Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Sárga, hosszúkás (7 mm × 16 mm) filmtabletta, egyik oldalán "AMG", másik oldalán "120" dombornyomással. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 120 mg szotoraszibot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 108 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag Cellulóz, mikrokristályos (E460(i)) Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat Poli(vinil-alkohol) (E1203) Titán-dioxid (E171) Makrogol 4000 (E1521) Talkum (E553b) Sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A LUMYKRAS monoterápiaként a KRAS G12C mutációval rendelkező, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akiknél legalább egy korábbi szisztémás terápiás kezelés után progresszió lépett fel. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A LUMYKRAS-kezelést az onkológiai gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elindítania. A KRAS G12C mutáció fennállását a LUMYKRAS-terápia megkezdése előtt validált teszttel meg kell erősíteni. Adagolás Az ajánlott dózis 960 mg szotoraszib (nyolc 120 mg-os tabletta) naponta egyszer, minden nap ugyanabban az időpontban. A kezelés időtartama A LUMYKRAS- kezelés fenntartása a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig ajánlott. Kihagyott adagok vagy hányás Ha az adag bevételének tervezett időpontja óta kevesebb mint 6 óra telt el, a betegnek a szokásos időben be kell vennie az adagot. Ha az adag bevételének tervezett időpontja óta több mint 6 óra telt el, a betegnek nem szabad bevennie az adagot. A kezelést a következő napon az előírt módon kell folytatni. Ha a LUMYKRAS bevétele után hányás jelentkezik, a beteg nem vehet be további adagot ugyanazon a napon, és a kezelést a következő napon az előírt módon kell folytatni. Dózismódosítások A gyógyszer dózisa a LUMYKRAS toxicitása függvényében módosítandó. A 4.2 pontban leírt dóziscsökkentési szabályok klinikai adatokon alapulnak. A farmakokinetikai (PK) adatok hasonló expozícióra utalnak alacsonyabb szotoraszib-dózisok esetében is (lásd 5.2 pont). A dóziscsökkentési szinteket az 1. táblázat foglalja össze. A mellékhatásokra vonatkozó dózismódosításokat a 2. táblázat tartalmazza. Toxicitással kapcsolatos események bekövetkezése esetén legfeljebb két adagcsökkentés engedélyezett. A LUMYKRAS szedését abba kell hagyni, ha a beteg nem képes tolerálni a napi egyszeri 240 mg-os minimális adagot. 1. táblázat A szotoraszib ajánlott dóziscsökkentési szintjei Adagcsökkentési szint Adag Kezdő adag 960 mg (nyolc 120 mg-os tabletta), naponta egyszer Első dóziscsökkentés 480 mg (négy 120 mg-os tabletta), naponta egyszer Második dóziscsökkentés 240 mg (két 120 mg-os tabletta), naponta egyszer 2. táblázat A szotoraszib ajánlott dózismódosításai Mellékhatás Súlyossága Adagolásmódosítás Hepatotoxicitás 2-es szintű GOT (AST) vagy GPT (ALT), tünetekkel, vagy ?3-as szintű GOT (AST) vagy GPT (ALT) • A kezelést abba kell hagyni, amíg vissza nem áll a ?1-es szint vagy a kiindulási szint. • Az eltérések rendeződését követően a kezelés folytatandó a következő dóziscsökkentési szinten. GOT (AST) vagy GPT (ALT) > 3 × ULN, összbilirubin > 2 × ULN, alternatív okok hiánya esetén • A kezelést végleg abba kell hagyni. Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis Bármely szint • ILD/pneumonitis gyanúja esetén állítsa le a kezelést. • Az ILD/pneumonitis megerősítése esetén a kezelést végleg abba kell hagyni. Hányinger, hányás vagy hasmenés, ami a szupportív kezelés (beleértve a hányáscsillapító vagy hasmenés elleni terápiát) ellenére is fennáll Szint ? 3 • A kezelést abba kell hagyni, amíg vissza nem áll a ? 1-es szint vagy a kiindulási szint. • A tünetek rendeződését követően a kezelés folytatandó a következő dóziscsökkentési szinten. Mellékhatás Súlyossága Adagolásmódosítás A gyógyszerrel kapcsolatos egyéb toxicitás Szint ? 3 • A kezelést abba kell hagyni, amíg vissza nem áll a legfeljebb 1-es szint vagy a kiindulási szint. • A tünetek rendeződését követően a kezelés folytatandó a következő dóziscsökkentési szinten. GPT = glutamát-piruvát transzamináz [ALT]; GOT = glutamát-oxálacetát transzamináz [AST]; ULN (upper limit of normal) = a normálérték felső határa. a A Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) által a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (NCI CTCAE) 5.0 verziója szerint meghatározott osztályozás. Különleges betegcsoportok Idősek A 75 éves és idősebb betegek esetében a LUMYKRAS alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat nem utal arra, hogy idősek esetében az adag módosítására lenne szükség (lásd 4.8 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem javasolt a dózis módosítása. A LUMYKRAS alkalmazása közepesen súlyos fokú (Child-Pugh B) és súlyos fokú (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd 5.2 pont). Veseelégtelenség Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin clearance, CrCL ? 60 ml/perc) nem javasolt a dózis módosítása. A LUMYKRAS alkalmazását közepes vagy súlyos fokú vesekárosodás (CrCL < 60 ml/perc) esetében nem vizsgálták. Ezért a közepesen súlyos fokú és súlyos fokú vesekárosodásban, illetve végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek kezelése során körültekintően kell eljárni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében a nem kissejtes tüdőrák kezelésében a LUMYKRAS-nak nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A LUMYKRAS szájon át alkalmazandó. A tablettákat feltétlenül egészben kell lenyelni. Semmilyen adat nem támasztja alá, hogy a LUMYKRAS tabletták összerághatók, összetörhetők vagy eltörhetők lennének, de a tablettákat fel lehet oldani vízben (lásd alább). A tabletták étkezés közben és attól függetlenül is bevehetők. Adagolás szilárd táplálékot nehezen nyelő betegek esetében A betegeknek a tablettákat 120 ml szénsavmentes, szobahőmérsékletű vízben kell diszpergálniuk, anélkül, hogy összetörnék azokat. Más folyadék nem használható. A tablettát addig kell keverni a vízben, amíg azok apró darabokra nem oszlanak (a tabletták nem oldódnak fel teljesen), majd a folyadékot azonnal meg kell inni. A keverék színe a halvány sárgától az élénksárgáig terjedhet. A poharat újabb 120 ml vízzel ki kell öblíteni, majd azonnal meg kell inni ezt a folyadékot is. Ha az első folyadékot nem issza meg azonnal a beteg, a folyadékot újra meg kell keverni, hogy a tabletták diszpergálódjanak. Ha 2 órán belül nem fogyasztják el, a diszperziót meg kell semmisíteni. Ha a diszperziót nasogastricus szondán át (NG) vagy percutan endoszkópos gastrostomiával (PEG) alkalmazzák, akkor a fentiek szerint járjon el a 120 mg-os tabletták első diszperziójával majd az azt követő öblítés során is. A diszpergált szuszpenziót és az öblítést az NG, illetve PEG tubus gyártójának utasításai szerint kell alkalmazni, megfelelő vizes átöblítések mellett. A diszperzió szobahőmérsékleten tárolható, és az elkészítést követő 2 órán belül fel kell használni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hepatotoxicitás A szotoraszib hepatotoxikus lehet, ami gyógyszer indukálta májkárosodáshoz (drug-induced liver injury, DILI) és hepatitishez vezethet. A szotoraszib-kezelés a transzaminázok (GPT és GOT) szérumszintjének átmeneti emelkedésével járhat. Ezek a szintemelkedések mérséklődtek vagy megszűntek az adag módosításával, illetve a kezelés végleges abbahagyásával, és a klinikai vizsgálatok során nem okoztak májelégtelenséget vagy halált. A hepatotoxicitás a hepatotoxicitást észlelő betegek 38%-nál vezetett a kezelés megszakításához vagy az adag csökkentéséhez. Hepatotoxicitás esetén a betegek 26%-a kapott párhuzamosan kortikoszteroidot. A májenzimszint-emelkedéssel járó esetekben a betegek tünetmentesek lehetnek. A betegeknél májfunkciós vizsgálatokat (GOT, GPT és összbilirubin) kell végezni a LUMYKRAS alkalmazásának megkezdése előtt, 3 hetente a kezelés első 3 hónapjában, majd havonta egyszer vagy a klinikai javallat szerint. Azokat a betegeket, akiknél transzamináz- és/vagy bilirubinszint-emelkedés alakul ki, gyakrabban kell vizsgálni. A laboratóriumi eltérések súlyossága alapján a LUMYKRAS-kezelést le kell állítani, amíg vissza nem áll a legfeljebb 1-es szint vagy a kiindulási szint, és a gyógyszer adagját módosítani kell, vagy a kezelést véglegesen abba kell hagyni az ajánlásnak megfelelően (lásd 4.2 pont). Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis ILD/pneumonitis előfordult azoknál a LUMYKRAS-kezelésben részesülő betegeknél, akik korábban immun- vagy sugárterápiát kaptak (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az új vagy súlyosbodó pulmonális tünetek szempontjából, amelyek ILD-re/pneumonitisra utalhatnak (például nehézlégzés, köhögés, láz). A LUMYKRAS alkalmazását azonnal le kell állítani a feltételezhetően ILD-ben/pneumonitisban szenvedő betegknél, és végleg fel kell függeszteni a LUMYKRAS alkalmazását, ha az ILD-nek/pneumonitisnak nincs más lehetséges oka (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A LUMYKRAS közepesen súlyos fokú és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child-Pugh B és C) számára történő többszöri adagolásának klinikai biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az adagolásra vonatkozóan ajánlás nem adható. Laktózintolerancia A LUMYKRAS laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A LUMYKRAS nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, és szükség szerint támogató intézkedéseket kell bevezetni. Nincs specifikusan alkalmazható ellenszer LUMYKRAS túladagolás esetére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a szotoraszib a citokróm P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 és CYP3A5 által metabolizálódik, és a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. A szotoraszib in vitro a CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 és CYP2C19 induktorának bizonyult. A szotoraszib a CYP2C8, CYP2D6 és CYP3A in vitro gátlója. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a szotoraszib a humán szervesanion-transzporter (OAT)1/3, az OATP1B1, az emlőrák-rezisztencia-protein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) és a P-gp gátlója. Egyéb gyógyszerek hatása a szotoraszibra Savcsökkentő szerek A szotoraszib PPI-vel (omeprazollal) vagy H2-receptor-antagonistával (famotidinnel) történő együttes alkalmazása a szotoraszib koncentrációjának csökkenéséhez vezetett. Nem éhomi körülmények között (standard kalóriatartalmú, mérsékelten zsíros ételek) több adag omeprazol és a szotoraszib 960 mg-os egyszeri adagjának együttes alkalmazása 65%-kal csökkentette a szotoraszib Cmax-értékét és 57%-kal az AUC-értékét. A szotoraszib 960 mg-os egyszeri adagja előtt 10 órával, illetve azt követően 2 órával együtt alkalmazott famotidin egyszeri adagja 35%-kal csökkentette a szotoraszib Cmax-értékét és 38%-kal az AUC-értékét. Éhomi körülmények között, több adag omeprazol és a szotoraszib 960 mg-os egyszeri adagjának együttes alkalmazása 57%-kal csökkentette a szotoraszib Cmax-értékét és 42%-kal az AUC-értékét. Éhomi körülmények között, az ismételt adagolású omeprazol és a szotoraszib 960 mg-os egyszeri adagjának, valamint 240 ml savas italnak (nem diétás kólának) az együttes alkalmazása 32%-kal csökkentette a szotoraszib Cmax-értékét és 23%-kal az AUC-értékét. A klinikai jelentősége nem tisztázott a szotoraszib omeprazollal és kólával együttes alkalmazása esetén tapasztalható csökkent expozíciónak, továbbá a hatékonyság csökkenhet. Ha a LUMYKRAS-t savcsökkentő szerrel (például PPI-vel vagy H2-receptor-antagonistával) együtt kell alkalmazni, a LUMYKRAS-t savas itallal (például kólával) kell bevenni. Egyéb esetben a LUMYKRAS-t 4 órával a lokálisan ható savlekötő bevétele előtt vagy 10 órával azt követően kell bevenni. CYP3A4 inhibitorok A többszörös dózisú itrakonazollal (erős CYP3A4- és P-gp-gátlóval) történő együttes alkalmazás nem növelte klinikailag jelentős mértékben a szotoraszib expozícióját. A CYP3A4-gátlókkal való együttes alkalmazás esetén nem ajánlott a LUMYKRAS adagjának módosítása. Erős CYP3A4-induktorok A szotoraszib és egy erős CYP3A4-induktor (rifampicin) többszörös adagjának együttes alkalmazása 35%-kal csökkentette a szotoraszib Cmax-értékét és 51%-kal az AUC-értékét. Erős CYP3A4-induktorok (például rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin és orbáncfű) együttes alkalmazása a LUMYKRAS-szal nem ajánlott, mert csökkenthetik a szotoraszib expozícióját. A szotoraszib hatása egyéb gyógyszerekre CYP3A4-szubsztrátok A szotoraszib mérsékelt CYP3A4-induktor. A szotoraszib CYP3A4-szubsztrátokkal való együttes alkalmazása plazmakoncentrációjuk csökkenéséhez vezetett, ami csökkentheti e szubsztrátok hatékonyságát. A szotoraszib és a midazolám (egy érzékeny CYP3A4-szubsztrát) együttes alkalmazása 48%-kal csökkentette a midazolám Cmax-értékét és 53%-kal az AUC-értékét. Kerülni kell a LUMYKRAS szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal - többek között, de nem kizárólag az alfentanillal, ciklosporinnal, dihidroergotaminnal, ergotaminnal, fentanillal, hormonális fogamzásgátlókkal, pimoziddal, kinidinnel, szirolimusszal és takrolimusszal - történő együttes alkalmazását. Ha e szerek együttes alkalmazása nem kerülhető el, a CYP3A4-szubsztrát adagját az aktuális alkalmazási előírásnak megfelelően kell beállítani. CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9- és CYP2C19-szubsztrátok In vitro adatok arra utalnak, hogy a szotoraszib képes lehet indukálni a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et és a CYP2C19-et; ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Amennyiben a szotoraszibot ezen enzimek által metabolizált gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, javasolt a megfelelő monitorozás. CYP2D6-szubsztrátok In vitro adatok arra utalnak, hogy a szotoraszib képes lehet gátolni a CYP2D6-ot; ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Ha a LUMYKRAS CYP2D6-szubsztrátokkal (például flekainiddal, propafenonnal, metoprolollal) együttesen adott, javasolt a megfelelő monitorozás. BCRP-szubsztrátok A LUMYKRAS gyenge BCRP-gátló. A LUMYKRAS és a BCRP-szubsztrátok együttes alkalmazása a BCRP-szubsztrát plazmakoncentrációjának megnövekedéséhez vezetett, ami növelheti a szubsztrát hatását. A LUMYKRAS és a rozuvasztatin (egy BCRP-szubsztrát) együttes alkalmazása 70%-kal növelte a rozuvasztatin Cmax-értékét és 34%-kal az AUC-értékét. Ha a LUMYKRAS-t egy BCRP-szubsztráttal együtt adják, beleértve, de nem kizárólagosan a lapatinibet, metotrexátot, mitoxantront, rozuvasztatint vagy topotekánt, monitorozza a BCRP-szubsztrát mellékhatásait és csökkentse a BCRP-szubsztrát adagját annak hatályos alkalmazási előírása szerint. A szotoraszib hatása a P-gp-szubsztrátokra A szotoraszib és a digoxin (egy P-glikoprotein [P-gp]-szubsztrát) együttes alkalmazása 1,9-szeresére növelte a digoxin Cmax-értékét és 1,2-szeresére az AUCinf-értékét az önmagában beadott digoxinéhoz képest. A LUMYKRAS és a szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátok együttes alkalmazása nem ajánlott. Ha e szerek együttes alkalmazása nem kerülhető el, a P-gp-szubsztrát adagját az aktuális alkalmazási előírásnak megfelelően kell beállítani. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 4.2 pontban felsorolt folyadékokkal diszpergálható. A savas italokat (például a gyümölcsleveket) szintén ki kell zárni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összegzése A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (34%), a hányinger (25%) és a fáradtság (21%) voltak. A leggyakoribb súlyos (? 3-as szintű) mellékhatások az emelkedett GPT (ALT) érték (5%), az emelkedett GOT (AST) érték (4%) és a hasmenés (4%) voltak. A kezelés végleges abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a megnövekedett GPT-érték (1%) és a megnövekedett GOT-érték (1%), valamint a gyógyszer indukálta májkárosodás (DILI) (1%) voltak. A dózis módosításához vezető leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: emelkedett GPT-érték (6%), hasmenés (6%), emelkedett GOT-érték (6%), hányinger (3%), emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben (3%) és hányás (2%). Mellékhatások táblázatos összefoglalása A LUMYKRAS klinikai vizsgálatai során jelentett mellékhatásokat az alábbi 3. táblázat tartalmazza. A gyakorisági kategóriák a következőképp meghatározottak: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 és < 1/10 között), nem gyakori (? 1/1000 és < 1/100 között), ritka (? 1/10 000 és < 1/1000 között), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatásokat a csökkenő súlyosság sorrendjében tüntették fel. A LUMYKRAS biztonságosságát 359, KRAS G12C mutáns szolid tumorban szenvedő betegnél vizsgálták, akik naponta egyszer, szájon át történő monoterápiás kezelésként 960 mg gyógyszert kaptak. A LUMYKRAS-nak való kitettség medián időtartama 4,1 hónap volt (tartomány: 0,02-21). 3. táblázat Mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategória Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 és < 1/10 között) Nem gyakori (? 1/1 000 és < 1/100 között) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Vérszegénység Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Dyspnoe ILD/pneumonitis MedDRA szervrendszeri kategória Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 és < 1/10 között) Nem gyakori (? 1/1 000 és < 1/100 között) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Hányinger Hányás Székrekedés Hasi fájdaloma Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyógyszer indukálta májkárosodás A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom Hátfájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság Láz Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Megemelkedett aszpartát-aminotranszferáz érték Megemelkedett alanin-aminotranszferáz érték Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben Emelkedett bilirubinszint a vérben Emelkedett GGT-szint a A hasi fájdalom magában foglalja a hasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat és az alhasi fájdalmat A kiválasztott mellékhatások ismertetése Megemelkedett májenzimszintek Klinikai vizsgálatokban a transzaminázok szérumszintjének átmeneti emelkedését figyelték meg (lásd 4.4 pont). Emelkedett GPT-érték az alanyok 14%-ánál, megemelkedett GOT-érték pedig az alanyok 16%-ánál volt tapasztalható, és a megemelkedett érték bekövetkeztéig eltelt medián időtartam rendre 8 hét (tartomány: 1-42), illetve 8 hét volt (tartomány: 0-42). Az emelkedett GPT-érték az alanyok 6,1%-ánál, az emelkedett GOT-érték pedig az alanyok 6,1%-ánál vezetett a gyógyszer adásának megszakításához és/vagy az adag csökkentéséhez. ILD/pneumonitis A klinikai vizsgálatok során a LUMYKRAS-kezelésben részesülő 359 beteg közül a betegek 0,8%-ánál fodult elő ILD/pneumonitis; minden eset 3-as vagy 4-es szintű volt. Az ILD/pneumonitis első tüneteinek megjelenéséig eltelt medián idő 2 hét volt (tartomány: 2-18 hét). A LUMYKRAS alkalmazását a betegek 0,6%-ánál kellett megszakítani ILD/pneumonitis miatt (lásd 4.2 és 4.4 pont). Idősek A klinikai vizsgálatokban az idős (? 65 éves) és a fiatalabb betegek között a gyógyszerbiztonságosságot vagy -hatékonyságot illetően összességében nem figyeltek meg különbségeket (lásd 4.2 és 5.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antineoplasztikus szerek, ATC kód: L01XX73 Hatásmechanizmus A szotoraszib szelektív KRAS G12C (Kirsten patkányszarkóma-vírus onkogén homológ) inhibitor, amely kovalensen és irreverzibilisen kötődik a KRAS G12C egyedi ciszteinjéhez. A KRAS G12C szotoraszib általi inaktiválása következtében gátlódik a tumorsejtek jelátvitele és túlélése, gátlódik a sejtnövekedés, és szelektíven serkenti az apoptózist azokban a daganatokban, amelyekben a KRAS G12C onkogén a tumorgenezis hajtóereje. Klinikai hatásosság és biztonságosság LUMYKRAS a korábban kezelt KRAS G12C-mutációs NSCLC-betegek kezelésére (CodeBreaK 100) A LUMYKRAS hatékonyságát egy egykaros, nyílt, multicentrikus vizsgálatban (CodeBreaK 100) vizsgálták, amelybe olyan, lokálisan előrehaladott vagy áttétes, KRAS G12C-mutációval rendelkező NSCLC-betegeket vontak be, akiknél a korábbi kezelést követően a betegség progresszióját tapasztalták. A fő bevonási kritériumok közé tartozott az immunellenőrzőpont-gátló és/vagy platinaalapú kemoterápia; a célzott terápia utáni progresszió, ha a kezelés során hatásos onkogén driver mutációkat azonosítottak; az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) szerinti 0-s vagy 1-es teljesítménystátusz; valamint legalább egy, a szolid tumorok válaszértékelési kritériumaiban (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) meghatározottak szerint mérhető lézió. Minden betegnek KRAS G12C-mutáns NSCLC-vel kellett rendelkeznie, amelyet egy központi laboratóriumban, validált teszt (Qiagen therascreen(r) KRAS RGQ PCR Kit) segítségével a tumormintákban prospektíven határoztak meg. A vesekárosodásban, májkárosodásban szenvedő, továbbá az aktív agyi metasztázisokkal élő betegeket kizárták. Összesen 126 beteget vontak be a vizsgálatba és kezeltek naponta egyszer 960 mg LUMYKRAS monoterápiával a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitásig; a független, a besorolást nem ismerő központi értékelés (Blinded Independent Central Review, BICR) szerint 124 betegnek volt legalább egy, a RECIST v1.1 által meghatározottaknak megfelelően mérhető léziója a kezelés indításakor; és e betegeket bevonták a terápiás válasszal kapcsolatos hatékonysági eredmények elemzésébe is. A kezelés medián időtartama 5,5 hónap volt (tartomány: 0-15) úgy, hogy a betegek 48%-át legalább 6 hónapig, 33%-át pedig legalább 9 hónapig kezelték. A hatékonysági eredmények fő mérőszáma az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) volt, amit a RECIST v1.1 által meghatározottaknak megfelelően, BICR által kiértékelt komplett remissziót (CR) vagy parciális remissziót (PR) elérő betegek arányaként határoztak meg. A hatékonysági eredmények további mérőszámai közé tartozott a válasz időtartama (duration of response, DOR), a CR-t, PR-t és stabil betegséget elérő betegek arányaként meghatározott betegségkontroll-arány (DCR), a válaszig eltelt idő (TTR), a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS). A vizsgált populáció kiindulási demográfiai és betegségre vonatkozó jellemzői a következők voltak: átlagos életkor 64 év (tartomány: 37-80); 50% nő; 82% fehér bőrű, 15% ázsiai, 2% fekete bőrű; 70% ECOG PS 1 státuszú; 96% IV. stádiumú betegség; 99% nem laphámsejtes szövettan; 81% korábban dohányzó, 12% aktív dohányzó, 5% soha nem dohányzó. Minden beteg túl volt legalább 1 szisztémás kezelési vonalon az áttétes NSCLC kezelését illetően; 43%-uk csak 1 terápiás vonalon, 35%-uk 2 terápiás vonalon, 22%-uk 3 terápiás vonalon, 91%-uk részesült anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában, 90%-uk részesült platinaalapú kemoterápiában, 81%-uk részesült platinaalapú kemoterápiában és anti-PD-1/PD-L1 kezelésben. A mellkason kívüli ismert metasztázisok 48%-a csont-, 21%-a agyi, 21%-a pedig májmetasztázis volt. A hatékonysági eredményeket a 4. táblázat foglalja össze. 4. táblázat A CodeBreaK 100 hatékonysági eredményei KRAS G12C-mutációval rendelkező NSCLC-betegek esetében Hatékonysági paraméterek LUMYKRAS N = 124 ORR, % (95%-os CI)a,c 37,1 (28,6; 46,2) Teljes válasz (CR), % 2,4 Részleges válasz (PR), % 34,7 DORa,d Válaszadók száma 46 Mediánb, hónapok (tartomány) 11,1 (6,9; 15,0) Cenzorált, % 39,0 Betegek, akiknél a terápiás válasz időtartama ? 6 hónap, % 63,0 CI = konfidenciaintervallum; DOR = a válasz időtartama; ORR = objektív válaszarány a Válasszal kapcsolatos hatékonysági eredmények b Kaplan-Meier-módszerrel becsülve c A 2020. december 1-i adatmintavétel alapján d A 2021. június 20-i adatmintavétel alapján Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a LUMYKRAS vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes forgalomba hozatali engedély Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A szotoraszib biohasznosulását embereken nem vizsgálták. Szájon át, egyszeri adagban történő beadást követően a szotoraszib felszívódásakor a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián idő 1 óra volt. Az élelmiszerek hatása A szotoraszib magas zsír- és kalóriatartalmú élelmiszerekkel együttesen történő bevételkor nem volt hatással a Cmax-értékre, míg az AUC-értéke 38%-kal nőtt az éhgyomri körülmények közötti beadáshoz képest. A szotoraszib étellel vagy anélkül is bevehető. Eloszlás A 8 egymást követő napon beadott 960 mg-os PO QD szotoraszib adagot követően a látszólagos eloszlási térfogat geometriai átlaga 211 l volt (nem kompartmentális elemzéssel meghatározva). In vivo a szotoraszib plazmafehérje-kötődése 97,6% volt, és a szotoraszib in vitro preferenciálisan az alfa-1-savas glikoproteinhez kötődik. Biotranszformáció A szotoraszib metabolizmusának fő útjai a nem enzimatikus konjugáció és az oxidatív metabolizmus voltak. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a szotoraszib a citokróm P4502C8, CYP3A4 és CYP3A5 által metabolizálódik, és a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. Radioaktív szotoraszib 720 mg-os adagjának egyszeri orális beadását követően egy cisztein-addukt (amely egy glutation-addukt hidrolízise révén keletkezett) és egy a piperazin-akrilamid-rész CYP3A-mediált hasadásából származó oxidatív metabolit voltak az elsődleges keringő metabolitok. E metabolitok egyike sem volt farmakológiailag aktív. Elimináció A 8 egymást követő napon naponta egyszer szájon át alkalmazott 960 mg-os szotoraszib adagot követően a látszólagos clearance mértani átlaga 26,2 l/óra volt (nem-kompartmentális elemzéssel meghatározva). Az átlagos felezési idő 5 óra. Az egyensúlyi állapot elérése 22 napon belül történt, és stabil maradt. A szotoraszib elsősorban a széklettel eliminálódik; az adag körülbelül 74%-a a székletből, 6%-a (1% változatlanul) pedig a vizeletből nyerhető vissza. Linearitás/nonlinearitás A szotoraszib nemlineáris farmakokinetikai jellemzőket mutatott a vizsgált egyszeri és többszöri orális adagok tartományában naponta egyszer 180 és 960 mg között, mivel a Cmax és az AUC0-24 óra nem volt dózisarányos. Az átlagos Cmax- és AUC0-24 óra -értékek többszöri adagot követően is hasonlóak voltak minden adagolási rend esetében naponta egyszer 180 mg és 960 mg közötti szájon át alkalmazott dózis esetén. A szotoraszib expozíciója a naponta egyszer szájon át alkalmazott 960 mg esetében az egyensúlyi állapot eléréséig az idő múlásával csökken. Az állandósult állapotú plazmakoncentrációkat körülbelül a 3. hétre sikerült elérni az I. és II. fázisú klinikai vizsgálatokban, a szotoraszib minden adagja esetében. Farmakokinetikai jellemzők egyedi célcsoportokban A célcsoportos farmakokinetikai (PK) elemzés első eredményei alapján a szotoraszib farmakokinetikája nem mutat klinikailag jelentős különbségeket az életkor, nem, rassz vagy etnikai hovatartozás, testsúly, terápiás vonal, ECOG PS, szérumalbumin, enyhe veseelégtelenség (CrCL ? 60 ml/perc) vagy enyhe májkárosodás (GOT vagy GPT < 2,5 × ULN vagy összbilirubin < 1,5 × ULN) függvényében. A közepes vagy súlyos vesekárosodásnak a szotoraszib farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Májkárosodás Normál májműködésű betegekkel összehasonlítva 960 mg LUMYKRAS alkalmazását követően a szotoraszib átlagos szisztémás expozíciója, AUCinf értéke 25,4%-kal alacsonyabb volt közepesen súlyos fokú (Child-Pugh B) májkárosodás esetén, és 3,6%-kal magasabb volt súlyos fokú (Child-Pugh C) májkárosodás esetén. A nem kötött szotoraszib AUCinf értéke közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében 1,8-szorosa, súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében 6-szorosa volt a normál májműködés mellett mérhető értéknek. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Mutagenitás A szotoraszib nem bizonyult mutagénnek bakteriális mutagenitási (Ames) vizsgálatban. A szotoraszib nem bizonyult genotoxikusnak az in vivo patkánymikronukleusz- és üstökösvizsgálati (SCGE) tesztekben. Karcinogenitás Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a szotoraszibbal. Reprodukciós toxicitás Patkányokkal és nyulakkal végzett embrió- és magzatfejlődési vizsgálatokban az orálisan adott szotoraszib nem bizonyult teratogénnek. Patkányoknál a legnagyobb vizsgált adagig (ami 3,9-szer volt nagyobb, mint a görbe alatti terület [AUC] alapján a 960 mg-os maximális ajánlott humán dózis [MRHD] esetén mért expozíció) nem volt tapasztalható az embrió és a magzat fejlődésére gyakorolt hatás. Nyulaknál csak a legmagasabb vizsgált adagnál (ami 2,2-szer volt nagyobb, mint az AUC alapján számított 960 mg-os MRHD-expozíció) figyeltek meg alacsonyabb magzati testtömeget, illetve a csontosodott metakarpális csontok számának csökkenését a magzatok esetében, ami olyan anyai hatásokkal járt együtt, mint az adagolási fázisban mért csökkent testtömeg-gyarapodás és táplálékfogyasztás. A csökkent csontosodást, mint a csökkent magzati testtömeggel járó növekedési elmaradás bizonyítékát, jelentős anyai toxicitás melletti nem specifikus hatásként értelmezték. Termékenységkárosodás Termékenységi/korai embrionális fejlődési vizsgálatokat nem végeztek a szotoraszibbal. A kutyákkal és patkányokkal végzett általános toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki a hím vagy nőstény szaporítószervekre gyakorolt káros hatást. Egyéb nem klinikai biztonságossági adatok Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: • Patkányokkal végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok során vesetoxicitást figyeltek meg. Környezeti kockázatbecslés A környezeti kockázatbecslési vizsgálatok kimutatták, hogy a szotoraszib potenciálisan nagyon tartósan megmaradhat a környezetben (lásd 6.6 pont). Esetében nem tapasztalható bioakkumulációs vagy toxicitási potenciál. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/PE/PVDC buborékcsomagolás alumíniumfóliás borítással, amely 8 filmtablettát tartalmaz. Kiszerelések: 240 db filmtabletta (1 doboz 30 bliszterrel) és 720 db (3 × 240 db) filmtablettás gyűjtőcsomagolás. 120 db filmtablettát tartalmazó HDPE tartály gyermekbiztos polipropilén kupakkal és alumíniumfóliás indukciós záróbetéttel. Kiszerelés: 240 db filmtabletta (1 doboz 2 tartállyal). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási feltételeket. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Amgen Europe B.V., Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/21/1603/001 EU/1/21/1603/002 EU/1/21/1603/003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. január 6. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. november 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a LUMYKRAS alkalmazása alatt kerüljék a terhességet. A LUMYKRAS-t szedő fogamzóképes nőknek a kezelés ideje alatt és a LUMYKRAS utolsó adagját követő legalább 7 napig hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. A LUMYKRAS csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát, ezért a hormonális fogamzásgátlót szedő nőknek kiegészítő, barrier fogamzásgátló módszert is alkalmazniuk kell. Terhesség A szotoraszib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A LUMYKRAS alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A betegeket tájékoztatni kell a magzatot fenyegető lehetséges veszélyekről, ha a LUMYKRAS-t a terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a LUMYKRAS szedése alatt teherbe esik. Szoptatás Nem ismert, hogy a szotoraszib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Nem zárható ki a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre vonatkozó kockázat. A LUMYKRAS szoptatás alatt nem alkalmazható. Termékenység A szotoraszib termékenységre gyakorolt hatását értékelő klinikai vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. | 
