Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC kód: L01EX17.

Hatásmechanizmus

A kapmatinib a MET-receptor tirozin-kináz gátlója. A kapmatinib gátolja a MET foszforilációját (az autofoszforilációt és a hepatocita-növekedési faktor [hepatocyte growth factor, HGF] ligand által kiváltott foszforilációt egyaránt), a jelátvitel irányával megegyező irányú (downstream) jelátviteli fehérjék MET által mediált foszforilációját, valamint a MET-dependens daganatsejtek proliferációját és túlélését.

Farmakodinámiás hatások

A szív elektrofiziológiája
A kapmatinib nem nyújtotta meg a QT-intervallumot klinikailag releváns mértékben a Tabrecta javasolt dózisban történő alkalmazása után.

A METex14 skipping státusz megállapítása
A GEOMETRY mono-1 vizsgálatban a METex14 skipping genetikai elváltozásokat a 14. exon deléciójával érintett MET-mRNS észlelésére kifejlesztett kvalitatív, valós idejű (real time) PCRteszttel (RT-PCR) határozták meg formalinnal fixált, paraffinba ágyazott emberi szövetből kinyert mRNS felhasználásával. E vizsgálatot azoknak a nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegeknek a kapmatinib-kezeléshez történő kiválasztására javasolt alkalmazni, akiknek a daganata olyan MET génmutációt hordoz, mely az mRNS teljes 14. exonjának (141 bázis) leolvasási keretet el nem toló ("in-frame") delécióját okozza.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A MET 14. exonjának (METex14) "átugrásához" (skipping) vezető génhibával érintett, lokálisan előrehaladott vagy áttétes NSCLC-ben szenvedő betegek kezelésében alkalmazott kapmatinib hatásosságát a GEOMETRY mono-1 című prospektív, több kohorszos, nem randomizált, nyílt elrendezésű II. fázisú vizsgálatban tanulmányozták. A betegeket (N = 373) a korábbi kezelésük és a MET-diszregulációs státuszuk (METex14 skipping génhiba és/vagy MET amplifikáció) szerint sorolták vizsgálati kohorszokba. A METex14 skipping génhibát hordozó betegeket (N = 160) a METex14 skipping génalterációs kohorszokba sorolták, tekintet nélkül a MET amplifikáció egyidejű meglétére. A kapmatinib igazolt hatásossága a 4. és a 6. kohorszon alapszik, amelyekbe 100, korábban már kezelt beteget választottak be.

A MET-génalterációs kohorszokba azokat az NSCLC-s betegeket lehetett beválasztani, akiknek az epidermalis növekedésifaktor-receptora (epidermal growth factor receptor, EGFR) vad típusú volt (a
19. exon delécióira és a 21. exon L858R-helyettesítő mutációkra vonatkozóan) és az anaplasztikus limfóma-kináz (ALK) státuszuk negatív volt, továbbá legalább egy, a szolid tumorok esetén észlelt terápiás válaszok értékelésére szolgáló kritériumrendszer (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1-es verziójának meghatározása szerint mérhető elváltozással járó, METex14 skipping génhibával rendelkeztek és az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) szerinti teljesítménystátuszuk 0 és 1 közötti volt. Nem vehettek részt a vizsgálatban azok a tüneteket okozó központi idegrendszeri (KIR) áttétekkel rendelkező betegek, akik neurológiailag instabil állapotúak voltak vagy emelkedő dózisú szteroidokat igényeltek a vizsgálatot megelőző 2 hét során a KIR tünetek kezelése céljából, továbbá a klinikailag jelentős, nem beállított kardiológiai betegségben szenvedő betegek, valamint azok a betegek, akiket korábban már kezeltek bármilyen MET- vagy HGFinhibitorral.

A MET-génhibás kohorszokba összesen 100, korábban már kezelt, lokálisan előrehaladott vagy áttétes NSCLC-ben szenvedő felnőtt, METex14 "átugrásához" (skipping) vezető génhibát hordozó beteget választottak be és kezeltek Tabrecta-val. A betegek korábban már kaptak 1 vagy 2 vonal szisztémás kezelést előrehaladott betegségük miatt, illetve 3 beteg (3,0%) előzetesen 3 vonal kezelést kapott a kapmatinib-kezelés előtt. A kapmatinib-expozíció medián időtartama 27,9 hét volt.

A betegek a következő események valamelyikének bekövetkezéséig folytatták a kezelést: dokumentált betegségprogresszió, a kezeléssel szembeni intolerancia, illetve ha a vizsgálóorvos megállapította, hogy a beteg számára már nem jár klinikai előnnyel a kezelés.

A már kezelt betegek demográfiai jellemzői a következők voltak: 56% nő, medián életkor 70 év
(tartomány: 49-90 év), 29% 75 éves vagy idősebb, 73% fehér bőrű, 24% ázsiai, 1,0% fekete bőrű, 59% soha nem dohányzott, 37% régebben dohányzott, 78%-nak volt adenocarcinomája, 26% ECOG teljesítménystátusza volt 0, 73% ECOG teljesítménystátusza volt 1 és 17%-nál álltak fenn KIR áttétek. A betegek többségénél (62%) IV. stádiumú betegség állt fenn. A betegek 91%-a részesült korábban kemoterápiában, 86%-uk kapott megelőzően platinaalapú kemoterápiát, 32%-uknál végeztek korábban immunterápiát és 16%-uknál alkalmaztak 2 korábbi szisztémás kezelést.

A vizsgálat elsődleges végpontja az összesített válaszarány (overall response rate, ORR) volt, amelyet a vizsgálati készítmény kiosztását nem ismerő, független ellenőrző testület (Blinded Independent Review Committee, BIRC) határozott meg a RECIST 1.1 szerint. A kulcsfontosságú másodlagos végpont a válasz időtartama (duration of response, DOR) volt a BIRC meghatározása szerint.

A GEOMETRY mono-1 vizsgálat hatásossági eredményeit a már kezelt, METex14 skipping génhibával érintett NSCLC-s betegekre vonatkozóan a 4. táblázat foglalja össze.

4. táblázat A hatásosság BIRC által megállapított eredményei korábbi kezelésben részesült, Tabrecta-val kezelt, METex14 skipping génhibával érintett NSCLC-s betegek körében a GEOMETRY mono-1 vizsgálatban (az adatok lezárásának időpontja: 2021. aug. 30.)

Hatásossági paraméterek
Korábban kezelt teljes populáció
(N = 100)
4. kohorsz (2./3. vonal)
N = 69
6. kohorsz (2. vonal) N = 31
Általános válaszaránya (95%-os CI)b
44,0%, (34,1; 54,3)
40,6%, (28,9; 53,1)
51,6%, (33,1; 69,8)
Komplett válasz
(complete response,
CR), n (%)
1 (1,0)
1 (1,4)
0 (0,0)
Részleges válasz (partial response, PR), n (%)
43 (43,0)
27 (39,1)
16 (51,6)
A válasz időtartamaa Válaszadók száma, n

44

28

16
Medián, hónap (95%-os
CI)c
9,72 (5,62; 12,98)
9,72 (5,55; 12,98)
9,05 (4,17; NB)
Rövidítések: CI: megbízhatósági tartomány; NB: nem becsülhető. ORR: CR+PR.
a A RECIST v1.1 alapján határozták meg.
b Clopper- és Pearson-féle egzakt binomiális 95%-os CI. c Kaplan-Meier-becslés alapján.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Tabrecta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a tüdő malignus neoplasiájának kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Kapmatinib alkalmazása esetén a dózissal arányosan nőtt a szisztémás expozíció (AUCinf és Cmax) a teljes vizsgált dózistartományban (200-400 mg naponta kétszer). A dinamikus egyensúlyi állapot várhatólag körülbelül 3 nap után áll be 400 mg kapmatinib naponta kétszeri orális adagolása esetén, az akkumulációs arány mértani átlaga pedig 1,39 (variációs koefficiens [coefficient of variation, CV]: 42,9%). A Cmax és az AUCtau egyének közti variabilitását 38%-ra, illetve 40%-ra becsülték.

Felszívódás

Emberben, a szájon át történő bevételt követően a kapmatinib gyorsan felszívódik. Rákos betegeknél, éhgyomri állapotban, hozzávetőlegesen 1-2 óra alatt (tmax) alakult ki a kapmatinib csúcskoncentrációja a plazmában (Cmax), a kapmatinib tabletta 400 mg-os, szájon át alkalmazott dózisát követően. Teltgyomri állapotban a tmax körülbelül 4-6 óra. A kapmatinib tabletták becsült felszívódása több mint
70%, szájon át történő alkalmazást követően.

Az étel hatása
Az étel nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a kapmatinib biohasznosulását. A Tabrecta étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 4.2 pont).

Amikor egészséges vizsgálati alanyok a kapmatinibet étkezés közben vették be, egy egyszeri 600 mg-os orális dózis bevétele magas zsírtartalmú étel fogyasztása mellett 46%-kal megnövelte a kapmatinib AUCinf értékét, míg a Cmax értéke nem változott ahhoz képest, mint amikor éhgyomorra vették be a kapmatinibet. Az alacsony zsírtartalmú étel egészséges vizsgálati alanyoknál nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást a kapmatinib expozíciójára.

Amikor a kapmatinibet naponta kétszer 400 mg-os dózisban alkalmazták rákos betegeknél, akkor a kapmatinib étkezés közben történő bevétele után mért expozíció (AUC0-12h) hasonló volt ahhoz, mint amit éhgyomri bevétel után tapasztaltak.

Eloszlás

A kapmatinib 96%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, a koncentrációtól függetlenül. A látszólagos átlagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (Vss/F) 164 liter rákos betegeknél.

A vér-vérplazma arány 1,5 volt (10 és 1000 ng/ml közötti koncentrációtartományban), magasabb koncentrációk esetén azonban 0,9-re csökkent (10 000 ng/ml koncentráció), ami a vörösvértestekbe történő eloszlás telítődését mutatja.

A kapmatinib átjut a vér-agy gáton (lásd 5.3 pont).

Biotranszformáció

In vitro és in vivo vizsgálatok rámutattak, hogy a kapmatinib elsősorban a citokróm P450 (CYP) 3A4 (40-50%) és az aldehid-oxidáz (40%) általi metabolizmussal ürül ki a szervezetből. A kapmatinib biotranszformációja alapvetően I. fázisú metabolikus reakciókkal - köztük C-hidroxileződéssel, laktámképződéssel, N-oxidációval, N-dealkileződéssel, karboxilsavképződéssel és ezek kombinációjával - megy végbe. A II. fázisú reakciók során az oxigenált metabolitok glükuronidációjára kerül sor. A legnagyobb mennyiségben előforduló radioaktív komponens a plazmában a változatlan formájú kapmatinib volt (az AUC0-12h radioaktivitás 42,9%-a). A legfontosabb
keringő metabolit, az M16 (CMN288) farmakológiailag inaktív. Ez teszi ki a plazma AUC0-12h radioaktivitás 21,5%-át.
Elimináció

A kapmatinib effektív eliminációs felezési ideje (az akkumulációs arány mértani átlaga alapján számítva) 6,54 óra. A kapmatinib dinamikus egyensúlyi látszólagos per os clearance-ének mértani átlaga (CLss/F) 19,8 liter/óra volt.

A kapmatinib eliminációja elsősorban metabolizáció, majd azt követően széklettel történő kiválasztódás útján történik. 14C-vel jelölt kapmatinibet tartalmazó kapszula egyszeri per os alkalmazását követően egészséges vizsgálati alanyoknál a teljes radioaktivitás 78%-át nyerték vissza a székletből és 22%-át a vizeletből. A változatlan formájú kapmatinib vizelettel történő kiválasztódása elhanyagolható.

Különleges betegcsoportok

Idősek
Összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságosságot vagy a hatásosságot illetően a 65 éves és a 75 éves vagy annál idősebb betegek, illetve a fiatalabb betegek között.

Az életkor, a nem, a rassz és a testtömeg hatása
Egy populációs farmakokinetikai elemzés rámutatott, hogy az életkor, a nem, a rassz vagy a testtömeg nem fejt ki klinikailag releváns hatást a kapmatinib szisztémás expozíciójára.

i elemzés alapján - amelyben 207 normál vesefunkciójú (kreatinin-
clearance [CrCl] ?90 ml/perc), 200 enyhe vesekárosodással érintett (CrCl 60-89 ml/perc) és 94 közepesen súlyos vesekárosodással érintett (CrCl 30-59 ml/perc) beteget tanulmányoztak - az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás nem fejtett ki klinikailag szignifikáns hatást a kapmatinib-expozícióra. A Tabrecta-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő (CrCl 15- 29 ml/perc) betegeknél (lásd 4.2. pont).

Májkárosodás
Vizsgálatot végeztek nem rákos, Child-Pugh-besorolás szerint változatos mértékű májkárosodásban szenvedő alanyok részvételével, egy egyszeri 200 mg-os kapmatinib dózist alkalmazva. A kapmatinib szisztémás expozíciójának mértani átlaga (AUCinf) hozzávetőlegesen 23%-kal csökkent az enyhe májkárosodásban szenvedő alanyoknál (N = 6), és 9%-kal a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál (N = 8), továbbá körülbelül 24%-kal emelkedett a súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál (N = 6) a normál májfunkcióval rendelkező alanyokhoz (N = 9) képest. Az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás nem fejtett ki klinikailag szignifikáns hatást a kapmatinib expozíciójára.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

A kapmatinib-expozíció és a válasz közötti összefüggés, valamint a farmakodinámiás válasz időbeli lefolyása nem ismert.

Gyógyszerinterakciós potenciál in vitro értékelése

Enzimek és a Tabrecta közötti kölcsönhatások
In vitro vizsgálatok alapján a kapmatinib gátolja a CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 enzimeket. Emellett a kapmatinib enyhe CYP2B6- és CYP2C9-indukciót is mutatott humán hepatocitatenyészetben. PBPK-modelleket alkalmazó szimulációk előrejelzése alapján nem valószínű, hogy a naponta kétszer 400 mg dózisban alkalmazott kapmatinib a CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19 útján klinikailag jelentős interakciót idézne elő.
Transzporterek és a Tabrecta közötti kölcsönhatások
In vitro adatok alapján a kapmatinib szubsztrátja a P-gp-nek, viszont nem BRCP- vagy multidrogrezisztenciával összefüggő (MRP2) szubsztrát. A kapmatinib nem szubsztrátja a primer humán hepatocitákban végbemenő aktív hepaticus felvételben szerepet játszó transzportereknek.

In vitro adatok alapján a kapmatinib - és fő metabolitja, a CMN288 - visszafordítható módon gátolta a MATE1 és MATE2K renalis transzportereket. A kapmatinib gátolhatja a MATE1-et és a MATE2K-t klinikailag releváns koncentrációkban.

In vitro adatok alapján a kapmatinib visszafordítható módon gátolta az OATP1B1, OATP1B3 és OCT1 hepaticus uptake transzportereket. Ennek ellenére a terápiás dózissal kialakuló koncentráció alapján a kapmatinib várhatólag nem idézi elő az OATP1B1, OATP1B3 és OCT1 uptake transzporterek klinikailag jelentős gátlását. A kapmatinib nem gátolja az OAT1 és OAT3 renalis transzportereket. A kapmatinib nem MRP2-inhibitor in vitro.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású dózistoxicitás

KIR toxicitásra utaló jeleket (például remegést és/vagy görcsrohamokat), valamint kórszövettani elváltozásként a középagyi fehérállomány vacuolisatióját figyelték meg a thalamus/nucleus caudatus/putamen területén a naponta kétszer 400 mg-os dózis mellett kialakuló AUC alapján létrejövő humán klinikai expozíció ?2,9-szeresét eredményező dózisok esetén. Nem észleltek KIR toxicitásra vagy agyi rendellenességekre utaló jeleket jávai makákómajmokkal végzett kísérletek során. A patkányoknál megfigyelt központi idegrendszeri jelenségek humán relevanciája nem ismert.

Patkányoknál a kapmatinib átjutott a vér-agy gáton, ami egy hozzávetőlegesen 9%-os agy-vér expozíciós (AUCinf) arányt eredményezett.

Az egyes sejtek necrosisával társult visszafordítható, minimális vagy enyhe mértékű subcapsularis neutrofil infiltrációt figyeltek meg olyan hím majmok májában, amelyeket 13 hétig kezeltek a naponta kétszer 400 mg-os dózis mellett kialakuló AUC alapján létrejövő humán klinikai expozíció
? 4,7-szeresét eredményező adagolási szinteken.

Genotoxicitás

Egy standard in vitro és in vivo tesztsorozat alapján a kapmatinib nem genotoxikus.

Reproduktív toxicitás

Patkányokkal és nyulakkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatokban a kapmatinib teratogénnek és foetotoxicusnak bizonyult olyan adagolási szinteken, amelyek nem váltottak ki anyai toxicitást. Patkányoknál csökkent magzati tömeget, valamint a végtagfejlődési zavarral érintett almok és magzatok gyakoriságának megnövekedését figyelték meg a várható klinikai expozíciót (az AUC alapján) ? 0,89-szeresen meghaladó anyai expozíció mellett. Nyulaknál végtag-, tüdő- és nyelvfejlődési zavarokat figyeltek meg a várható klinikai expozíciót ? 0,025-szörösen meghaladó anyai expozíció mellett.

Fényérzékenység

A kapmatinibbel végzett in vitro és in vivo fotoszenzibilizációs vizsgálatok alapján felmerült, hogy a kapmatinibnek fényérzékenyítő hatása lehet.