Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb cardialis stimulánsok (kalcium-szenzitizálók),
ATC-kód: C01CX08

Farmakodinámiás hatások
A levoszimendán serkenti a kontraktilis fehérjék kalcium-érzékenységét azáltal, hogy kalcium-dependens módon kötődik a szívizom troponin C molekulájához. A levoszimendán növeli a kontrakciós erőt, de nem befolyásolja hátrányosan a kamrai relaxációt. Ezen túlmenően a levoszimendán ATP-szenzitív káliumcsatornákat nyit meg a vascularis simaizmokban, ezáltal vasodilatatiót indukál a szisztémás és a koronária arteriás rezisztencia-erekben, valamint a szisztémás vénás kapacitáserekben. A levoszimendán in vitro körülmények között szelektív foszfodieszteráz III gátló. Terápiás koncentrációban való alkalmazáskor ennek jelentősége nem tisztázott. Szívelégtelenségben a levoszimendán pozitív inotrop és vazodilatációt kiváltó hatása megnöveli a kontrakciós erőt, valamint a kamrai elő- és utóterhelés csökkenését is eredményezi, anélkül, hogy károsan befolyásolná a diasztolés funkciót. A levoszimendán PTCA-t vagy thrombolysist követően aktiválja a ledált szívizmot.

Egészséges önkénteseken és stabil vagy instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett hemodinamikai vizsgálatok a telítő adagban (3 mikrogramm/ttkg-24 mikrogramm/ttkg) intravénásan és folyamatos infúzióban (0,05-0,2 mikrogramm/ttkg/perc) adott levoszimendán dózisfüggő hatását igazolták. A placebóhoz képest a levoszimendán növelte a perctérfogatot, a lökettérfogatot, az ejekciós frakciót és a pulzusszámot, és csökkentette a szisztolés vérnyomást, a diasztolés vérnyomást, a pulmonális kapilláris éknyomást, a jobb pitvari nyomást és a perifériás vaszkuláris rezisztenciát.

A Levosimendan Kabi infúzió növeli a koronáriakeringést a koszorúér-műtétből felgyógyuló betegeknél és javítja szívelégtelenségben a myocardium perfúzióját. Ezek a kedvező hatások anélkül alakulnak ki, hogy jelentősen emelkedne a myocardialis oxigénfogyasztás. A Levosimendan Kabi infúziós kezelés pangásos szívelégtelenségben jelentősen csökkenti az endothelin-1 keringésben kialakuló szintjét. A javallt infúziós sebességek mellett nem emeli a plazma katekolaminszintjét.

Klinikai vizsgálatok akut szívelégtelenségben
A Levosimendan Kabit több mint 2800, szívelégtelenségben szenvedő beteg részvételével végzett klinikai vizsgálatokban értékelték. A levoszimendán hatásosságát és biztonságosságát krónikus pangásos szívelégtelenség akut dekompenzációjában az alábbi randomizált, kettős vak, nemzetközi klinikai vizsgálatokban értékelték:

REVIVE Program

REVIVE I
Kettős vak, placebokontrollos pilot vizsgálatban 100, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg vett részt, akik 24 órás levoszimendán infúziót kaptak. A placebóval kiegészített szokásos kezeléssel összevetve a klinikai összetett végpont alapján kedvező terápiás választ figyeltek meg a levoszimendánnal kezelt betegeknél.

REVIVE II
Egy kettős vak, placebokontrollos, pivotális vizsgálatban 600 beteg vett részt, akiknek 10 perces, 6-12 mikrogramm/ttkg telítő dózist adtak, amelyet a levoszimendán dózisának a protokollban meghatározott módon előírt lépcsőzetes titrálása követett 0,05-0,2 mikrogramm/ttkg/perces, legfeljebb 24 órás időtartamban beadott dózisig, amely javította azon szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő betegek klinikai állapotát, akik az intravénás vizelethajtó kezelést követően is dyspnoésak maradtak.

A REVIVE klinikai vizsgálati programot arra tervezték, hogy a szívelégtelenség akut dekompenzációjában összehasonlítsák a levoszimendán és a szokásos kezelés hatásosságát a placebo és a szokásos kezelés kombinációjával.

A beválogatási kritériumoknak azok a betegek feleltek meg, akik szívelégtelenségben szenvedtek és akut dekompenzáció miatt hospitalizáltak, bal kamra ejekciós frakciójuk ? 35% volt a megelőző 12 hónap folyamán, és nyugalmi állapotban is dyspnoésak voltak. Az intravénás milrinon kivételével minden alapkezelés megengedett volt. A kizárási kritériumok között szerepelt a kamra kiáramlási pálya súlyos szűkülete, a kardiogén sokk, a ? 90 Hgmm szisztolés vérnyomás vagy a ? 120/perc szívfrekvencia (legalább 5 percen át fennálló), valamint a gépi lélegeztetés szükségessége.

A primer végpontok eredményei azt mutatták, hogy a három időpontban (6 óra, 24 óra és 5 nap) értékelt, a klinikai állapotukhoz képest bekövetkező tartós javulást tükröző kombinált klinikai végponttal mérve a betegek nagyobb arányát sorolták a "javult", és csak egy kisebb részét a "romlott" kategóriába (p = 0,015). A B-típusú natriureticus peptid szintje a placebóhoz és a szokásos kezeléshez képest 24 óra múlva szignifikánsan alacsonyabb volt (p = 0,001), és ez 5 napon keresztül megmaradt.

A levoszimendán-csoportban a kontroll csoporthoz képest a 90. napon kissé, de statisztikailag nem szignifikánsan nagyobb volt a halálozási ráta (15% vs. 12%). A post hoc analízisek a mortalitási kockázatot növelő tényezőként a vizsgálat megkezdésekor mért < 100 Hgmm-es szisztolés vérnyomást és a < 60 Hgmm-es diasztolés vérnyomást azonosították.

SURVIVE
Kettős vak, "kettős néma" (double-dummy, a gyógyszerformára nézve is kettős vak), párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban hasonlították össze a levoszimendánt és a dobutamint a 180 napos mortalitás tekintetében, 1327, szívelégtelenség akut dekompenzációjában szenvedő beteg bevonásával, akik nem adtak megfelelő terápiás választ az intravénás vizelethajtókra, illetve értágítókra, így további kezelést igényeltek. A betegpopuláció összességében hasonló volt a REVIVE II-vizsgálatban résztvevő betegekhez, azonban bevontak olyan betegeket, akiknek az anamnézisében nem szerepelt szívelégtelenség (pl. akut szívinfarktus) vagy olyan betegeket is, akik gépi lélegeztetést igényeltek. A betegek kb. 90%-a nyugalmi dyspnoea miatt vett részt a vizsgálatban.

A SURVIVE eredményei nem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a levoszimendán és a dobutamin között a 180 napos összmortalitás tekintetében {relatív hazárd = 0,91 [95% CI (0,74, 1,13), p = 0,401]}. Mindazonáltal az 5. napon a levoszimendán mortalitási adata numerikusan kedvezőbb volt, mint a dobutaminé (4% a levoszimendán és 6% a dobutamin esetében). Ez a kedvezőbb állapot 31 napon át tartott (12% a levoszimendán és 14% a dobutamin esetében) és a legszembetűnőbb azoknál a betegeknél volt, akik a vizsgálat megkezdésekor béta-blokkoló kezelésben részesültek. Mindkét kezelt csoportban az alacsony kezdeti vérnyomású betegeknél nagyobb mortalitást észleltek, mint azoknál, akiknek a kiindulás vérnyomásértéke magasabb volt.

LIDO
A levoszimendánról kimutatták, hogy dózisfüggő módon növeli a perctérfogatot és a stroke volument, valamint dózisfüggő módon csökkenti a pulmonális kapilláris éknyomást, az artériás vérnyomás középértékét és a teljes perifériás rezisztenciát.

Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálat során 24 órán át levoszimendánt vagy dobutamint adtak 203 olyan betegnek, akik igen alacsony perctérfogatú (ejekciós frakció < 0,35, szívindex:
< 2,5 l/perc/m2, pulmonális kapilláris éknyomás (PCWP) > 15 Hgmm) szívelégtelenségben szenvedtek és akik inotrop támogatást igényeltek. A levoszimendánt 24 mikrogramm/ttkg telítő dózisban adták 10 percen át, amelyet 0,1-0,2 mikrogramm/ttkg/perc folyamatos infúzió követett, míg a dobutamin dózisa 5-10 mikrogramm/ttkg/perc volt 24 órán át. A szívelégtelenség etiológiája a betegek 47%-ában ischaemiás volt, míg 45%-uk idiopathiás dilatatív cardiomyopathiában szenvedett. A betegek 76%-nál nyugalmi állapotban is jelenkező dyspnoe állt fenn. Fő kizárási kritériumként a < 90 Hgmm szisztolés vérnyomás és a > 120/perc szívfrekvencia szerepelt. Az elsődleges végpont a 24. órában a perctérfogat > 30%-os emelkedése és ezzel párhuzamosan a PCWP > 25%-os csökkenése volt. Ezt a levoszimendánnal kezeltek 28%-a érte el, szemben a dobutaminnal kezeltek 15%-val (p = 0,025). A tünetes betegek 68%-nál a levoszimendán kezelés hatására a dyspnoét értékelő pontszám javult, szemben a dobutaminnal kezeltek 59%-ával. A fáradtságot értékelő pontszám 63% volt levoszimendánnal és 47% a dobutaminnal kezelteknél. A 31 napos összmortalitás 7,8% volt a levoszimendánnal, és 17% a dobutaminnal kezelt betegeknél.

RUSSLAN
Egy további kettős vak, multicentrikus vizsgálat során, amit elsősorban a biztonságosság értékelésére végeztek, 6 órán keresztül levoszimendánnal vagy placeboval kezeltek 504 olyan beteget, akik akut szívinfarktust követő dekompenzált szívelégtelenségben szenvedtek, és akiknél megállapították az inotrop támogatás szükségességét. A kezelési csoportok között nem találtak szignifikáns eltérést a hypotonia és az ischaemia incidenciájában.

A LIDO és a RUSSLAN vizsgálat retrospektív elemzése alapján nem találtak hátrányos hatást a több mint 6 hónapos túlélés tekintetében.

Klinikai vizsgálatok (szívsebészeti alkalmazás)
Az alábbiakban a két legnagyobb placebokontrollos vizsgálat kerül bemutatásra.

LEVO-CTS
Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 882 szívműtéten átesett beteget vizsgáltak, akik az anesztézia bevezetésekor levoszimendánt (0,2 mikrogramm/ttkg/perc 60 percen keresztül, melyet 0,1 mikrogramm/ttkg/perc 23 órán keresztül követetett) is kaptak, és akiknél a műtét előtt a bal kamrai ejekciós frakció ? 35% volt. A vizsgálat nem érte el a primer kompozit végpontokat. A négy komponensű primer végpont (30 napon belüli mortalitás, 30 napon belüli vesepótló kezelés, 5 napon belüli perioperatív szívizominfarktus vagy mechanikus keringéstámogató eszközök alkalmazása az 5. napig) mind a levoszimendán, mind a placebo csoportok 24,5%-ában (korrigált esélyhányados: 1,00; 99% CI 0,66-1,54) fordult elő. A két komponensű primer végpont (30 napon belüli mortalitás vagy mechanikus keringéstámogató eszközök alkalmazása az 5. napig) a levoszimendán csoport 13,1%-ában és a placebo csoport 11,4%-ában (korrigált esélyhányados: 1,18; 96% CI 0,76-1,82) fordult elő. A 90. napnál halálozás a levoszimendán csoport 4,7%-ánál és a placebo csoport 7,1%-ánál (esélyhányados: 0,64; 95% CI 0,37-1,13) fordult elő. Hypotonia a levoszimendán csoport 36%-ánál és a placebo csoport 33%-ánál, míg pitvarfibrilláció a levoszimendán csoport 38%-ánál és a placebo csoport 33%-ánál jelentkezett.

LINCORN
Egy vizsgáló által kezdeményezett, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálatba 336 felnőtt, coronaria bypass műtétre (egyidejű billentyű műtéttel vagy önállóan) előjegyzett beteget vontak be, akiknél a bal kamrai ejekciós frakció ? 40% volt. A levoszimendánt telítő dózis nélkül, 0,1 mikrogramm/ttkg/perc sebességgel infundálták az anesztézia bevezetésétől számított 24 órán keresztül. A primer összetett végpont a katekolamin infúzió 48 óránál hosszabban történő alkalmazásából, a mechanikus keringéstámogató eszközök posztoperatív időszakban történő alkalmazásának szükségességéből és a vesepótló kezelés szükségességéből állt. A primer végpont a levoszimendánnal kezelt betegek 52%-ánál, a placeboval kezelt betegeknek pedig 61%-ánál (abszolút kockázati különbség: 7%; 95% CI 17%-3%) fordult elő. A becsült 10%-os kockázatcsökkenés nagyrészt a 48 óránál szükséges katekolamin infúzióval állt összefüggésben.
180 napnál a mortalitás a levoszimendán csoportban 8%, a palcebo csoportban 10% volt. Hypotonia a levoszimendán csoport 57%-ánál és a placebo csoport 48%-ánál, míg pitvarfibrilláció a levoszimendán csoport 50%-ánál és a placebo csoport 40%-ánál jelentkezett.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános jellemzők
A levoszimendán farmakokinetikája a 0,05-0,2 mikrogramm/ttkg/perc terápiás dózistartományban lineáris.

Eloszlás
A levoszimendán megoszlási térfogata (Vss) körülbelül 0,2 l/kg. A levoszimendán 97-98%-ban kötődik a plazmaproteinekhez, elsősorban albuminhoz. Az OR-1855 és OR-1896 metabolitok fehérjekötődése betegekben sorrendben 39%-os és 40%-os.

Metabolizmus
A levoszimendán teljes mértékben metabolizálódik és a gyógyszer változatlan formában csak elhanyagolható mennyiségben választódik ki a vizeletben és a székletben. A levoszimendán elsősorban úgy metabolizálódik, hogy konjugálódik a ciklikus vagy N-acetilezett ciszteinil-glicinhez és cisztein-konjugátumokhoz. A dózis körülbelül 5%-a metabolizálódik a bélben aminofenil-piridazinonná (OR-1855) történő redukció révén, amit reabszorpciót követően az N-acetiltranszferáz alakít az OR-1896 aktív metabolittá. Az acetilálás sebessége genetikusan determinált. Gyorsan acetiláló betegekben az OR-1896 metabolit koncentrációi kissé magasabbak, mint a lassan acetilálók esetében. Ez azonban a javasolt dózisokban nem befolyásolja a klinikai hemodinamikai hatást.

Levoszimendán adását követően jelentős mennyiségben egyedül az OR-1855 és OR-1896 metabolitok figyelhetők meg a szisztémás keringésben. In vivo, ezen metabolitok a polimorf N-acetiltranszferáz-2 enzim által vezérelt anyagcsereutakon keresztül érik el az egyensúlyi állapotot, acetilálás és deacetilálás eredményeként. Lassan acetiláló betegekben az OR-1855, míg gyorsan acetiláló betegekben az OR-1896 a jellemzőbb. A két metabolit összexpozíciója a lassan és gyorsan acetiláló csoportokban hasonló, és a hemodinamikai hatásokban sincs különbség a két csoport között. Az elnyújtott hemodinamikai hatások (a 24 órás levoszimendán infúzió befejezésétől számított 7-9 napig is eltarthatnak) ezen metabolitoknak tulajdoníthatóak.

In vitro tanulmányokban kimutatták, hogy a levoszimendán, az OR-1855 és az OR-1896 nem gátolja a CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4 izoenzimeket a javallt adagolással elért koncentrációkban. Ezenkívül a levoszimendán nem gátolja a CYP1A1-t, továbbá sem az OR-1855, sem az OR-1896 nem gátolja a CYP2C8-t és CYP2C9-t. A levoszimendán in vitro a CYP2C8 inhibitorának bizonyult (lásd 4.5 pont). Emberben a warfarinnal, felodipinnel és itrakonazollal végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy a levoszimendán nem gátolja a CYP3A4-t és a CYP2C9-t, és a CYP3A-inhibitorok nem befolyásolják a levoszimendán metabolizmusát.

Elimináció
A clearance körülbelül 3,0 ml/perc/ttkg, a féléletidő körülbelül 1 óra. A dózis körülbelül 54%-a választódik ki a vizelettel és 44%-a a széklettel. A dózis több mint 95%-a egy héten belül kiválasztódik. Elhanyagolható mennyiség (a dózis < 0,05%-a) ürül ki változatlan levoszimendán formájában a vizelettel. A keringő OR-1855 és OR-1896 metabolitok lassan képződnek és eliminálódnak. A maximális plazmakoncentráció a levoszimendán infúzió befejezését követően körülbelül 2 nappal alakul ki. A metabolitok féléletideje körülbelül 75-80 óra. Az OR-1855 és OR-1896 elsősorban a vizelettel választódnak ki, konjugáció vagy renális filtráció útján.

Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők
A levoszimendán gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható (lásd 4.4 pont).

A rendelkezésre álló korlátozott adatok arra utalnak, hogy a levoszimendán farmakokinetikája egyszeri dózis (3 hónapos - 6 éves kor) alkalmazása esetén gyermekeknél hasonló a felnőttekéhez. Az aktív metabolit farmakokinetikáját nem vizsgálták gyermekeknél.

Vesekárosodás
A levoszimendán farmakokinetikáját olyan különböző stádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálták, akiknél szívelégtelenség nem állt fenn. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, illetve hemodializált betegeknél a levoszimendán expozíciója hasonló volt, míg súlyos vesekárosodás fennállása esetén a levoszimendán expozíciója valamivel alacsonyabb volt.

Az egészséges alanyokhoz viszonyítva a súlyos vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél a levoszimendán kötetlen frakciója enyhén megemelkedett, és a metabolitok (OR-1855 és OR-1896) AUC-értéke 170%-kal magasabb volt. Az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás várhatóan kisebb hatással van az OR-1855 és OR-1896 farmakokinetikájára, mint a súlyos vesekárosodás.

A levoszimendán nem dializálható. Habár az OR-1855 és OR-1896 dializálható, a clearence értékek alacsonyak (kb. 8-23 ml/perc), és egy 4 órás dialíziskezelés hatása ezen metabolitok expozíciójára elhanyagolható.

Májkárosodás
Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegek, valamint egészséges alanyok vizsgálatakor a két csoport között nem észleltek különbséget a levoszimendán farmakokinetikájában és fehérjekötésében.
A levoszimendán. valamint az OR-1855 és OR-1896 farmakokinetikája egészséges alanyoknál és közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló, azzal a kivétellel, hogy közepesen súlyos májkárosodás fennállása esetén az OR-1855 és OR-1896 eliminációs féléletideje kissé megnyúlik.

A populációs vizsgálatok alapján az életkor, az etnikai hovatartozás és a nem a levoszimendán farmakokinetikáját nem befolyásolja. Ez az elemzés ugyanakkor feltárta, hogy a megoszlási térfogat és a teljes clearance testtömegfüggő.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos toxicitási és genotoxicitási vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény rövid távú alkalmazása nem jelent különleges veszélyt az emberre.

Állatkísérletekben a levoszimendán nem volt teratogén hatású, de patkány- és nyúlmagzatokban általánosan csökkentette a csontképződés fokát, amit a nyúl supraoccipitalis csontjának fejlődési anomáliája is kísért. Nőstény patkányoknál terhesség előtt, illetve a terhesség korai szakaszában alkalmazott levoszimendán károsította a termékenységet (csökkentette a sárgatestek és a beágyazódott embriók számát), illetve fejlődési toxicitás volt megfigyelhető (csökkentette az almonkénti utódok számát és növelte a korai felszívódások, illetve a beágyazódást követő vetélések számát). Ezeket a hatásokat a klinikai expozíciós szinteknél észlelték.

Állatkísérletekben a levoszimendán kiválasztódott az anyatejbe.