Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, monoklonális antitestek, ATC kód: L04AG11
Hatásmechanizmus
Az anifrolumab egy humán immunglobulin G1 kappa monoklonális antitest, amely magas specificitással és affinitással kötődik az I-es típusú interferon receptor 1-es alegységéhez (IFNAR1). A kötődés révén gátolja az I-es típusú IFN-jelátvitelt, blokkolva ezzel az I-es típusú interferonok biológiai aktivitását. Az anifrolumab indukálja az IFNAR1 internalizációját is, csökkentve ezzel a kötődésre alkalmas sejtfelszíni IFNAR1 szintjét. A receptor-mediált I-es típusú IFN-jelátvitel blokkolása gátolja az IFN-érzékeny gének expresszióját, valamint a következményes gyulladásos és immunológiai folyamatokat. Az I-es típusú IFN inhibíciója blokkolja a plazmasejtek differenciálódását és normalizálja a perifériás T-sejtek alcsoportjait, visszaállítva az adaptív és veleszületett immunitás közötti, SLE-ben felborult egyensúlyt.
Farmakodinámiás hatások
Felnőtt SLE-s betegeknél igazolták, hogy a 4 hetente egyszer ?300 mg dózisban intravénás infúzióként adagolt anifrolumab következetesen (?80%) semlegesíti 21, I-es típusú interferonérzékeny gén expresszióját a vérben (farmakodinámiás (PD) lenyomat). A gátló hatás már 4 héttel a kezelés megkezdését követően is jelentkezett, és az 52 hetes kezelési időtartam alatt fennmarad vagy tovább erősödik. Az SLE-s betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban, az 52 hetes kezelési időszakot követően az I-es típusú IFN-expresszió vérmintákban mért PD lenyomata az anifrolumab-kezelés megszakítását követően 8-12 héttel érte el újra a kiindulási értékeket.
150 mg anifrolumab intravénás adagolása a kezelés korai szakaszában a gén-expressziót <20%-ban gátolta, ez a kezelési periódus végére <60%-os maximum-értékig erősödött.
A bevonás időpontjában anti-dsDNS antitest-pozitív SLE-s betegeknél a 300 mg anifrolumabbal végzett kezelés az anti-dsDNS antitestek számának csökkenését eredményezte, mely az 52. hétig fennmaradt.
Azon betegek csoportján belül, akiknél a komplementek (C3 és C4) szintje alacsony volt, az anifrolumabbal kezelt betegeknél a komplementszintek növekedése volt megfigyelhető az 52. hétig.
Klinikai hatásosság
Az anifrolumab biztonságosságát és hatásosságát két 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték (1. vizsgálat [TULIP 1] és 2. vizsgálat [TULIP 2]). A betegek SLE diagnózisát az American College of Rheumatology (1997) besorolási kritériumai szerint állították fel.
A vizsgálatba olyan 18 éves vagy idősebb betegeket vontak be, akiknek betegsége az orális kortikoszteroidok (OCS), antimaláriás és/vagy immunszuppresszáns szerek bármelyikével (vagy kombinációjukkal) végzett standard SLE-kezelés ellenére közepesen súlyos vagy súlyos volt, az SLE betegség-aktivitási index 2000 (SLEDAI-2K) pontrendszere alapján mért ?6 pontos értékkel, a British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) szerint meghatározott szervi érintettséggel, és a Physician's Global Assessment [PGA] szerinti ?1 pontszámmal voltak jellemezhetőek. Az OCS (prednizon vagy ekvivalens) kivételével, ahol a dózis fokozatos csökkentése a protokoll részét képezte, a klinikai vizsgálatok időtartama alatt a betegek a már megkezdett SLE-kezelésüket a beállított dózisban folytatták. A súlyos, aktív lupus nephritisben és súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatokból. A vizsgálatok időtartama alatt egyéb biológiai készítmények és ciklofoszfamid alkalmazása nem volt megengedett. Az egyéb biológiai terápiában részesülő betegeket a felezési idő legalább 5-szörösének megfelelő kimosási periódus (wash-out) után lehetett bevonni. Mindkét vizsgálatot Észak-Amerikában, Európában, Dél-Amerikában és Ázsiában végezték. A betegek 4 hetente intravénás infúzió formájában alkalmazott anifrolumabot vagy placebót kaptak.
Az 1. vizsgálatot (N=457) és a 2. vizsgálatot (N=362) hasonló elrendezés szerint végezték.
Az 1. vizsgálatban az elsődleges végpont az SLE Responder Index (SRI-4) alapján mért válasz volt, amelyet a következő kritériumok mindegyikének teljesülése alapján határoztak meg az 52. héten, a kiindulási állapothoz képest:
A SLEDAI-2K skálán mért ?4 pontos csökkenés a kiindulási állapothoz képest;
Nincs 1 vagy több BILAG A, vagy 2 vagy több BILAG B pontszámmal jellemezhető új szervi érintettség a kiindulási állapothoz képest;
A 3 pontos PGA vizuális analóg skálán (VAS) mért lupus betegség-aktivitásban nem következett be (?0,30 pontos növekedésként definiált) rosszabbodás a kiindulási állapothoz képest;
A nem megengedett gyógyszerek használata nem lépte túl a protokollban meghatározott küszöbértéket;
A kezelés leállítására nem került sor.
A 2. vizsgálatban az elsődleges végpont a British Isles Lupus Assessment Group szerinti Composite Lupus Assessment (BICLA) szerinti válasz volt az 52. héten, amelyet az összes, a bevonáskor közepesen súlyos vagy súlyos mértékű aktivitással érintett szervrendszer esetében bekövetkezett javulásként definiáltak:
Az összes kiindulási BILAG A érték B/C/D értékre, vagy a kiindulási BILAG B érték C/D értékre történő csökkenése, valamint más szervrendszerek esetében, a BILAG szerinti (?1 új BILAG A, vagy a ?2 új BILAG B kritériumok szerint definiált) rosszabbodás hiánya;
A SLEDAI-2K szerinti (a kiindulási állapothoz képest >0 pontos növekedéssel definiált) rosszabbodás hiánya;
A 3 pontos PGA VAS skálán mért lupus betegség-aktivitásban nem következett be
(?0,30 pontos növekedésként definiált) rosszabbodás a kiindulási állapothoz képest;
A nem megengedett gyógyszerek használata nem lépte túl a protokollban meghatározott küszöbértéket;
A kezelés leállítására nem került sor.
Mindkét vizsgálatban másodlagos végpont volt az OCS dóziscsökkentésének tartóssága és a fellángolások éves gyakorisága. Mindkét vizsgálat a 300 mg anifrolumab hatásosságát vizsgálta a placebohoz képest.
A betegek demográfiai jellemzői a két vizsgálatban általánosságban hasonlóak voltak; az 1. és
2. vizsgálatba bevont betegek medián életkora 41,3 év, illetve 42,1 év (tartomány: 18-69 év) volt;
4,4%-uk, illetve 1,7%-uk volt 65 éves vagy idősebb; 92%-uk, illetve 93%-uk volt nő; 71%-uk, illetve 60%-uk volt fehér bőrű; 14%-uk, illetve 12%-uk fekete bőrű/afroamerikai; 5%-uk, illetve 17%-uk pedig ázsiai. Mindkét vizsgálatban a betegek 72%-a mutatott magas betegség-aktivitást (SLEDAI-2K pontszám ?10). Az 1. és 2. vizsgálatba bevont betegek 47%-ának, illetve 49%-ának volt legalább egy szervrendszert érintő súlyos betegsége (BILAG A), és 46%-ának, illetve 47%-ának volt legalább 2 szervrendszert érintő közepesen súlyos betegsége (BILAG B). A leggyakrabban érintett szervrendszerek (BILAG A vagy B kiindulási érték) a bőr és a nyálkahártya (1. vizsgálat: 87%, 2. vizsgálat: 85%), valamint a csont- és izomrendszer (1. vizsgálat: 89%, 2. vizsgálat: 88%) voltak.
Az 1. és 2. vizsgálatban a betegek 90%-a (mindkét vizsgálatban) anti-nukleáris antitestekre (ANA), és 45%, illetve 44%-uk dupla láncú DNS (dsDNS) elleni antitestekre szeropozitív volt; a betegek 34%, illetve 40%-ának volt alacsony C3-, és 21%, illetve 26%-ának alacsony C4- szintje.
A bevonás időpontjában egyidejűleg alkalmazott standard kezelés orális kortikoszteroidokat
(1. vizsgálat: 83%, 2. vizsgálat: 81%), maláriaellenes készítményeket (1. vizsgálat: 73%, 2. vizsgálat: 70%) és immunszuppresszánsokat (1. vizsgálat: 47%, 2. vizsgálat: 48%; beleértve az azatioprint, metotrexátot, mikofenolátot és mizoribint) foglalt magába. A kiinduláskor OCS-t (prednizon vagy ekvivalens) szedő betegek napi átlagos dózisa az 1. vizsgálatban 12,3 mg, a 2. vizsgálatban pedig 10,7 mg volt. A kiinduláskor ?10 mg/nap OCS-t szedő betegek dózisát a 8-40. héten ?7,5 mg/nap szintre kellett csökkenteni, kivéve, ha betegség-aktivitásuk rosszabbodott.
A BICLA és SRI(4) válasz értékelésekor a kezelést az 52. hét előtt abbahagyó betegeket terápiás választ nem adónak tekintették. Az 1. és 2. vizsgálatban a kezelést 35 (19%), illetve 27 (15%) anifrolumabbal kezelt beteg, valamint 38 (21%), illetve 52 (29%) placebót kapó beteg hagyta abba az 52. hét előtt. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja be.
2. táblázat Az 1. és 2. vizsgálatok hatásossági eredményei felnőtt SLE-s betegeknél

1. vizsgálat
2. vizsgálat

Anifrolumab 300 mg
Placebo
Anifrolumab 300 mg
Placebo
BICLA válasz az 52. héten*

Válaszarány, % (n/N)
47,1 (85/180)
30,2 (55/184)
47,8 (86/180)
31,5 (57/182)
Különbség % (95%-os CI)
17,0 (7,2; 26,8)
16,3 (6,3; 26,3)
BICLA válasz elemei:
BILAG javulás, n (%)
85 (47,2)
58 (31,5)
88 (48,9)
59 (32,4)

1. vizsgálat
2. vizsgálat

Anifrolumab 300 mg
Placebo
Anifrolumab 300 mg
Placebo
SLEDAI-2K nem romlott, n (%)
121 (67,2)
104 (56,5)
122 (67,8)
94 (51,6)
PGA nem romlott, n (%)
117 (65,0) 145 (80,6)
105 (57,1) 146 (79,3)
122 (67,8)
95 (52,2)
A kezelés leállítására nem került sor, n (%)

153 (85,0)
130 (71,4)
A nem megengedett gyógyszerek használata nem lépte túl a protokollban meghatározott küszöbértéket, n (%)
140 (77,8)
128 (69,6)
144 (80,0)
123 (67,6)
SRI-4 válasz az 52. héten*

Válaszarány, % (n/N)
49,0 (88/180)
43,0 (79/184)
55,5 (100/180)
37,3 (68/182)
Különbség % (95%-os CI)
6,0 (-4,2; 16,2)
18,2 (8,1; 28,3)
Tartós OCS-dóziscsökkentés

Válaszarány, % (n/N)
49,7 (51/103)
33,1 (34/102)
51,5 (45/87)
30,2 (25/83)
Különbség % (95%-os CI)
16,6 (3,4; 29,8)
21,2 (6,8; 35,7)
Fellángolások gyakorisága

Fellángolások becsült éves gyakorisága, (95%-os CI)
0,57
(0,43; 0,76)
0,68
(0,52; 0,90)
0,43
(0,31; 0,59)
0,64
(0,47; 0,86)
Becsült gyakorisági hányados (95%os CI)
0,83 (0,61; 1,15)
0;67 (0,48; 0,94)
BICLA: British Isles Lupus Assessment Group szerinti Composite Lupus Assessment; BILAG: British Isles Lupus Assessment Group, PGA: Kezelőorvos globális értékelése; SLEDAI-2K: Szisztémás lupus erythematosus betegség-aktivitási index 2000; SRI-4: SLE Responder Index.
Minden beteg részesült standard terápiában.
* A BICLA és az SRI(4) értékei összesített becslések, amelyeknél a kezelés leállítását és a nem megengedett gyógyszerek használatát a terápiás válasz kritériumainak részeként értékelték.
Azon betegek, akik abbahagyták a terápiát, vagy a protokollban meghatározott mértéken túl alkalmazták a korlátozott gyógyszereket, terápiás választ nem adónak minősültek.
A betegek azon alcsoportja, akik a vizsgálat kezdetekor ?10 mg/nap OCS kezelést kaptak. Terápiás választ adónak tekintették azon betegeket, akiknél az OCS dózist tartósan ?7,5 mg/nap dózisra lehetett csökkenteni a 40. hétig, és a csökkentett dózis alkalmazása az 52. hétig fenntartható volt.
Hosszú távú kiterjesztés
Az 1. és 2. vizsgálatban (III. fázisú kiindulási vizsgálatok) az 52. hétig részt vevő (azt befejező) betegek egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 3 évig tartó hosszú távú kiterjesztés (longterm extension, LTE) keretében folytathatták a kezelést. Az 1. és 2. vizsgálatban 150 mg vagy 300 mg anifrolumabot kapó betegek a hosszú távú kiterjesztés során 300 mg anifrolumabot kaptak. Az 1. és 2. vizsgálatban placebót kapó betegeket 1:1 arányban a 300 mg anifrolumab-, illetve placebokarra újra randomizálták, így a hosszú távú kiterjesztés sorána 300 mg anifrolumab:placebo arány hozzávetőlegesen 4:1 volt.
A hosszú távú hatásosságot azon betegeknél értékelték, akik az egyik kiindulási vizsgálatban 300 mg anifrolumabot vagy placebót kaptak, és az hosszú távú kiterjesztés során folytatólagosan ugyanazt a kezelést kapták (anifrolumab N=257; placebo N=112). Közülük az anifrolumabot kapó betegek 69%-a
(177/257) és a placebót kapó betegek 46%-a (52/112) fejezte be az összesen 4 évig tartó kezelést. A
208. héten az átlagos SLEDAI-2K pontszám (SE) az anifrolumabot kapó betegeknél (n=140) 3,4 (0,25), a placebót kapó betegeknél (n=44) pedig 4,0 (0,46) volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az anifrolumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a szisztémás lupus erythematosus kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az anifrolumab farmakokinetikáját (PK) 100-1000 mg dózistartományban vizsgálták, felnőtt SLE-s betegeknél 4 hetente egyszeri intravénás adagolást követően, és egészséges önkénteseknél egyszeri adagolás után.
A 100-1000 mg-os dózistartományban az anifrolumab farmakokinetikája nem lineáris. A farmakokinetikai expozíció a 4 hetente adagolt 300 mg-nál (ajánlott dózis) alacsonyabb dózisok esetében az arányosnál nagyobb mértékben csökken.
Felszívódás
Az anifrolumabot intravénás infúzióban alkalmazzák.
Eloszlás
Az anifrolumab populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsült centrális és perifériás eloszlási térfogata egy 69,1 kg-os beteg esetében 2,93 l (inter-individuális variabilitás, CV: 26,9%), illetve 3,3 l.
Biotranszformáció
Az anifrolumab egy fehérje, ezért specifikus biotranszformációs vizsgálatokat nem végeztek.
Az anifrolumab eliminációja az IFNAR célpontmediált eliminációs útvonalon és a reticuloendothelialis rendszeren keresztül történik, melyen a szervezetben mindenütt előforduló proteolitikus enzimek közreműködésével az anifrolumab várhatóan kis peptidekké és aminosavakká bomlik.
Elimináció
Mivel az IFNAR-1-mediált clearance magasabb dózisoknál telítődik, az expozíció a dózis-arányosnál nagyobb mértékben növekszik.
Az anifrolumab populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsült szisztémás clearance-e (CL)
0,193 l/nap (inter-individuális variabilitás, CV: 33,0%). A medián CL idővel lassú csökkenést mutat, 1 év kezelés után 8,4%-kal lesz kisebb. A hosszú távú megfigyelések során az anifrolumab clearance-e a kezelés 2-4. éve alatt stabil volt.
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az anifrolumab egy éven át történő adagolása után, körülbelül 16 héttel az utolsó adagot követően az anifrolumab szérumkoncentrációja a betegek többségénél (95%) már a kimutathatósági határ alatt van.
Különleges betegcsoportok
A szisztémás clearance az életkor, rassz, etnikum, régió, a beteg neme, IFN státusza vagy testtömege függvényében nem változik klinikailag jelentős mértékben, amely miatt dózismódosításra lenne szükség.
Idősek (65 éves és idősebb kor)
Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (tartomány 18-69 év) nem befolyásolja az anifrolumab clearance-ét; a populációs PK adatbázis 20 (3%) 65 éves és idősebb beteget tartalmazott.
Vesekárosodás
Nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a vesekárosodás milyen hatással van az anifrolumab farmakokinetikájára. Populációs PK elemzés alapján az SLE-s betegek anifrolumab clearance-e az enyhén (60-89 ml/perc/1,73 m2) és közepes mértékben (30-59 ml/perc/1,73 m2) csökkent eGFR-értékek, valamint normális veseműködés
(?90 ml/perc/1,73 m2) mellett hasonló. A súlyos eGFR-csökkenést mutató vagy végstádiumú vesebetegségben (<30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő SLE-s betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Az anifrolumab nem a vesén keresztül ürül.
Azon betegeket, akiknél a vizeletfehérje/kreatinin arány (UPCR) >2 mg/mg volt, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján, az emelkedett vizeletfehérje/kreatinin arány nem befolyásolja szignifikánsan az anifrolumab clearance-ét.
Májkárosodás
Nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a májkárosodás milyen hatással van az anifrolumab farmakokinetikájára.
Az anifrolumab egy IgG1 monoklonális antitest, amely elsődlegesen katabolizmus útján eliminálódik és metabolizmusában a májenzimek várhatóan nem játszanak szerepet, mely miatt nem valószínű, hogy a májfunkcióban bekövetkező változások befolyásolnák az anifrolumab eliminációját. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a májműködés biomarkereinek (a normálérték felső határának kétszeresét meg nem haladó GPT és GOT, valamint teljes bilirubin) kiindulási értékei nem befolyásolják klinikailag releváns mértékben az anifrolumab clearance-ét.
Interakciók
Populációs PK elemzések alapján, az orális kortikoszteroidok, antimaláriás készítmények, immunszuppresszánsok (beleértve az azatioprint, metotrexátot, mikofenolátot és a mizoribint), nem-szteroid gyulladásgátlók, ACE-gátlók, HMG-CoA-reduktáz gátlók együttes alkalmazása nem befolyásolta jelentősen az anifrolumab farmakokinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem klinikai adatok
A hagyományos farmakológiai biztonságossági, és a közönséges makákókon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
Mutagenitás és karcinogenitás
Az anifrolumab egy monoklonális antitest, mellyel genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatot nem végeztek.
Az IFNAR1-gátlás vizsgálatára kialakított rágcsáló modellben emelkedett karcinogén potenciált figyeltek meg. Ezen eredmények klinikai relevanciája nem ismert.
Reprodukciós toxicitás
Fejlődésre kifejtett toxicitás
Egy közönséges makákókon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban nagyobb mértékű embriofötális veszteséget észleltek; ezen események gyakorisága a historikus kontroll értékeken belül volt és nem volt statisztikailag szignifikáns. Ezen eredmények humán relevanciája nem ismert. A legnagyobb ajánlott humán dózishoz (MRHD) tartozó AUC-érték körülbelül 28-szorosának megfelelő expozíciót követően sem figyeltek meg maternális vagy posztnatális hatást. A rendelkezésre álló adatok alapján az anifrolumab fogamzásra és implantációra gyakorolt esetleges hatását nem lehet kizárni.
Termékenység
A hím és női termékenységre kifejtett hatásokat állatkísérletek során közvetlenül nem vizsgálták. A közönséges makákókon végzett ismételt dózisú, 9 hónapos vizsgálatban, az MRHD-hez tartozó AUCérték körülbelül 58-szorosának megfelelő expozíció mellett az ondóvizsgálat, a spermatogenezisvizsgálat, a menstruációs ciklus, a reproduktív szervek tömege és a hisztopatológiai vizsgálati eredmények alapján nem figyeltek meg az anifrolumabbal összefüggésbe hozható káros hatást a hím és nőstény termékenységet közvetetten meghatározó tényezőkre.