Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szívre ható szerek, szívműködést stimuláló egyéb szerek, ATC-kód: C01CX08

Farmakodinámiás hatások
A levoszimendán fokozza a kontraktilis fehérjék kalciumérzékenységét azáltal, hogy kalciumdependens módon kötődik a szívizom troponin C molekulájához. A levoszimendán növeli a kontrakciós erőt, de nem befolyásolja hátrányosan a kamrai relaxációt. Ezen felül a levoszimendán ATP-szenzitív káliumcsatornákat nyit meg a vascularis simaizmokban, ezáltal vasodilatatiót indukál a szisztémás és a koronária artériás rezisztenciaerekben, valamint a szisztémás vénás kapacitáserekben. A levoszimendán in vitro körülmények között szelektív foszfodieszteráz III-gátló. Terápiás koncentrációban való alkalmazáskor ennek jelentősége nem tisztázott. Szívelégtelenségben a levoszimendán pozitív inotróp és vazodilatációt kiváltó hatása megnöveli a kontrakciós erőt, valamint a kamrai elő- és utóterhelés csökkenését is eredményezi, anélkül, hogy károsan befolyásolná a diasztolés funkciót. A levoszimendán PTCA-t (percutan transluminalis coronaria angioplastica) vagy thrombolysist követően aktiválja a ledált szívizmot.

Egészséges önkénteseknél és stabil vagy instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett hemodinamikai vizsgálatok a telítő dózisban (3-24 mikrogramm/ttkg) intravénásan, és folyamatos infúzióban (0,05-0,2 mikrogramm/ttkg/perc) adott levoszimendán dózisfüggő hatását igazolták. A placebóhoz képest a levoszimendán növelte a perctérfogatot, a pulzustérfogatot, az ejekciós frakciót és a szívfrekvenciát, és csökkentette a szisztolés vérnyomást, a diasztolés vérnyomást, a pulmonális kapilláris éknyomást, a jobb pitvari nyomást és a perifériás vaszkuláris rezisztenciát.

A levoszimendán-infúzió fokozza a coronaria keringést a koszorúérműtétből felgyógyuló betegeknél, és javítja a myocardium perfúzióját a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ezek a kedvező hatások anélkül alakulnak ki, hogy jelentősen emelkedne a myocardialis oxigénfogyasztás. A levoszimendán infúziós kezelés pangásos szívelégtelenségben jelentősen csökkenti az endothelin-1 keringésben kialakuló szintjét. A javasolt infúziós sebességek mellett nem emeli a plazma katekolaminszintjét.

Klinikai vizsgálatok akut szívelégtelenségben
A levoszimendánt több mint 2800, szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A levoszimendán hatásosságát és biztonságosságát krónikus szívelégtelenség akut dekompenzációjában az alábbi randomizált, kettős vak, nemzetközi klinikai vizsgálatokban értékelték:

REVIVE program

REVIVE I
Egy kettős vak, placebokontrollos pilot vizsgálatban, amelyben 100, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg vett részt, akik 24 órás levoszimendán-infúziót kaptak, a klinikai összetett végpont alapján kedvező terápiás választ figyeltek meg a levoszimendánnal kezelt betegeknél a placebóval kiegészített szokásos kezeléssel összevetve.

REVIVE II
Egy kettős vak, placebokontrollos, kulcsfontosságú vizsgálatban 600 beteg vett részt, akiknek 10 perces, 6-12 mikrogramm/ttkg telítő dózist adtak, amelyet a levoszimendán dózisának a protokollban meghatározott módon előírt lépcsőzetes titrálása követett 0,05-0,2 mikrogramm/ttkg/perces, legfeljebb 24 órás idő alatt beadott dózisban, a levoszimendán javította azon szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő betegek klinikai állapotát, akik az intravénás vizelethajtó kezelést követően is dyspnoeban szenvedtek.

A REVIVE klinikai vizsgálati programot arra tervezték, hogy a szívelégtelenség akut dekompenzációjában összehasonlítsák a levoszimendán és a szokásos kezelés hatásosságát a placebo és a szokásos kezelés kombinációjával.

A beválogatási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akiket szívelégtelenség akut dekompenzációja miatt hospitalizáltak, a bal kamra ejekciós frakciójuk ? 35% volt a megelőző 12 hónap folyamán, és nyugalmi állapotban is dyspnoet tapasztaltak. Az intravénás milrinon-kezelés kivételével minden alapkezelés megengedett volt. A kizárási kritériumok között szerepelt a kamra kiáramlási pályájának súlyos szűkülete, a kardiogén sokk, a ? 90 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy a ? 120/perc szívfrekvencia (amely legalább 5 percen át fennáll), valamint a gépi lélegeztetés szükségessége.

Az elsődleges végpontok eredményei azt mutatták, hogy a három időpontban (6 óra, 24 óra és 5 nap) értékelt, a klinikai állapotban bekövetkező tartós javulást mutató kombinált klinikai végponttal mérve a betegek nagyobb arányát sorolták az "állapotjavulás", és csak egy kisebb részét az "állapotromlás" kategóriába (p-érték = 0,015). A B-típusú natriureticus peptid szintje a placebóhoz és a szokásos kezeléshez képest 24 óra múlva szignifikánsan alacsonyabb volt (p-érték = 0,001), és ez 5 napon keresztül fennmaradt.

A levoszimendán-csoportban a kontrollcsoporthoz képest a 90. napon kissé, de statisztikailag nem szignifikáns mértékben nagyobb volt a halálozási arány (15% vs. 12%). A post hoc analízisek a vizsgálat megkezdésekor mért < 100 Hgmm-es szisztolés vérnyomást és a < 60 Hgmm-es diasztolés vérnyomást azonosították mortalitási kockázatot növelő tényezőkként.

SURVIVE
Egy kettős vak, double-dummy, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban hasonlították össze a levoszimendánt és a dobutamint a 180 napos mortalitás tekintetében 1327, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg bevonásával, akik nem adtak megfelelő terápiás választ az intravénás diuretikum-kezelésre, illetve értágítókra, így további kezelést igényeltek. A betegpopuláció összességében hasonló volt a REVIVE II vizsgálatban részt vevő betegekhez, azonban bevontak olyan betegeket is, akiknek az anamnézisében nem szerepelt szívelégtelenség (pl. akut szívinfarktus), vagy olyan betegeket is, akik gépi lélegeztetést igényeltek. A betegek kb. 90%-a nyugalmi dyspnoe miatt vett részt a vizsgálatban.

A SURVIVE eredményei nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a levoszimendán és a dobutamin között a 180 napos összmortalitás tekintetében {relatív hazárd = 0,91 [95%-os CI (0,74; 1,13), p-érték = 0,401]}. Ugyanakkor, az 5. napon a levoszimendán mortalitási adata számszerűen kedvezőbb volt, mint a dobutaminé (4% a levoszimendán és 6% a dobutamin esetében). Ez a kedvezőbb állapot 31 napon át fennmaradt (12% a levoszimendán és 14% a dobutamin esetében), és a legszembetűnőbb azoknál a betegeknél volt, akik a vizsgálat megkezdésekor béta-blokkoló-kezelésben részesültek. Mindkét kezelt csoportban nagyobb mortalitást észleltek azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása kezdetben alacsony volt, mint azoknál, akiknek a kiindulási vérnyomásértéke magasabb volt.

LIDO
A levoszimendánról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a perctérfogatot és a pulzustérfogatot, valamint dózisfüggő módon csökkenti a pulmonális kapilláris éknyomást, az artériás vérnyomás átlagát és a teljes perifériás rezisztenciát.
Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálat során 24 órán át levoszimendánt vagy dobutamint adtak 203 olyan betegnek, akik igen alacsony perctérfogatú (ejekciós frakció ? 0,35, szívindex: < 2,5 l/perc/m2, pulmonális kapilláris éknyomás (PCWP) > 15 Hgmm) szívelégtelenségben szenvedtek, és inotróp támogatást igényeltek. A levoszimendánt 24 mikrogramm/ttkg telítő dózisban adták 10 percen át, amelyet 0,1-0,2 mikrogramm/ttkg/perc dózisban folyamatos infúzió követett, míg a dobutamin dózisa 5-10 mikrogramm/ttkg/perc volt 24 órán át. A szívelégtelenség etiológiája a betegek 47%-ánál ischaemiás volt, míg 45%-uk idiopathiás dilatatív cardiomyopathiában szenvedett. A betegek 76%-nál nyugalmi állapotban is jelenkező dyspnoe állt fenn. A legjelentősebb kizárási kritérium a < 90 Hgmm szisztolés vérnyomás és a > 120/perc szívfrekvencia volt. Az elsődleges végpont a perctérfogat ? 30%-os emelkedése és ezzel párhuzamosan a PCWP ? 25%-os csökkenése volt a 24. órában. Ezt a levoszimendánnal kezelt betegek 28%-a érte el, szemben a dobutaminnal kezelt betegek 15%-ával (p-érték = 0,025). A tüneteket mutató betegek 68%-ánál a levoszimendán-kezelés hatására a dyspnoét értékelő pontszám javult, szemben a dobutaminnal kezeltek 59%-ával. A fáradtságot értékelő pontszám 63%-kal javult a levoszimendánnal, és 47%-kal javult a dobutaminnal kezelt betegeknél. A 31 napos összmortalitás 7,8% volt a levoszimendánnal, és 17% a dobutaminnal kezelt betegeknél.

RUSSLAN
Egy további kettős vak, multicentrikus vizsgálat során, amelyet elsősorban a biztonságosság értékelésére végeztek, 6 órán keresztül levoszimendánnal vagy placebóval kezeltek 504 olyan beteget, akik akut szívinfarktust követő dekompenzált szívelégtelenségben szenvedtek, és akiknél megállapították az inotróp támogatás szükségességét. A kezelési csoportok között nem találtak szignifikáns eltérést a hypotonia és az ischaemia incidenciájában.

A LIDO és a RUSSLAN vizsgálatok retrospektív elemzése során nem találtak kedvezőtlen hatást a legfeljebb 6 hónapos túlélés tekintetében.

Klinikai vizsgálatok szívműtétek során
Az alábbiakban a legnagyobb placebokontrollos vizsgálatok közül kettő kerül bemutatásra.

LEVO-CTS
Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben 882 szívműtéten átesett beteg vett részt, a levoszimendánt az anesztézia bevezetésekor kezdték el adagolni (0,2 mikrogramm/ttkg/perc dózisban 60 percen át, majd 0,1 mikrogramm/ttkg/perc dózisban 23 órán keresztül) azoknál a betegeknél, akiknél a műtét előtt a balkamrai ejekciós frakció ? 35% volt. A vizsgálat nem érte el az összetett elsődleges végpontokat. A négy elemből álló elsődleges végpont (halálozás az első 30 nap során, vesepótló-kezelés az első 30 nap során, myocardialis infarctus a műtétet követő 5 nap során, vagy szívműködést segítő gépi támogatás az első 5 nap során) a levoszimendán-csoport betegeinek 24,5%-ánál, a placebocsoport betegeinek szintén 24,5%-ánál fordult elő (korrigált esélyhányados 1,00; 99%-os CI [0,66; 1,54]). A két elemből álló elsődleges végpont (elhalálozás az első 30 nap során vagy szívműködést segítő gépi támogatás az első 5 nap során) a levoszimendán-csoport betegeinek 13,1%-ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 11,4%-ánál fordult elő (korrigált esélyhányados 1,18; 96%-os CI [0,76; 1,82]). A 90 nap során a levoszimendán-csoport betegeinek 4,7%-ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 7,1%-ánál következett be halál (nem korrigált relatív hazárd 0,64; 95%-os CI [0,37; 1,13]). Hypotoniát a levoszimendán-csoport betegeinek 36%-ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 33%-ánál figyeltek meg. Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport betegeinek 38%-ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 33%-ánál figyeltek meg.

LICORN
Egy a vizsgáló által kezdeményezett, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatba 336 olyan felnőtt beteget vontak be, akiknél az LVEF értéke ? 40% volt és coronaria bypass graft műtétre (szívbillentyű műtéttel együtt van anélkül) voltak előjegyezve. A 24 órás, 0,1 mikrogramm/ttkg/perc dózisú levoszimendán-infúziót (telítő dózis nélkül) az anesztézia bevezetése után kezdték el adagolni. Az összetett elsődleges végpont a következő elemekből állt: katekolamin-infúzió 48 órán túli alkalmazása, a keringés gépi támogatásának szükségessége a műtétet követően, vagy a vesepótló-kezelés szükségessége. Az elsődleges végpontot a levoszimendán-kezelésben részesült betegek 52%-a, míg a placebóval kezelt betegek 61%-a érte el (abszolút kockázatkülönbség -7%; 95%-os CI [-17%; 3%]). A becsült 10%-os kockázatcsökkenés főként a 48 órás katekolamin infúzió szükségességével függött össze. A 180 napos halálozás 8% volt a levoszimendán-csoportban, és 10% a placebocsoportban. Hypotoniát a levoszimendán-csoport betegeinek 57%-ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 48%-ánál figyeltek meg. Pitvarfibrillációt a levoszimendán-csoport betegeinek 50%-ánál, a placebocsoport betegeinek pedig 40%-ánál figyeltek meg.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános jellemzők
A levoszimendán farmakokinetikája a 0,05-0,2 mikrogramm/ttkg/perc terápiás dózistartományban lineáris.

Eloszlás
A levoszimendán megoszlási térfogata (Vss) körülbelül 0,2 l/ttkg. A levoszimendán 97-98%-ban kötődik a plazmaproteinekhez, elsősorban az albuminhoz. Az OR-1855 aktív metabolit átlagos fehérjekötődésének középértéke 39%, míg az OR-1896 aktív metabolité 42% volt.

Biotranszformáció
A levoszimendán teljes mértékben metabolizálódik, és a gyógyszer változatlan formában csak elhanyagolható mennyiségben választódik ki a vizeletbe és a székletbe. A levoszimendán elsősorban úgy metabolizálódik, hogy konjugálódik a ciklikus vagy N-acetilezett ciszteinil-glicinhez és cisztein-konjugátumokhoz. A dózis körülbelül 5%-a metabolizálódik a bélben aminofenil-piridazinonná (OR-1855) történő redukció révén, amelyet reabszorpciót követően az N-acetiltranszferáz alakít az OR-1896 aktív metabolittá. Az acetilálás sebessége genetikusan determinált. Gyors acetiláló betegeknél az OR-1896 metabolit koncentrációi kissé magasabbak, mint a lassan acetilálók esetében. Ez azonban a javasolt dózisokban nem befolyásolja a klinikai hemodinamikai hatást.

A levoszimendán beadását követően a szisztémás keringésben az egyedüli jelentős, kimutatható metabolitok az OR-1855 és az OR-1896. Ezek a metabolitok in vivo egyensúlyba kerülnek az acetilációs és deacetilációs metabolikus útvonalaknak köszönhetően, amelyeket az N-acetiltranszferáz-2, egy polimorf enzim szabályoz. A lassú acetilálók esetén az OR-1855 metabolit, míg a gyors acetilálóknál az OR-1896 metabolit dominál. A két metabolit expozíciójának összege hasonló a lassú és gyors acetilálók esetében, és a két csoport között nincs különbség a hemodinamikai hatás tekintetében. A tartós hemodinamikai hatások (amelyek a 24 órás levoszimendán-infúzió leállítása után akár 7-9 napig is fennállnak) ezeknek a metabolitoknak tulajdoníthatók.

In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a levoszimendán, az OR-1855 és az OR-1896 nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4 izoenzimeket az ajánlott adagolással elért koncentrációkban. Ezen kívül, a levoszimendán nem gátolja a CYP1A1-et, továbbá sem az OR-1855, sem az OR-1896 nem gátolja a CYP2C8-et vagy a CYP2C9-et. In vitro kimutatták, hogy a levoszimendán a CYP2C8 inhibitora (lásd 4.5 pont). Embereknél a warfarinnal, felodipinnel és itrakonazollal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy a levoszimendán nem gátolja a CYP3A4-et és a CYP2C9-et, illetve a levoszimendán metabolizmusát nem befolyásolják a CYP3A inhibitorok.

Elimináció
A clearance körülbelül 3,0 ml/perc/ttkg, a felezési idő pedig körülbelül 1 óra. A dózis 54%-a választódik ki a vizelettel, és 44%-a a széklettel. A dózis több mint 95%-a egy héten belül kiválasztódik. Elhanyagolható mennyiség (a dózis < 0,05%-a) ürül ki változatlan levoszimendán formájában a vizelettel. A keringő OR-1855 és az OR-1896 metabolitok lassan képződnek és eliminálódnak. A maximális plazmakoncentráció a levoszimendán-infúzió befejezését követően körülbelül 2 nappal alakul ki. A metabolitok felezési ideje körülbelül 75-80 óra. A levoszimendán aktív metabolitjai, az OR-1855 és az OR-1896 konjugáción vagy renalis filtráción mennek keresztül, és főként a vizelettel választódnak ki.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők
A levoszimendán gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).

A rendelkezésre álló korlátozott adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán farmakokinetikája egyszeri dózis alkalmazása esetén gyermekeknél (3 hónapos-6 éves kor között) hasonló a felnőttekéhez. Az aktív metabolit farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekeknél.

Vesekárosodás
A levoszimendán farmakokinetikáját különböző fokú vesekárosodásban szenvedő egyének esetében vizsgálták, akik nem szenvedtek szívelégtelenségben. A levoszimendán-expozíció enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, valamint hemodialízis-kezelésben részesülő egyéneknél hasonló, míg súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél enyhén alacsonyabb volt.

Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő és hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknél úgy tűnt, hogy a levoszimendán szabad frakciója kissé emelkedett, és a metabolitok (OR-1855 és OR-1896) AUC-értékei akár 170%-kal is nagyobbak voltak az egészséges alanyoknál mért értékekhez képest. Az enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodás hatása az OR-1855 és OR-1896 farmakokinetikájára várhatóan kisebb, mint a súlyos fokú vesekárosodásé.

A levoszimendán nem dializálható. Habár az OR-1855 és az OR-1896 metabolitok dializálhatók, a dialízis clearance alacsony (kb. 8-23 ml/perc), és egy 4 órás dialízis-kezelés nettó hatása a metabolitok teljes expozíciójára csekély mértékű.

Májkárosodás
Nem észleltek különbséget a levoszimendán farmakokinetikájában vagy fehérjékhez történő kötődésében az enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között.

A levoszimendán, az OR-1855 és az OR-1896 farmakokinetikája hasonló az egészséges alanyok és a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő alanyok (Child-Pugh B stádium) esetében, azzal a különbséggel, hogy az OR-1855 és az OR-1896 eliminációs felezési ideje enyhén megnyúlik közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.

A populációs elemzések alapján az életkor, az etnikai hovatartozás és a nem a levoszimendán farmakokinetikáját nem befolyásolja. Ez az elemzés ugyanakkor feltárta, hogy a megoszlási térfogat és a teljes clearance testtömegfüggő.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos - farmakológiai toxicitási és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény rövid távon történő alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Állatkísérletekben a levoszimendán nem volt teratogén hatású, de patkányoknál és nyulaknál a magzati csontképződés fokának általános csökkenését okozta, amit nyulaknál a supraoccipitalis csont fejlődési rendellenessége kísért. Nőstény patkányoknál vemhesség előtt, illetve a vemhesség korai szakaszában alkalmazott levoszimendán csökkentette termékenységet (csökkent a sárgatestek és a beágyazódások száma), és a fejlődésre kifejtett toxicitást mutatott (csökkent az almonkénti utódok száma, valamint növekedett az embriók felszívódásának és a beágyazódást követő vetélések száma). Ezeket a hatásokat a klinikai expozíciós szinteknél észlelték.
Állatkísérletekben a levoszimendán kiválasztódott a tejbe.