12 éves vagy idősebb, de 18 év alatti serdülőnél; 9, 6 éves vagy idősebb, de 12 év alatti gyermeknél; és 7, 6 év alatti csecsemőnél/kisgyermeknél) alkalmazták a Xenpozyme emelkedő dózisait 0,03 mg/ttkg-tól a 3 mg/ttkg céldózisig. A kezelést 2 hetente egyszer alkalmazták intravénás infúzióban legfeljebb 64 hétig. A vizsgálatba bevont betegek léptérfogata MR vizsgálattal mérve ?5 MN volt. A betegek összetétele egyenlően képviselte mindkét nemet, életkoruk 1,5 év és 17,5 év között volt. Átlagéletkoruk az ASMD diagnosztizáláskor 2,5 év volt (szórás [(standard deviation, SD)]: 2,5). A 20 gyermek- és serdülőkorú betegből 8-nál (40%) voltak az ASMD A/Btípusának megfelelő neurológiai tünetek. A többi 12 betegnél a B-típusú ASMD volt a klinikai diagnózis. A Xenpozyme-kezelés hatására javult a DLco várt %-os értékének, valamint a léptérfogat, a májtérfogat, a thrombocytaszám és a lineáris növekedés progressziójának (a magasság Z-értékkel kifejezett) átlagos százalékos változása az 52. héten a kiinduláshoz képest (lásd 9. táblázat) 9. táblázat: A hatásossági paraméterek LS átlagának százalékos változása (SE) vagy a változása (SD) a kiinduláshoz képest az 52. héten (minden életkor-kohorszban) Kiindulási érték (n=20) 52. hét (n=20) A DLco várt %-os értékének átlaga A DLco várt %-os értékének százalékos változása* 95%-os CI 54,8 (14,2) 71,7 (14,8) 32,9 (8,3) 13,4; 52,5 Átlagos léptérfogat (MN) (SD) A léptérfogat százalékos változása (MN) 95%-os CI 19,0 (8,8) 9,3 (3,9) -49,2 (2,0) -53,4; -45,0 Átlagos májtérfogat (MN) A májtérfogat százalékos változása (MN) 95%-os CI 2,7 (0,7) 1,5 (0,3) -40,6 (1,7) -44,1; -37,1 Átlagos thrombocytaszám (109/l) (SD) A thrombocytaszám százalékos változása 95%-os CI 137,7 (62,3) 173,6 (60,5) 34,0 (7,6) 17,9; 50,1 Z-értékkel kifejezett átlagmagasság (SD) Z-értékkel kifejezett magasság változása* 95%-os CI -2,1 (0,8) -1,6 (0,8) 0,6 (0,4) (0,38; 0,73) *DLco-t 9, olyan 5 éves vagy idősebb gyermeknél és serdülőnél értékelték, akik képesek voltak közreműködni a vizsgálatban; Z-értékkel kifejezett magasság változását 19 gyermeknél és serdülőnél értékelték. Ezenkívül, a ceramid, infúzió előtti plazmaszintjeinek LS átlaga 57%-kal (SE: 5,1), míg a lizoszfingomielin infúzió előtti plazmaszintjeinek LS átlaga 87,2%-kal (SE: 1,3) csökkent a kiinduláshoz képest az 52 hetes kezelés után. A Xenpozyme léptérfogatra, májtérfogatra, thrombocytaszámra és Z-értékkel kifejezett magasságra gyakorolt hatását a vizsgálat összes életkor-korhorszában megfigyelték. Kiterjesztett vizsgálat gyermekeknél és serdülőknél Az ASCEND-Peds vizsgálatban résztvevő 20 gyermek- és serdülőkorú betegnél még több mint 5 évig tovább folytatták a Xenpozyme-kezelést egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban. A 48. hónapos vizsgálat során a hatásossági paraméterek (a DLco várt %-os értékének, valamint a léptérfogat, a májtérfogat, a thrombocytaszám, a Z-értékkel kifejezett magasság és a csontkor) tartós javulását figyelték meg a gyermekeknél és serdülőknél (lásd 10. táblázat). 10. táblázat: A hatásossági paraméterek átlagának százalékos változása vagy a változása (SD) a kiinduláshoz képest a 48. hónapban (minden életkor-kohorszban) 48. hónap N A DLco várt %-os értékének százalékos változása (SD) 5 60,3 (58,5) N A léptérfogat százalékos változása (SD) 7 -69,1 (4,1) N A májtérfogat százalékos változása (SD) 7 -55,4 (11,0) N A thrombocytaszám százalékos változása (SD) 5 35,8 (42,4) N Z-értékkel kifejezett magasság változása (SD) 5 2,3 (0,8) N A csontkor változása (hónapokban) (SD) 7 18,5 (19,0) N: betegszám Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Xenpozyme vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a savas szfingomielináz-hiány kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az alfa-olipudáz farmakokinetikáját 49, ASMD-ben szenvedő, felnőtt betegnél értékelték a klinikai vizsgálatok során, egyszeri vagy többszöri alkalmazás mellett. A 2 hetente egyszer alkalmazott 3 mg/ttkg dózisnál az átlagos (%-ban kifejezett variációs együttható, coefficient of variation, CV%) maximális szérumkoncentráció (Cmax) 30,2 µg/ml (17%), a koncentráció-idő görbe alatti terület egy adagolási intervallumban (AUC0-?) pedig 607 µg×h/ml (20%) volt dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban. Felszívódás Felszívódás nincs, mivel a Xenpozyme-ot intravénásan kell alkalmazni. Eloszlás Az alfa-olipudáz eloszlási térfogatának becsült átlaga (CV%) 13,1 l (18%). Biotranszformáció Az alfa-olipudáz egy rekombináns humán enzim, mely várhatóan kisebb peptidekre és aminosavakra történő proteolízis során eliminálódik. Elimináció Az alfa-olipudáz átlagos clearance-értéke (CV%) 0,331 l/h (22%). Az átlagos terminális felezési ideje (t1/2) pedig 31,9-37,6 óra. Linearitás/nem-linearitás Az alfa-olipudáz 0,03 és 3 mg/ttkg közötti dózistartományban lineáris farmakokinetikát mutatott. A dózis 0,1 mg/ttkg-ról a fenntartó, 3 mg/ttkg-ra történő fokozatos emelése után, 2 hetente egyszer történő alkalmazás mellett az alfa-olipudáz kis mértékben felhalmozódott a plazmában. Különleges betegcsoportok A nemek tekintetében az alfa-olipudáz farmakokinetikája nem mutatott klinikailag releváns különbségeket. Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy az ázsiai (n=2) és egyéb rasszba (n=2) tartozó populációknál megfigyelt expozíció a kaukázusi populációnál megfigyelt expozíciós tartományon belül volt. Idősek (65 éves vagy idősebb) Populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak különbséget az idősek expozíciójában (a Xenpozyme-mal kapcsolatos klinikai vizsgálatokban csak 2, 65-75 éves beteg vett részt.) Gyermekek és serdülők Az alfa-olipudáz farmakokinetikáját 20, gyermek- és serdülőkorú betegnél értékelték, közülük 4 volt serdülő, 9 gyermek, 7 pedig kisgyermek/csecsemő (11. táblázat). Az alfa-olipudáz expozíció a felnőttekéhez képest kisebb volt a gyermekeknél és serdülőknél. Ezeket a különbségeket azonban nem tekintették klinikailag relevánsnak. 11. táblázat: Az alfa-olipudáz farmakokinetikai paramétereinek átlaga (CV%) 2 hetente 3 mg/ttkg-os adagolással, ASMD-ben szenvedő serdülőknél, gyermekeknél, és kisgyermekeknél/csecsemőknél Korcsoport Kor (év) Cmax (µg/ml) AUC0-? (µg×h/ml) Serdülő (n=4) 12, <18 27,5 (8) 529 (7) Gyermek (n=79) 6, <12 24,0 (10) 450 (15) Kisgyermek/csecsemő (n=7) <6 22,8 (8) 403 (11) A leíró statisztika populációs farmakokinetikai elemzéssel adja meg a dinamikus egyensúlyi állapotbeli, post hoc becsült, expozíciós értékeket. AUC0-?: a plazmakoncetráció-idő görbe alatti terület egy adagolás intervallumban; Cmax: maximális plazmakoncentráció; n: az összes beteg száma. Májkárosodás Az alfa-olipudáz egy rekombináns fehérje, mely várhatóan proteolízis során eliminálódik. Ezért, a májkárosodás várhatóan nincs hatással az alfa-olipudáz farmakokinetikájára. Vesekárosodás Az ASCEND vizsgálatban 4 (11,1%), enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance: ?60 ml/perc-<90 ml/perc) szenvedő beteg vett részt. Az alfa-olipudáz farmakokinetikája nem mutatott klinikailag releváns különbségeket az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodás hatása az alfa-olipudáz farmakokinetikájára nem ismert. Az alfa-olipudáz a vesén keresztül várhatóan nem eliminálódik. Ezért, a vesekárosodás várhatóan nincs hatással az alfa-olipudáz farmakokinetikájára. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - vad típusú állatoknál (egerek, patkányok, nyulak, kutyák és majmok) a maximálisn javasolt humán dózis (maximum recommended human dose, MRHD) 10-szeresével végzett farmakológiai biztonságossági, egyszeres adagolású és ismételt adagolású dózistoxicitási, - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az alfa-olipudáz esetleges mutagén és karcinogén hatásának értékelésére nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Az ASMD-t modellező, savas szfingomielináz knockout (acid sphingomyelinase knockout, ASMKO) egerekben, az alfa-olipudáz egyszeri, a maximálisan javasolt humán dózis legalább 3,3-szorosának intravénás bólus injekcióban történő beadása mellett mortalitást figyeltek meg. Ugyanakkor, az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatják, hogy az emelkedő dózisokban alkalmazott alfa-olipudáz nem okozott gyógyszer okozta halálozást és csökkentette az egyéb, toxicitási tünetek súlyosságát a maximálisan javasolt humán dózis 10-szeresének megfelelő legmagasabb dózisig vizsgálva. Az alfa-olipudáz, az embereknél javasolt fenntartó dózisnál és beadási gyakoriságnál alacsonyabb expozíciója mellett, az exenchephalia emelkedett incidenciáját figyelték meg a naponta kezelt vemhes egerekben. Ez az incidencia kissé magasabb volt mint a korábbi kontrolladatok. Ezen megfigyelés emberi relevanciája nem ismert. Az embereknél javasolt fenntartó dózissal és beadási gyakorisággal összevethető alfa olipudáz expozíció, napi egyszeri intravénás beadás mellett nem okozott magzati rendellenességeket vagy eltéréseket vemhes nyulakban. Egerekben a fialást követő 7. napon 3 mg/kg dózisban alkalmazott alfa olipudázt, a beadás után 2 nappal kimutatták az anyatejben. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Xenpozyme 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz szilikonos, klórbutil elasztomer dugóval és alumínium záras, lepattintható műanyag kupakkal lezárt 5 ml-es (1. típusú üveg) injekciós üvegben. Egy kiszerelési egység 1, 5, vagy 10 db injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Xenpozyme 20 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 20 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz szilikonos, klórbutil elasztomer dugóval és alumínium záras, lepattintható műanyag kupakkal lezárt 20 ml-es (1. típusú üveg) injekciós üvegben. Egy kiszerelési egység 1, 5, 10 vagy 25 db injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az injekciós üvegek kizárólag egyszeri felhasználásra szolgálnak. Az infúzió lehetőleg infúziós pumpában kell beadni és az adagot fokozatosan kell emelni. Az adagolóoldat elkészítése Az oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz való port injekcióhoz való, steril vízben kell feloldani és 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani az infúzió intravénás beadása előtt. A feloldás és a hígítás lépéseit aszeptikus körülmények között kell elvégezni. Az infúziós oldat elkészítésének egyik lépése során sem szabad szűrőberendezéseket használni. A feloldás és a hígítás során kerülni kell az oldat habosodását. 1) A feloldáshoz szükséges injekciós üvegek számát az adott beteg testtömege és a felírt dózis alapján kell meghatározni. Beteg testtömege (kg) × dózis (mg/ttkg) = a beteg adagja (mg). Például 20 mg-os injekciós üvegek használata esetén, a beteg adagja (mg) osztva 20 mg-mal (1 injekciós üveg) = a feloldáshoz szükséges injekciós üvegek száma. Ha a feloldáshoz szükséges injekciós üvegek száma nem egész szám, akkor az eredményt a következő egész számra kell felkerekíteni. 2) A szükséges számú injekciós üveget ki kell venni a hűtőszekrényből és félre kell tenni 20-30 percre, hogy szobahőmérsékletűre melegedjenek. 3) Az injekciós üvegekben lévő port: a 4 mg-os injekciós üvegnél 1,1 ml, injekcióhoz való steril víz hozzáadásával a 20 mg-os injekciós üvegnél pedig 5,1 ml, injekcióhoz való steril víz hozzáadásával kell feloldani. A vizet lassan, az üveg belső oldalán csepegtetve kell adagolni. 4) Az injekciós üvegeket óvatosan meg kell dönteni és finoman görgetni. Az injekciós üvegek így 4 mg/ml-es, áttetsző, színtelen oldatot tartalmaznak. 5) Ellenőrizni kell, hogy az injekciós üvegben feloldott oldatban nem láthatóak-e részecskék vagy elszíneződés. Xenpozyme oldatnak áttetszőnek és színtelennek kell lennie. Az átlátszatlan, részecskéket tartalmazó vagy elszíneződött injekciós üveget nem szabad felhasználni. 6) A felírt dózisnak megfelelő mennyiségű, feloldott oldatot fel kell szívni a szükséges számú injekciós üvegből és az infúziós térfogattól függően egy fecskenőben vagy egy infúziós zsákban 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani (az infúzió ajánlott teljes térfogatát a beteg életkorától és/vagy testtömegétől függően lásd 12. táblázatban). 12 táblázat: Ajánlott infúziós térfogat Testtömeg ?3 kg - <10 kg Testtömeg ?10 kg - <20 kg Testtömeg ? 20 kg (18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők) Felnőttek (18 éves vagy idősebb) Dózis (mg/kg) Teljes infúziós térfogat (ml) Teljes infúziós térfogat (ml) Teljes infúziós térfogat (ml) Teljes infúziós térfogat (ml) 0,03 A térfogat változtatható mennyisége a beteg testtömegétől függ A térfogat változtatható mennyisége a beteg testtömegétől függ 5 NA 0,1 A térfogat változtatható mennyisége a beteg testtömegétől függ 5 10 20 0,3 5 10 20 100 0,6 10 20 50 100 1 20 50 100 100 2 50 75 200 100 3 50 100 250 100 • Az infúzióstérfogat változtatható mennyisége a beteg testtömegének függvényében gyermekeknél és serdülőknél (lásd 12 táblázat): - 0,1 mg/ml koncentrációjú infúziós oldatot kell készíteni: 0,25 ml (1 mg) feloldott oldathoz (3. lépés) 9,75 ml, 9 mg/ml-es (0,9%-os) oldatos injekciót kell hozzáadni egy üres, 10 ml-es fecskendőben. - A beteg szükséges dózisához (mg) ki kell számolni az infúziós térfogatot (ml). Példa: 0,3 mg÷0,1 mg/ml=3 ml • Fecskendőben történő hígításra vonatkozó utasítások 5 ml?-?20 ml közötti teljes infúziós térfogat esetén: - A szükséges mennyiségű feloldott oldatot óvatosan, az üres fecskendő belső oldalán csepegtetve kell a fecskendőbe fecskendezni. - A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció szükséges mennyiségét óvatosan kell adagolni a teljes infúziós térfogat eléréséig (kerülni kell a habosodást a fecskendőben). • Infúziós zsákban történő hígításra vonatkozó utasítások ?50 ml-es teljes infúziós térfogat esetén: - Üres infúziós zsák: o A 3. lépésben elkészített feloldott oldat szükséges mennyiségét lassan kell a megfelelő méretű, steril infúziós zsákba fecskendezni. o A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció szükséges mennyiségét lassan kell adagolni a teljes infúziós térfogat eléréséig (kerülni kell a habosodást az infúziós zsákban). - Előretöltött infúziós zsák: o A 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval előretöltött infúziós zsákból ki kell szívni annyi fiziológiás sóoldat, amennyi a 12. táblázatban előírt végleges térfogat eléréséhez szükséges. o A 3. lépésben elkészített feloldott oldat szükséges mennyiségét lassan kell az infúziós zsákba fecskendezni (kerülni kell a habosodást az infúziós zsákban). 7) Az oldat elegyedéséhez óvatosan kell forgatni a fecskendőt vagy az infúziós zsákot. Nem szabad rázni. Mivel az oldat egy fehérjeoldat, időnként enyhe pelyhesedés (vékony, áttetsző szálak formájában) fordulhat elő a hígítás után. 8) A hígított oldatot át kell szűrni egy beépített, 0,2 µm átmérőjű, alacsony protein-megkötő tulajdonságú szűrőn a beadás során. 9) A beadás befejeztével az infúziós szereléket át kell öblíteni 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátriumklorid oldatos injekcióval az infúzió végén alkalmazott beadási sebességgel. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. A gyógyszer feloldása és hígítása utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg 60 hónap A feloldott gyógyszer Injekcióhoz való steril vízzel történő feloldás után, a kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitást 2 °C-8 °C-on 24 óráig, szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) pedig 6 óráig igazolták. Mikrobiológiai szempontból a feloldott gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha a feloldás után nem hígítják azonnal, akkor a hígítás előtti tárolási időért és körülményekért a felhasználó a felelős. Ez legfeljebb 24 óra lehet 2 °C-8 °C-on. A hígított gyógyszer 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal való hígítás után, a kémiai, fizikai és mikrobiológiai stabilitást 0,1-3,5 mg/ml-es koncentrációk között 2 °C-8 °C-on 24 óráig, szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) pedig 12 óráig (az infúzió beadási idejét is beleértve) igazolták. Mikrobiológiai szempontból a hígított gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha a feloldás után nem hígítják azonnal, akkor a hígítás előtti tárolási időért és körülményekért a felhasználó a felelős. Ez legfeljebb 24 óra lehet 2 °C-8 °C-on majd ezután 12 óra (az infúzió beadási idejét is beleértve) szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/22/1659/001 EU/1/22/1659/002 EU/1/22/1659/003 EU/1/22/1659/004 EU/1/22/1659/005 EU/1/22/1659/006 EU/1/22/1659/007 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. június 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. http://www.ema.europa.eu/ Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek ajánlott hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazni a kezelés alatt és a Xenpozyme-kezelés leállítása esetén, még 14 napig az utolsó dózis után. Terhesség Az alfa-olipudáz terhes nőknél való alkalmazásával kapcsolatban nincsenek adatok. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Xenpozyme alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és hatékony fogamzásgátlást nem használó, fogamzóképes nőknél, kivéve, ha várható előny felülmúlja az esetleges kockázatot a magzatra nézve is. Szoptatás Nem ismert, hogy az alfa-olipudáz kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az alfa olipudázt kimutatták szoptató egerek anyatejében (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Xenpozyme alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve. Termékenység Az alfa-olipudáz férfi nemzőképességre és női termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat fertilitás tekintetében (lásd 5.3 pont). | 
