Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: diuretikumok, aldoszteronantagonisták, ATC-kód: C03DA05

Hatásmechanizmus

A finerenon a mineralokortikoid-receptor (MR) nem szteroid, szelektív antagonistája, amelyet az aldoszteron és a kortizol aktivál, és a génátírást szabályozza. Az MR-hez való kötődése egy specifikus receptor-ligand komplexet hoz létre, amely gátolja a proinflammatorikus és profibrotikus mediátorok expressziójában szerepet játszó transzkripciós koaktivátorok felvételét.

Farmakodinámiás hatások

A FIDELIO-DKD és FIGARO-DKD randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú, CKD-ben és T2D-ben szenvedő felnőtt betegek körében végzett vizsgálatokban a vizelet albumin-kreatinin arányának (UACR) placebóval korrigált relatív csökkenése a finerenonra randomizált betegeknél 31%, illetve 32% volt a 4. hónapban, az UACR pedig mindkét vizsgálatban csökkent maradt.

Az ARTS-DN randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, CKD-ben és T2D-ben szenvedő felnőtt betegek körében végzett IIb. fázisú vizsgálatban az UACR placebóval korrigált relatív csökkenése a 90. napon 25%, illetve 38% volt a napi egyszeri 10 mg, illetve 20 mg finerenonnal kezelt betegeknél.

Szív-elektrofiziológia
Egy 57 egészséges résztvevőn végzett speciális QT-vizsgálat kimutatta, hogy a finerenon nincs hatással a szív repolarizációjára. Nem volt jele a finerenon QT/QTc-intervallumot megnyújtó hatásának 20 mg (terápiás) vagy 80 mg (szupraterápiás) egyszeri adagok után.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A FIDELIO-DKD és FIGARO-DKD vizsgálatok a finerenonnak a placebóval összehasonlított renalis és a cardiovascularis (CV) kimenetelre gyakorolt hatását vizsgálták CKD-ben és T2D-ben szenvedő felnőtt betegeknél.
A betegekre vonatkozó elvárás az volt, hogy standard ellátásban részesüljenek, beleértve egy angiotenzin-konvertáló enzim gátló (ACE-gátló) vagy angiotenzin-receptor-blokkoló (ARB) alkalmazási előírás szerinti maximális tolerálható adagjával történő kezelést.
A csökkent ejekciós frakcióval járó szívelégtelenségben és a NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeket - a mineralo-kortikoid-antagonista-(MRA) terápia 1A osztályú ajánlása miatt - kizárták.

A FIDELIO-DKD vizsgálatban a betegek a következők bizonyított megléte alapján voltak alkalmasak a vizsgálatra: tartós albuminuria (> 30 mg/g és 5000 mg/g között), az eGFR 25-75 ml/perc/1,73 m2 és a szérum káliumszint pedig ? 4,8 mmol/l volt a szűréskor.

A FIDELIO-DKD vizsgálat elsődleges összetett végpontja a veseelégtelenség első megjelenéséig eltelt idő (meghatározása szerint tartós dialízis vagy veseátültetés, vagy az eGFR tartós, legalább 4 héten keresztül fennálló csökkent, 15 ml/perc/1,73 m2 alatti értéke), az eGFR tartós, legalább 4 héten keresztül fennálló, legalább 40%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, vagy a renalis okú halál voltak. A legfontosabb másodlagos végpont a cardiovascularis (CV) okú halál, a nem fatális szívinfarktus (MI), a nem fatális stroke vagy a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés első előfordulásáig eltelt idő volt.

Összesen 5674 beteget randomizáltak, akik finerenont (N = 2 833) vagy placebót (N = 2 841) kaptak, és bekerültek az elemzésbe. A medián követési idő 2,6 év volt. A finerenon vagy a placebo adagját a vizsgálat során napi egyszeri 10 mg és 20 mg között lehetett módosítani, elsősorban a szérum káliumkoncentrációja alapján. A 24. hónapban a finerenonnal kezelt alanyok 67%-át napi egyszeri 20 mg-mal, 30%-át napi egyszeri 10 mg-mal kezelték, 3%-uk pedig megszakította a kezelést.
A vizsgálat végén a betegek 99,7%-ánál rögzítették az életfunkciós adatokat. A vizsgált populáció 63%-a fehér bőrű, 25%-a ázsiai és 5%-a fekete bőrű volt. Az átlagos életkor a betegek vizsgálatba történő beválasztásakor 66 év volt, és a betegek 70%-a férfi volt. A kiinduláskor az átlagos eGFR 44,3 ml/perc/1,73 m2 volt, a betegek 55%-ánál az eGFR < 45 ml/perc/1,73 m2 volt, a medián UACR 852 mg/g volt, az átlagos HbA1c 7,7% volt, 46%-nak volt a kórtörténetében ateroscleroticus CVbetegség, 30%-nak koszorúér-betegség, 8%-nak szívelégtelenség, az átlagos vérnyomás pedig 138/76 Hgmm volt. A T2D átlagos időtartama a kiinduláskor 16,6 év volt, és a betegek 47%-ánál, illetve 26%-ánál jelentettek diabéteszes retinopathiát és diabéteszes neuropathiát. A kiinduláskor majdnem minden beteg ACE-gátlót (34%) vagy ARB-t (66%) szedett, és a betegek 97%-a alkalmazott egy vagy több antidiabetikumot (inzulin [64%], biguanidok [44%], glükagonszerű peptid-1- [GLP-1] receptor-agonisták [7%], nátrium-glükóz kotranszporter 2- [SGLT2] gátlók [5%]). A kiinduláskor leggyakrabban szedett gyógyszerek a sztatinok (74%) és a kalciumcsatorna-blokkolók (63%) voltak. Statisztikailag szignifikáns különbséget mutattak ki a finerenon javára az elsődleges összetett végpont és a kulcsfontosságú másodlagos összetett végpont esetében (lásd 1. ábra/4. táblázat alább). A kezelés hatása az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében általában konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a régiót, az eGFR-t, az UACR-t, a szisztolés vérnyomást (SBP) és a kiindulási HbA1c-értéket.

A FIGARO-DKD vizsgálatban a betegek a következők bizonyított megléte alapján voltak alkalmasak a vizsgálatra: tartós albuminuria (UACR ? 30 mg/g és < 300 mg/g között), az eGFR pedig 25-90 ml/perc/1,73 m2, vagy ? 300 mg/g szintű UACR és ? 60 ml/perc/1,73 m2 szintű eGFR a szűréskor. A betegekre vonatkozó elvárás az volt, hogy a szérum káliumszintnek ? 4,8 mmol/l-nek kellett lennie a szűréskor.

Az elsődleges összetett végpont a CV okú halál, a nem fatális MI, a nem fatális stroke vagy a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés első előfordulásáig eltelt idő összetett értéke volt. A másodlagos végpont volt a veseelégtelenség megjelenéséig eltelt idő, az eGFR tartós, legalább 4 héten keresztül fennálló, legalább 40%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest, és a renalis okú halál összetett értéke volt.
Összesen 7352 beteget randomizáltak, akik finerenont (N = 3686) vagy placebót (N = 3666) kaptak, és bekerültek az elemzésbe. A medián követési idő 3,4 év volt. A finerenon vagy a placebo adagját a vizsgálat során napi egyszeri 10 mg és 20 mg között lehetett módosítani, elsősorban a szérum káliumkoncentráció alapján. A 24. hónapban a finerenonnal kezelt alanyok 82%-át napi egyszeri 20 mg-mal, 15%-át napi egyszeri 10 mg-mal kezelték, 3%-uknál pedig megszakadt a kezelést. A vizsgálat végét követően a betegek 99,8%-ánál rögzítették az életfunkciós adatokat. A vizsgált populáció 72%-a fehér bőrű, 20%-a ázsiai és 4%-a fekete bőrű volt. Az átlagos életkor a betegek vizsgálatba történő beválasztásakor 64 év volt, és a betegek 69%-a férfi volt. A kiinduláskor az átlagos eGFR 67,8 ml/perc/1,73 m2 volt, a betegek 62%-ánál az eGFR ? 60 ml/perc/1,73 m2 volt, a medián UACR 308 mg/g volt, az átlagos HbA1c 7,7% volt, 45%-nak volt a kórtörténetében atherosclerosisos CV-betegség, 8%-nak szívelégtelenség, valamint az átlagos vérnyomás 136/77 Hgmm volt. A T2D átlagos időtartama a kiinduláskor 14,5 év volt, és a betegek 31%-ánál , jelentettek diabéteszes retinopathiát és 28%-ánál diabéteszes neuropathiát. A kiinduláskor majdnem minden beteg ACEgátlót (43%) vagy ARB-t (57%) szedett, és a betegek 98%-a alkalmazott egy vagy több antidiabetikumot (inzulin [54%], biguanidok [69%], GLP-1-receptor-agonisták [7%], SGLT2-gátlók [8%]). A kiinduláskor leggyakrabban szedett egyéb gyógyszerek a sztatinok (71%) voltak. Statisztikailag szignifikáns különbséget mutattak ki a finerenon javára az elsődleges összetett cardiovascularis (CV) végpont esetében (lásd 2. ábra/5. táblázat alább). A kezelés hatása az elsődleges végpontok tekintetében konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve a régiót, az eGFR-t, az UACR-t, a szisztolés vérnyomást (SBP) és a kiindulási HbA1c-értéket. A veseelégtelenséghez, az eGFR tartós, legalább 40%-os csökkenéséhez vagy a renalis okú halálhoz kapcsolódó másodlagos összetett végpont alacsonyabb előfordulási aránya volt megfigyelhető a finerenon-csoportban a placebóval összehasonlítva, ez a különbség azonban nem érte el a statisztikailag szignifikáns szintet (lásd 5. táblázat alább). A kezelés hatása a renalis másodlagos összetett végpontra vonatkozóan konzisztens volt a kiindulási eGFR-alcsoportok között, de az UACR < 300 mg/g betegek alcsoportjában a HR 1,16 (95%-os CI 0,91; 1,47), az UACR ? 300 mg/g értékű betegek alcsoportjában pedig 0,74 (95%-os CI 0,62; 0,90) volt.
Az előre meghatározott, eseményig eltelt idővel kifejezett másodlagos végpontokat az 5. táblázat tartalmazza.

4. táblázat: A FIDELIO-DKD III. fázisú vizsgálat elsődleges és másodlagos (az eseményig eltelt idővel kifejezett) végpontjainak (és azok egyes összetevőinek) elemzése

Kerendia* (N = 2833)
Placebo (N = 2841)
Kezelés hatása

Esemén
N (%) y/
100 pyr
Esemén
N (%) y/
100 pyr
HR (95%-os CI)

Elsődleges renalis összetett végpont és összetevői
Összetevők: veseelégtelenség, tartós,
? 40%-os eGFR-csökkenés vagy renalis okú halál
504 (17,8)

7,59

600 (21,1)

9,08

0,82 (0,73; 0,93) p = 0,0014
Veseelégtelenség

208 (7,3)

2,99

235 (8,3)

3,39

0,87 (0,72; 1,05)

Tartós eGFRcsökkenés ? 40%
479 (16,9)

7,21

577 (20,3)

8,73

0,81 (0,72; 0,92)

Renalis okú halál

2 (< 0,1)

-

2 (< 0,1)

-

-

A legfontosabb másodlagos CV összetett végpont és összetevői
Összetevők:
CV okú halál, nem fatális MI, nem fatális stroke vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció
367 (13,0)

5,11

420 (14,8)

5,92

0,86 (0,75; 0,99) p = 0,0339
CV halálozás

128 (4,5)

1,69

150 (5,3)

1,99

0,86 (0,68;1,08)

Nem fatális MI

70 (2,5)

0,94

87 (3,1)

1,17

0,80 (0,58;1,09)

Nem fatális stroke

90 (3,2)

1,21

87 (3,1)

1,18

1,03 (0,76;1,38)

Szívelégtelenség miatti hospitalizáció
139 (4,9)

1,89

162 (5,7)

2,21

0,86 (0,68;1,08)

Másodlagos hatásossági végpontok
Bármely okú halál

219 (7,7)

2,90

244 (8,6)

3,23

0,90 (0,75; 1,07)**
p = NS
Bármely okú hospitalizáció

1263 (44,6)

22,56

1321 (46,5)

23,87

0,95 (0,88; 1,02)**

Összetevők: veseelégtelenség, tartós,
? 57%-os eGFR-csökkenés vagy renalis okú halál
252 (8,9)

3,64

326 (11,5)

4,74

0,76 (0,65; 0,90)**

* Napi egyszeri 10 mg-os vagy 20 mg-os kezelés a mellette alkalmazott ACE-gátló vagy ARB alkalmazási előírás szerinti maximális tolerált adagja mellett.
** p = statisztikailag nem szignifikáns, a multiplicitási beállítást követően
CI: Konfidenciaintervallum HR: Hazárd arány pyr: betegév (patient-years)

1. ábra: A veseelégtelenség első megjelenéséig, az eGFR ? 40%-os tartós csökkenéséig vagy a renalis okú halálig eltelt idő a FIDELIO-DKD vizsgálatban

5. táblázat: A FIGARO-DKD III. fázisú vizsgálat elsődleges és másodlagos (az eseményig eltelt idővel kifejezett) végpontjainak (és azok összetevő elemeinek) elemzése

Kerendia* (N = 3686)
Placebo (N = 3666)
Kezelés hatása

N (%) Esemény pyr /
100
Esemény
N (%) /
100 pyr
HR (95%-os CI)

Elsődleges CV összetett végpont és összetevői
Összetevők:
CV okú halál, nem fatális MI, nem fatális stroke vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció
458 (12,4)

3,87

519
(14,2)

4,45

0,87 (0,76; 0,98) p = 0,0264
CV okú halál

194 (5,3)

1,56

214 (5,8)

1,74

0,90 (0,74; 1,09)

Nem fatális MI

103 (2,8)

0,85

102 (2,8)

0,85

0,99 (0,76; 1,31)

Nem fatális stroke

108 (2,9)

0,89

111 (3,0)

0,92

0,97 (0,74; 1,26)

Szívelégtelenség miatti hospitalizáció

117 (3,2)
0,96
163 (4,4)
1,36
0,71 (0,56; 0,90)
Másodlagos renalis összetett végpont és összetevői
Összetevők:
veseelégtelenség, tartós,
? 40%-os eGFR-csökkenés vagy renalis okú halál
350 (9,5)

3,15

395
(10,8)

3,58

0,87 (0,76; 1,01) p = 0,0689**
Veseelégtelenség
46 (1,2)
0,40
62 (1,7)
0,54
0,72 (0,49;1,05)

Tartós, ? 40%-os eGFRcsökkenés

338 (9,2)

3,04

385
(10,5)

3,49

0,87 (0,75; > 1,00)

Renalis okú halál

0

-

2 (< 0,1)

-
-
Másodlagos hatásossági végpontok
Bármely okú halál

333 (9,0)

2,68

370
(10,1)

3,01

0,89 (0,77; 1,04)**

Bármely okú hospitalizáció

1573 (42,7)

16,91

1605
(43,8)

17,52

0,97 (0,90; 1,04)**

Összetevők:
veseelégtelenség, tartós,
? 57%-os eGFR-csökkenés vagy renalis okú halál
108 (2,9)

0,95

139 (3,8)

1,23

0,77 (0,60; 0,99)**

* Napi egyszeri 10 mg-os vagy 20 mg-os kezelés - az egyidejűleg alkalmazott ACE-gátló vagy ARB alkalmazási előírás szerint maximálisan tolerált adagja mellett.
** Statisztikailag nem szignifikáns, a multiplicitási beállítást követően
CI: Konfidenciaintervallum HR: Hazárd arány pyr: betegév (patient-years)
2. ábra: A CV okú halál, nem fatális MI, nem fatális stroke vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció első megjelenéséig eltelt idő a FIGARO-DKD vizsgálatban

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Kerendiával vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a krónikus vesebetegség kezelése vonatkozásában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A finerenon szájon át történő alkalmazás után szinte teljesen felszívódik. A felszívódás gyors, a maximális plazmakoncentráció (Cmax) éhgyomri állapotban a tabletta bevétele után 0,5-1,25 órával jelentkezik. A finerenon abszolút biohasznosulása 43,5% a bélfalban és a májban történő first-pass metabolizmus miatt. A finerenon in vitro a P-glikoprotein efflux transzporter szubsztrátja, ami azonban a finerenon nagy permeabilitása miatt nem tekinthető relevánsnak az in vivo felszívódás szempontjából.

A táplálék hatása
A magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel történő bevitel 21%-kal növelte a finerenon AUCértékét, 19%-kal csökkentette a Cmax-értékét, és 2,5 órára növelte a Cmax eléréséhez szükséges időt. Mivel ez klinikailag nem tekinthető relevánsnak, a finerenon étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

Eloszlás

A finerenon eloszlási térfogata egyensúlyi állapotban (V??) 52,6 l. A finerenon humán plazmafehérjekötődése in vitro 91,7%, a fő kötőfehérje a szérumalbumin.

Biotranszformáció

A finerenon metabolizmusát körülbelül 90%-ban a CYP3A4 és 10%-ban a CYP2C8 közvetíti. Négy fő metabolit volt található a plazmában. Mindegyik metabolit farmakológiailag inaktív.

Elimináció

A finerenon eliminációja a plazmából gyors, az eliminációs felezési ideje (t1/2) körülbelül 2-3 óra. A finerenonnak a szisztémás keringésből való kiürülése körülbelül 25 l/óra. A beadott dózis körülbelül 80%-a a vizelettel, és körülbelül 20%-a a széklettel ürült ki. A kiürülés szinte kizárólag metabolitok formájában történt, míg a változatlan finerenon kiürülése kisebb jelentőségű (a glomeruláris szűrés következtében a dózis < 1%-a a vizeletben, < 0,2%-a a székletben).

Linearitás

A finerenon farmakokinetikája lineáris a vizsgált dózistartományban, 1,25 és 80 mg között, egyszeri adagolású tablettaként adva.

Különleges betegcsoportok

Idősek
A FIDELIO-DKD vizsgálatban finerenont kapott 2827 beteg 58%-a 65 éves vagy idősebb, 15%-a pedig 75 éves vagy idősebb volt. A FIGARO-DKD vizsgálatban finerenont kapott 3683 beteg 52%-a 65 éves vagy idősebb, 13%-a pedig 75 éves vagy idősebb volt.
A biztonságosság és a hatásosság tekintetében egyik vizsgálat esetében sem észleltek általános különbségeket ezen betegek és a fiatalabb betegek között.

Egy I. fázisú vizsgálatban (N = 48) az idős egészséges önkéntesek (? 65 évesek) esetében magasabb volt a finerenon-plazmakoncentráció, mint a fiatalabb egészséges önkéntes alanyok (? 45 évesek) esetében; az átlagos AUC-, illetve Cmax-értékek 34%-kal, illetve 51%-kal volt magasabb az idősek esetében (lásd 4.2 pont). A populációs farmakokinetikai elemzések nem azonosították az életkort a finerenon AUC- vagy Cmax-értékének kovariánsaként.

Vesekárosodás
Az enyhe vesekárosodás (kreatinin-clearance [CLCR] 60 - < 90 ml/perc) nem befolyásolta a finerenon AUC- és Cmax-értékét.
A normál vesefunkciójú (CLCR ? 90 ml/perc) betegekhez képest a mérsékelt (CLCR 30 - < 60 ml/perc) vagy súlyos (CLCR < 30 ml/perc) veseelégtelenség hatása a finerenon AUC-jára hasonló volt, 34 - 36%-os növekedéssel. A mérsékelt vagy súlyos vesekárosodás nem volt hatással a Cmax-értékre (lásd 4.2 pont).
A magas plazmafehérje-kötődés miatt a finerenon dialízissel várhatóan nem távolítható el.

Májkárosodás
Az enyhe májkárosodásban szenvedő cirrhosisos betegeknél nem volt változás a finerenonexpozícióban (lásd 4.2 pont).
Cirrhosisos, mérsékelten károsodott májműködésű betegeknél a finerenon teljes, illetve nem kötött AUC-értéke 38%-kal, illetve 55%-kal emelkedett, míg a Cmax-értéke nem változott az egészséges kontrollszemélyekhez képest (lásd 4.2 pont).
Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről nincsenek adatok (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Testtömeg
A populációs farmakokinetikai elemzések a testtömeget a finerenon Cmax kovariánsaként azonosították. Az 50 kg-os testtömegű alany Cmax-értéke a becslések szerint 38-51%-kal magasabb, mint a 100 kg-os alanyé. A testtömeg alapján történő dózismódosítás nem indokolt (lásd 4.2 pont).

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések

Az UACR koncentráció-hatás időbeli összefüggését maximális hatás modell jellemezte, amely a magas expozíciók esetén telítődést jelzett. A modell által előre jelzett, az UACR-re gyakorolt teljes
(99%-os) egyensúlyi állapotú gyógyszerhatás eléréséhez szükséges idő 138 nap volt. A
farmakokinetikai (PK) felezési idő 2-3 óra volt, és a PK egyensúlyi állapotot 2 nap után érte el, ami a farmakodinámiás válaszokra gyakorolt közvetett és késleltetett hatást jelzi.

Klinikai vizsgálatok releváns gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások nélkül

A CYP2C8 erős gátlójának, a gemfibrozilnak (napi kétszer 600 mg) az egyidejű alkalmazása 1,1-szeresére, illetve 1,2-szeresére növelte a finerenon átlagos AUC- és Cmax-értékét. Ez klinikailag nem tekinthető relevánsnak.

A protonpumpagátló omeprazollal (40 mg naponta egyszer) történő előzetes és együttes kezelés nem volt hatással a finerenon átlagos AUC- és átlagos Cmax?-értékére.

A savkötő alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid (70 mval) egyidejű alkalmazása nem volt hatással a finerenon átlagos AUC-értékére, és 19%-kal csökkentette az átlagos Cmax-értékét. Ez klinikailag nem tekinthető relevánsnak.

In vivo a 10 napon keresztül naponta egyszer adott 20 mg finerenon többszöri adagolása nem volt releváns hatással a CYP3A4-szonda szubsztrát midazolám AUC-értékére. Ezért kizárható a CYP3A4 klinikailag releváns, finerenon által kiváltott gátlása vagy indukciója.

20 mg finerenon egyszeri adagja szintén nem volt klinikailag releváns hatással a CYP2C8-szonda szubsztrát repaglinid az AUC- és Cmax-értékére. Így a finerenon nem gátolja a CYP2C8-at.

A finerenon és a CYP2C9-szubsztrát warfarin, valamint a finerenon és a P-gp-szubsztrát digoxin között a kölcsönös farmakokinetikai kölcsönhatás hiányát mutatták ki.

A napi egyszeri 40 mg finerenon többszöri adagolása nem volt klinikailag releváns hatása az emlőrákrezisztencia fehérje (BCRP) és szerves anion-transzportáló polipeptidek [OATP] szubsztrátjának számító rozuvasztatin AUC- és C???-értékeire.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeres és ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, fototoxicitási, karcinogenitási, férfi és női reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Ismételt adagolású dózistoxicitás

Kutyákban a prosztata súlyának és méretének csökkenését tapasztalták a humán szervezethez képest
10-60-szoros AUCnem kötött-érték mellett. A hatásoktól mentes adag körülbelül 2-es biztonsági tartalékot biztosít.

Karcinogén hatás

A 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatokban a finerenon nem mutatott karcinogén potenciált hím és nőstény patkányokban vagy nőstény egerekben. Hím egerekben a finerenon a Leydig-sejtes adenoma növekedését okozta olyan dózisokban, amelyek az emberi AUCnem kötött -érték 26-szorosát képviselik. Az emberekben az AUCnem kötött -érték17-szeresének megfelelő dózis nem okozott daganatot. A rágcsálók e daganatok kialakulására való ismert érzékenysége, a szupraterápiás dózisoknál működő farmakológiai alapú mechanizmus, valamint a megfelelő biztonsági tartalékok megléte alapján a hím egerek Leydig-sejtes daganatainak növekedése klinikailag nem releváns.

Fejlődési toxicitás

A patkányokkal végzett embriofoetalis toxicitási vizsgálat során a finerenon csökkent placentatömeget és a magzati toxicitás jeleit eredményezte, beleértve a csökkent magzattömeget és a késleltetett csontosodást a 10 mg/kg/nap anyai toxikus dózisnál, ami az embernél 19-szeres AUCnem kötött-értéknek felel meg. 30 mg/kg/nap adag mellett a zsigereken és a csontozaton jelentkező eltérések gyakorisága megnövekedett (enyhe ödéma, megrövidült köldökzsinór, enyhén kiszélesedett kutacsok), és egy magzatnál komplex rendellenességek, köztük egy ritka rendellenesség (kettős aortaív) fordult elő, az emberinél mintegy 25-szörös AUCnem kötött -érték mellett. A megállapításoktól mentes dózisok (alacsony dózis patkányoknál, magas dózis nyulaknál) 10-13-szoros biztonsági tartalékot biztosítottak az AUCnem kötött -érték vonatkozásában. Ezért a patkányokkal végzett vizsgálatok eredményei nem jelentenek fokozott aggodalmat a magzati károsodással kapcsolatban.
Amikor a pre- és posztnatalis fejlődési toxicitási vizsgálatban patkányokat vemhesség és szoptatás alatt expozíciónak tettek ki, az utódok fokozott mortalitását és egyéb káros hatásokat (utód alacsonyabb testtömege, a fül késleltetett kialakulása) figyeltek meg az embernél várható AUCnem kötött körülbelül 4-szeresénél. Ezenkívül az utódok az embernél várható AUCnem kötött -érték körülbelül 4-szeresétől kezdve enyhén megnövekedett mozgásszervi aktivitást, de semmilyen más neurológiai és viselkedésbeli változást nem mutattak. A hatásoktól mentes adag az AUCnem kötött -érték
vonatkozásában körülbelül 2-szeres biztonsági tartalékot biztosított. Az utódok fokozott mozgásszervi aktivitása potenciális kockázatot jelenthet a magzat számára. Ezenkívül a kölyköknél talált eredmények alapján nem zárható ki a szoptatós korú humán újszülöttre/csecsemőre vonatkozó kockázat sem.

Nők termékenysége

A finerenon a humán AUCnem kötött -érték körülbelül 21-szeresénél csökkent nők termékenységére (csökkent a sárgatestek és a beágyazódási helyek száma), valamint a korai embrionális toxicitásra utaló jeleket (fokozott posztimplantációs veszteség és az életképes magzatok számának csökkenése) idézett elő. Ezenkívül csökkent petefészektömeget találtak a humán AUCnem kötött k-érték örülbelül 17-szeresénél. A humán AUCnem kötött -érték 10-szeresénél nem találtak hatást a női termékenységre és a korai embrionális fejlődésre. Ezért a nőstény patkányokon mért eredményeknek csekély a klinikai jelentősége (lásd 4.6 pont).