Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Világoskék színű, átlátszatlan, 0-s méretű (22 mm hosszú × 7 mm széles) kemény kapszula, a kapszulahéj alsó részén "BLU-667", a kapszulahéj felső részén "100 mg" fehér tintával rányomtatott felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg pralszetinibet tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma Hipromellóz Mikrokristályos cellulóz Hidegen duzzadó kukoricakeményítő Nátrium-hidrogén-karbonát Citromsav Magnézium-sztearát Kapszulahéj Brillantkék FCF (E133) Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Jelölőfesték Sellak Propilénglikol (E1520) Kálium-hidroxid Titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Gavreto a transzfekció során átrendeződött (rearranged during transfection, RET) génfúzió-pozitív előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallt monoterápiában, akiket korábban nem kezeltek RET-inhibitorral. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiára a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell javaslatot tenni. A RET génfúzió-pozitív előrehaladott NSCLC kezelésére a beteget validált vizsgálati módszer alapján kell kiválasztani. Adagolás Az ajánlott adag naponta egyszer 400 mg pralszetinib, éhgyomorra bevéve (lásd "Az alkalmazás módja" című szakaszt). A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni. Ha a pralszetinib adagjának bevétele után hányás jelentkezik, a betegnek nem szabad pótlólagos adagot bevennie, hanem a következő, tervezett adaggal kell a kezelést folytatnia. Kihagyott adag Ha a pralszetinib egy adagja kimaradt, akkor a kimaradt adagot még aznap, amilyen hamar lehetséges, pótolni kell. A pralszetinib-kezelést másnaptól a szokásos napi adagolási rend szerint kell folytatni. Dózismódosítás mellékhatások miatt A mellékhatások enyhítése érdekében, azok súlyossága és klinikai megjelenése alapján, fontolóra lehet venni a kezelés megszakítását, akár a dózis csökkentésével, akár anélkül is. A betegek adagja 100 mg-os lépésekben napi egyszeri 100 mg-os minimális adagra csökkenthető. A Gavreto-kezelést véglegesen abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják a napi egyszeri 100 mg-os szájon át bevett dózist. A mellékhatások jelentkezésekor javasolt dózismódosításokat az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat: A Gavreto adagjának javasolt módosítása mellékhatások jelentkezése esetén Mellékhatás Súlyossága Dózismódosítás Pneumonitis/interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD) (lásd 4.4 pont) 1. vagy 2. fokozatú Teljes megszűnéséig szakítsa meg a Gavreto-kezelést. Folytassa a kezelést csökkentett dózissal. Pneumonitis/ILD ismételt jelentkezése esetén véglegesen hagyja abba a Gavreto-kezelést. 3. vagy 4. fokozatú Pneumonitis/ILD esetén véglegesen hagyja abba a kezelést. Hypertonia 3. fokozatú 3. fokozatú hypertonia esetén szakítsa meg a Gavreto-kezelést, ha az az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére továbbra is fennáll. Folytassa a kezelést csökkentett dózissal, ha a hypertonia kontrollálttá válik. 4. fokozatú Véglegesen hagyja abba a Gavreto-kezelést. Transzaminázszint emelkedése 3. vagy 4. fokozatú Szakítsa meg a Gavreto-kezelést, és heti egyszer ellenőrizze a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) és a glutamát-piruváttranszamináz (GPT) szintjét, amíg azok az 1. fokozatig nem enyhülnek vagy a kiindulási értékre vissza nem állnak. Folytassa a kezelést csökkentett dózissal. A transzaminázszint-emelkedés 3. vagy annál magasabb fokozatú ismételt jelentkezésekor véglegesen hagyja abba a Gavretokezelést. Vérzéses események 3. vagy 4. fokozatú Szakítsa meg a Gavreto-kezelést, amíg 1. fokozatig nem enyhül. Csökkentett dózissal folytassa a kezelést. Életet veszélyeztető vagy ismétlődő súlyos vérzéses események esetén véglegesen hagyja abba a Gavreto alkalmazását. Mellékhatás Súlyossága Dózismódosítás QT-intervallum megnyúlás 3. fokozatú Szakítsa meg a Gavreto-kezelést 500 ms-nál hosszabb QTc-intervallum esetén, amíg a QTc-intervallum vissza nem tér <470 ms-ra. Folytassa a kezelést ugyanabban a dózisban, ha a QT-intervallum megnyúlást okozó kockázati tényezőket azonosították és korrigálták. Csökkentett dózissal folytassa a kezelést, ha nem azonosítottak más, QT-intervallum megnyúlást okozó kockázati tényezőt. 4. fokozatú Véglegesen hagyja abba a Gavreto-kezelést, ha a betegnek életet veszélyeztető arrhythmiája van. Egyéb klinikailag jelentős mellékhatások (lásd 4.8 pont) 3. vagy 4. fokozatú Szakítsa meg a Gavreto-kezelést, amíg legalább 2. fokozatig nem enyhül. Folytassa a kezelést csökkentett dózissal. 4. fokozatú mellékhatások ismételt jelentkezésekor véglegesen hagyja abba a kezelést. a A mellékhatások a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 4.03-as verziója alapján kerülnek súlyosság szerint osztályozásra. Dózismódosítás erős citokróm P-450 (CYP)3A4-inhibitorokkal vagy P-glikoprotein- (P-gp) és erős CYP3A4-inhibitor kombinációjával történő alkalmazás esetén A pralszetinib ismerten erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy P-glikoprotein- (P-gp) és erős CYP3A4inhibitor kombinációjával történő egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha nem kerülhető el az erős CYP3A4-inhibitorral vagy P-gp- és erős CYP3A4-inhibitor kombinációjával való egyidejű alkalmazás, a pralszetinib aktuális adagját csökkenteni kell a 2. táblázatban javasolt módon. Ha az eliminációs felezési idő 3-5-szörösének megfelelő időtartam eltelt az erős CYP3A4-inhibitorral vagy P-gp- és erős CYP3A4-inhibitor kombinációjával történő kezelés befejezése óta, a pralszetinib azon adagjával kell folytatni a kezelést, amelyet az inhibitor alkalmazását megelőzően szedett a beteg. 2. táblázat: A Gavreto adagjának javasolt módosításai erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy P-gp- és erős CYP3A4-inhibitor kombinációjával történő egyidejű alkalmazás esetén A Gavreto aktuális adagja A Gavreto javasolt adagja 400 mg szájon át, naponta egyszer 200 mg szájon át, naponta egyszer 300 mg szájon át, naponta egyszer 200 mg szájon át, naponta egyszer 200 mg szájon át, naponta egyszer 100 mg szájon át, naponta egyszer Dózismódosítás erős CYP3A4-induktorokkal történő alkalmazás esetén A pralszetinib erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha nem kerülhető el az erős CYP3A4-induktorral való egyidejű alkalmazás, a pralszetinib adagját a pralszetinib és az erős CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazásának 7. napjával kezdve az aktuális pralszetinib adag duplájára kell emelni. Ha legalább 14 nap eltelt az erős CYP3A4-induktorral történő kezelés befejezése óta, a pralszetinib azon adagjával kell folytatni a kezelést, amelyet az induktor alkalmazását megelőzően szedett a beteg. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nem javasolt a dózismódosítás az enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (a kreatinin-clearance [CLCR] Cockcroft-Gault-képlet alapján becsült értéke 30- 89 ml/perc). A pralszetinibet nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (CLCR 15-29 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben (CLCR <15 ml/perc) szenvedő betegeknél. Mivel a pralszetinib vesén keresztüli eliminációja elhanyagolható, súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem javasolt a dózismódosítás az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubinszint nem haladja meg a normálérték felső határát [upper limit of normal, ULN] és a GOT szintje nagyobb, mint a normálérték felső határa, vagy az összbilirubinszint nagyobb, mint a normálérték felső határának 1-1,5-szerese és a GOT szintje bármilyen lehet). A pralszetinibet nem vizsgálták közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazása nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Idősek Nem javasolt a dózismódosítás a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A pralszetinib biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb, RET génfúzió-pozitív előrehaladott NSCLC-ben szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Gavreto-t szájon át kell bevenni. A kapszulákat a betegeknek egészben, egy pohár vízzel, éhgyomorra kell lenyelniük. A betegeknek a pralszetinib bevétele előtt legalább két órán át és a bevételt követő legalább egy órán át nem szabad étkezniük (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Pneumonitis/ILD Súlyos, életet veszélyeztető vagy végzetes kimenetelű pneumonitis/ILD eseteiről számoltak be azoknál a betegeknél, akik a klinikai vizsgálatok során pralszetinibet kaptak (lásd 4.8 pont). A klinikai tüneteket okozó pneumonitisben vagy ILD-ben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal és számoljanak be az újonnan fellépő vagy súlyosbodó légzőrendszeri tüneteikről. Azokat a betegeket, akiknél pneumonitisre/ILD-re utaló akut vagy súlyosbodó légzőszervi tünetek (pl. dyspnoe, köhögés és láz) jelentkeznek, az egyéb lehetséges okok kizárása érdekében ki kell vizsgálni. Ha a pneumonitis/ILD kialakulását a pralszetinib-kezeléssel összefüggőnek ítélik, a Gavreto-kezelést az igazolt pneumonitis/ILD súlyosságának megfelelően meg kell szakítani, a gyógyszer adagját csökkenteni kell, vagy a kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Hypertonia A klinikai vizsgálatok során a pralszetinibbel kezelt betegeknél hypertoniát figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A kezeléssel összefüggő hypertoniát az esetek túlnyomó részében vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kezelték. A nem kontrollált hypertoniában szenvedő betegeknél nem szabad megkezdeni a Gavreto-kezelést. A már meglévő hypertoniát a Gavreto-kezelés megkezdése előtt megfelelően be kell állítani. Egy hét elteltével, ezt követően pedig legalább havonta, illetve akkor, ha klinikailag indokolt, ajánlott a vérnyomás ellenőrzése. Vérnyomáscsökkentő kezelést kell megkezdeni, vagy szükség szerint azt módosítani. A Gavreto-kezelés során megfigyelt hypertonia súlyosságának megfelelően a kezelést meg kell szakítani, a gyógyszer adagját csökkenteni kell, vagy a kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Transzaminázszint emelkedése A klinikai vizsgálatokban pralszetinibbel kezelt betegeknél a transzaminázszint emelkedésének súlyos eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A GPT- és a GOT-szintet a Gavreto-kezelés megkezdése előtt és a kezelés első 3 hónapja alatt 2 hetente ellenőrizni kell, ezt követően pedig havonta, illetve, ha klinikailag indokolt. A Gavreto-kezelés során megfigyelt transzaminázszint-emelkedés súlyosságának megfelelően a Gavreto-kezelést meg kell szakítani, a gyógyszer adagját csökkenteni kell, vagy a kezelést véglegesen abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). Vérzéses események A Gavreto alkalmazásakor súlyos, akár végzetes kimenetelű vérzéses események fordulhatnak elő. Életet veszélyeztető vagy ismétlődő, súlyos vérzéssel érintett betegeknél véglegesen abba kell hagyni a Gavreto alkalmazását (lásd 4.2 pont). QT-intervallum megnyúlás A QT-intervallum megnyúlását figyelték meg olyan betegeknél, akik klinikai vizsgálatokban Gavreto-t kaptak (lásd 4.8. pont). Ezért a Gavreto-kezelés megkezdése előtt a betegek QTc-intervallumának ?470 ms-nak kell lennie, és a szérumelektrolitoknak a normál tartományon belül kell lenniük. A hypokalaemiát, a hypomagnesaemiát és a hypocalcaemiát a Gavreto-kezelés előtt és alatt egyaránt korrigálni kell. Az elektrokardiogramot (EKG) és a szérumelektrolitokat a Gavreto-kezelés első hetének és első hónapjának végén, majd klinikailag indokolt esetben, más kockázati tényezők (pl. egyidejűleg fennálló hasmenés, hányás, hányinger, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek) jelenlététől függően, időszakosan ellenőrizni kell. A pralszetinibet körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében szívritmuszavar vagy QT-intervallum megnyúlás szerepel, valamint olyan betegeknél, akik erős CYP3A4-gátlókat vagy olyan gyógyszereket kapnak, amelyekről ismert, hogy QT/QTc-intervallum megnyúlást idézhetnek elő. A Gavreto megszakítása, dózismódosítása vagy abbahagyása válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Tuberkulózis A Gavreto-t kapó betegeknél tuberkulózisról, többnyire annak extrapulmonális formájáról számoltak be. A kezelés megkezdése előtt a betegeket - a helyi ajánlásoknak megfelelően - ki kell vizsgálni, hogy fennáll-e aktív vagy inaktív ("látens") tuberkulózis. Az aktív vagy látens tuberkulózisban szenvedő betegeknek a Gavreto-kezelés megkezdése előtt standard mycobacterium elleni terápiában kell részesülniük. Gyógyszerkölcsönhatások A Gavreto erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy P-gp- és erős CYP3A4-inhibitor kombinációjával történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mert növelhetik a pralszetinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). A Gavreto erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mert csökkenthetik a pralszetinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Termékenység és terhesség A Gavreto-kezelés alatt és az utolsó dózis után legalább 1 hétig a fogamzóképes női partnerekkel rendelkező férfibetegeknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, beleértve egy barrier elven alapuló fogamzásgátló módszert (lásd 4.6 pont). A fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a Gavreto-kezelés alatt ne essenek teherbe. Nőbetegek esetében a pralszetinib-kezelés alatt nagyon hatékony, nem hormonális fogamzásgátló módszerre van szükség, mivel a pralszetinib hatástalaníthatja a hormonális fogamzásgátlókat. Ha elkerülhetetlen a hormonális fogamzásgátlás, akkor a hormonális módszer mellett óvszert is kell alkalmazni. A hatékony fogamzásgátlást az utolsó dózis után legalább 2 hétig folytatni kell (lásd 4.6 pont). Nátrium tartalom Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Gavreto kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A kezelés alatt gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges, mivel a betegek a Gavreto szedése alatt fáradtságot tapasztalhatnak (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek A pralszetinib klinikai vizsgálatai során nem jelentettek túladagolási eseteket. A pralszetinib klinikailag vizsgált maximális adagja 600 mg naponta egyszer, szájon át bevéve. Ezzel az adaggal történő kezelés során megfigyelt mellékhatások összhangban voltak a napi egyszeri 400 mg-os adagolás biztonságossági profiljában leírtakkal (lásd 4.8 pont). Kezelés A Gavreto túladagolásának nincs ismert antidotuma. Túladagolás gyanúja esetén a Gavreto-kezelést fel kell függeszteni és szupportív kezelést kell alkalmazni. A pralszetinib nagy eloszlási térfogata és nagymértékű fehérjekötődése miatt nem valószínű, hogy a pralszetinib dialízissel hatékonyan eltávolítható lenne. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók In vitro adatok azt mutatják, hogy a pralszetinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja és a P-gp transzportálja. Ezért a CYP3A4 és a P-gp induktorai és inhibitorai megváltoztathatják a pralszetinib plazmakoncentrációját. Hatóanyagok, melyek megváltoztathatják a pralszetinib hatását Erős CYP3A4-inhibitorok vagy P-gp- és erős CYP3A4-inhibitorok kombinációja A pralszetinib erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy P-gp- és erős CYP3A4 inhibitorok kombinációjával történő egyidejű alkalmazása növelheti a pralszetinib plazmakoncentrációját, amely megnövelheti a pralszetinib mellékhatásainak előfordulását és súlyosságát. Napi egyszeri 200 mg pralszetinib és napi egyszeri 200 mg itrakonazol (amely erős CYP3A4- és P-gp-inhibitor) egyidejű alkalmazása a pralszetinib Cmax-értékét 84%-kal, az AUC0-?-értékét pedig 251%-kal növelte meg az önmagában alkalmazott pralszetinibhez képest. Ezért a pralszetinib erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy P-gp- és erős CYP3A4-inhibitorok kombinációjával (beleértve, de nem kizárólag, a következőket: ritonavir, szakvinavir, telitromicin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, poszakonazol, nefazodon, grépfrút vagy keserűnarancs) történő egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Ha az erős CYP3A4-inhibitorokkal vagy P-gp- és erős CYP3A4-inhibitorok kombinációjával való egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, csökkentse a pralszetinib aktuális adagját (lásd 4.2 pont). Erős CYP3A4-induktorok A pralszetinib erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti a pralszetinib plazmakoncentrációját, ami csökkentheti a pralszetinib hatásosságát. A pralszetinib egyetlen 400 mg-os adagjának napi egyszeri 600 mg rifampinnal (amely erős CYP3A4-induktor) történő egyidejű alkalmazása a pralszetinib Cmax-értékét 30%-kal, AUC0-?-értékét pedig 68%-kal csökkentette. Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a CYP3A4 gyenge induktorai csökkentették a pralszetinib-expozíciót, de ez nem volt klinikailag szignifikáns az NSCLC-ben szenvedő betegeknél. Ezért a pralszetinib erős CYP3A4-induktorokkal (beleértve, de nem kizárólag, a következőket: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) történő egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Ha az egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, növelje a pralszetinib adagját (lásd 4.2 pont). CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 és MATE2-K szűk terápiás indexű szenzitív szubsztrátjai A pralszetinib egyidejű alkalmazása megváltoztathatja a CYP-enzimek (CYP3A4, CYP2C9 és CYP2C8) és transzporterek (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 és MATE2-K) szenzitív szubsztrátjainak expozícióját. Kerülni kell azon hatóanyagok alkalmazását, amelyek ezen CYP-enzimek és transzporterek szűk terápiás indexű szubsztrátjai (beleértve a teljesség igénye nélkül a ciklosporint, a paklitaxelt és a warfarint). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatás az anaemia (53,0%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz szintjének emelkedése (49,1%), neutropenia (46,7%), a musculosceletalis fájdalom (44,4%), a székrekedés (43,9%), a fáradtság (42,2%), a glutamát-piruvát-transzamináz szintjének emelkedése (37,0%), a leukopenia (37,0%) és a hypertonia (35,0%) volt. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a tüdőgyulladás (15,6%), a pneumonitis (5,7%) és az anaemia (5,2%) volt. A leggyakoribb súlyos mellékhatások az anaemia (22,4%), a neutropenia (21,1%), a hypertonia (17,6%), a pneumonia (15,4%) és a lymphopenia (17,4%) voltak. A klinikai vizsgálatok adatai alapján valamennyi 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás esetében nagyobb expozíció mellett figyeltek meg expozíció-válasz összefüggést, és a pralszetinib-expozíció növekedésével a mellékhatások megjelenéséig eltelt idő rövidült. Mellékhatások miatti dóziscsökkentésre a Gavreto-val kezelt betegek 46,7%-ánál került sor. A dózis csökkentéséhez vezető leggyakoribb mellékhatás a neutropenia (15,6%), az anaemia (10,6%), a lymphopenia (7,2%), a pneumonitis (5,7%), a kreatin-foszfokinázszint emelkedése a vérben (5,2%), a hypertonia (4,8%), a leukopenia (4,6%) és a fáradtság (4,1%) volt. A kezelés mellékhatások miatti végleges abbahagyására a Gavreto-val kezelt betegek 10,6%-ánál került sor. A Gavreto-kezelés végleges abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a pneumonia (2,6%) és a pneumonitis (2,2%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A biztonságossági populáció összesen 540 beteget, köztük 281 előrehaladott NSCLC-ben szenvedő beteget, valamint más szolid tumortípusokban szenvedő betegeket (beleértve a RET génfúziós pajzsmirigyrákot és a RET génmutációs medulláris pajzsmirigyrákot) foglalt magában, akik 400 mg-os kezdő adagban kaptak pralszetinibet; lásd az 5.1 pontot. A különböző terápiás javallatok esetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget a biztonságossági profil tekintetében. Az ARROW vizsgálatban a Gavreto-val kezelt betegek esetén jelentett mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra (3. táblázat), a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági osztályozása szerint. A gyakoriság meghatározása a következő konvenciót követi: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő gyakoriság és súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre. 3. táblázat: Az ARROW klinikai vizsgálatban 400 mg Gavreto-val kezelt betegeknél jelentett mellékhatások (N=540) Szervrendszer/ Mellékhatások Gyakorisági kategória Összes súlyossági fokozat % 3-4-es fokozat % Fertőző betegségek és parazitafertőzések Pneumonia1 Húgyúti fertőzés Nagyon gyakori 22,4 14,8 13,1 4,4 Tuberkulózis2 Nem gyakori 0,7 0,4 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia3 Neutropenia4 Leukopenia5 Lymphopenia6 Thrombocytopenia7 Nagyon gyakori 53,0 46,7 37,0 26,9 19,6 22,4 21,1 8,9 17,4 4,8 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypocalcaemia Hyperphosphataemia Hypoalbuminaemia Hypophosphataemia Hyponatraemia Nagyon gyakori 23,1 17,4 14,8 13,0 12,2 3,9 0,2 - 6,7 4,4 Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás8 Ízérzés zavara9 Nagyon gyakori 18,0 16,7 0,6 - Érbetegségek és tünetek Hypertonia10 Haemorrhagia11 Nagyon gyakori 35,0 20,6 17,6 3,9 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés12 Dyspnoe Pneumonitis13 Nagyon gyakori 28,1 20,4 12,2 0,6 2,0 3,3 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Hasmenés Hányinger Hasi fájdalom14 Szájszárazság Hányás Nagyon gyakori 43,9 33,1 19,6 17,8 16,5 14,8 0,6 3,1 0,2 1,5 - 1,1 Stomatitis15 Gyakori 6,9 1,3 Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Emelkedett glutamát-oxálacetáttranszaminázszint* Emelkedett glutamát-piruváttranszaminázszint* Hyperbilirubinaemia16 Nagyon gyakori 49,1 37,0 14,4 6,9 4,8 1,7 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés17 Nagyon gyakori 19,1 - A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Musculosceletalis fájdalom18 Kreatin-foszfokinázszint emelkedése a vérben Nagyon gyakori 44,4 16,7 2,6 7,6 Szervrendszer/ Mellékhatások Gyakorisági kategória Összes súlyossági fokozat % 3-4-es fokozat % Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság19 Ödéma20 Pyrexia Nagyon gyakori 42,2 31,5 27,8 4,1 0,2 1,5 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek QT-megnyúlás21 Gyakori 5,2 0,4 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Kreatininszint emelkedés a vérben Nagyon gyakori 25,4 0,6 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Alkalikusfoszfatáz-szint emelkedés a vérben Nagyon gyakori 12,0 1,5 1 beleértve a pneumoniát, a pneumocystis jirovecii pneumoniát, a citomegalovírusos tüdőgyulladást, atípusos pneumoniát, a tüdő fertőzéseit, a bakteriális pneumoniát, a haemophilus okozta pneumoniát, az influenza esetén kialakuló pneumoniát, a streptococcus okozta pneumoniát, a moraxella okozta pneumoniát, a staphylococcus okozta pneumoniát, a pseudomonas okozta pneumoniát, az atípusos mycobacterialis pneumoniát, a legionella okozta pneumoniát 2 az esetek többsége extrapulmonális tuberkulózisról, például nyirokcsomó-, peritoneális tuberkulózisról vagy vesetuberkulózisról számolt be 3 beleértve az anaemiát, a haematokrit csökkenését, a vörösvértestek számának csökkenését, a haemoglobinszint csökkenését, az aplasticus anaemiát 4 beleértve a neutrofil sejtszám csökkenését, neutropeniát 5 beleértve a fehérvérsejtszám csökkenését, leukopeniát 6 beleértve a lymphopeniát, a lymphocytaszám csökkenését 7 beleértve a thrombocytopeniát, a vérlemezkeszám csökkenését 8 beleértve a fejfájást, tenziós fejfájást 9 beleértve az ageusiát, dysgeusiát 10 beleértve a hypertoniát, a vérnyomás emelkedését 11 beleértve 39 preferált kifejezést a haemorrhagia szabványosított MedDRA lekérdezés (Standardised MedDRA Queries, SMQ) (kivéve a laboratóriumi kifejezéseket) szűk keresésnek megfelelő kifejezései közül, kizárva az invazív gyógyszeradagolással kapcsolatos kifejezéseket, a ruptúrával kapcsolatos kifejezéseket, a disszeminált intravaszkuláris koagulopátiát, a traumás vérzésekkel kapcsolatos kifejezéseket, valamint a terhességgel, szüléssel vagy újszülöttkori vérzéssel kapcsolatos kifejezéseket. 12 beleértve a köhögést, produktív köhögést 13 beleértve a pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget 14 beleértve a hasi fájdalmat, felhasi fájdalmat 15 beleértve a stomatitist, aftás fekélyt 16 beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését, hyperbilirubinaemiát, a konjugált bilirubinszintek emelkedését, a nem konjugált bilirubinszintek emelkedését 17 beleértve a bőrkiütést, a maculo-papulosus bőrkiütést, az acneiform dermatitist, az erythemát, a generalizált bőrkiütést, a papulosus bőrkiütést, a pustulosus bőrkiütést, a maculosus kiütést, az erythematosus bőrkiütést 18 beleértve a muszkuloszkeletális eredetű mellkasi fájdalmat, myalgiát, arthralgiát, végtagi fájdalmat, nyaki fájdalmat, muszkuloszkeletális fájdalmat, hátfajdalmat, csontfájdalmat, spinális fájdalmat, muszkuloszkeletális merevséget 19 beleértve az astheniát, fáradtságot 20 beleértve az oedemát, arc duzzanatot, perifériás duzzanatot, perifériás oedemát, arc oedemát, periorbitalis oedemát, szemhéj oedemát, generalizált oedemát, duzzanatot, lokalizát oedemát 21 beleértve az elektrokardiogrammal detektált QT-intervallum megnyúlást, a hosszú QT-szindrómát * ezen felül, 3,7%-ban emelkedett transzaminázszinteket jelentettek (0,6% 3.-4. fokozatú) A kiválasztott mellékhatások leírása Pneumonitis/ILD A pneumonitis és az ILD az ARROW vizsgálatba bevont és Gavreto-t kapó 540, NSCLC-ben vagy más szolid tumorban szenvedő beteg 12,2%-ánál fordult elő (lásd 4.4 pont). A pneumonitis/ILD jelentkezéséig eltelt idő medián értéke 16,1 hét volt. Pneumonitist/ILD-t a betegek 5,7%-ánál jelentettek súlyos mellékhatásként, beleértve 3. fokozatú mellékhatásokat a betegek 2,8%-ánál, 4. fokozatú mellékhatások a betegek 0,6%-ánál, fatális kimenetelű (5. fokozatú) esemény pedig egy betegnél (0,2%) következett be. A klinikai vizsgálatok során az 1. vagy 2. fokozatú pneumonitist tapasztaló betegek többsége a kezelés megszakítását és a dózis csökkentését követően a pneumonitis/ILD ismételt jelentkezése nélkül folytatni tudta a kezelést. ILD/pneumonitis miatt a betegek 8,9%-ánál a kezelés megszakítása, 5,7%-uknál a dózis csökkentése, a betegek 2,2%-ánál pedig a kezelés végleges abbahagyása vált szükségessé. A mellékhatás megszűnéséig eltelt idő medián értéke 4,3 hét volt. Hypertonia Hypertonia (beleértve a vérnyomás emelkedését) az 540, NSCLC-ben vagy más szolid tumorban szenvedő beteg 35,0%-ánál fordult elő, ezen belül legfeljebb 2. fokozatú események a betegek 17,4%ánál, 3. fokozatú események a betegek 17,6%-ánál jelentkeztek. 4. és 5. súlyossági fokozatú mellékhatást nem jelentettek. A hypertonia jelentkezéséig eltelt idő medián értéke 2,1 hét volt. Az összes beteg 1,3%-ánál jelentettek hypertoniát súlyos mellékhatásként (mindegyik 3.fokozatú esemény). A betegek 8,0%-ánál a kezelés megszakítása, 4,8%-uknál a dózis csökkentése, és egy betegnél (0,2%) az adagolás végleges leállítása vált szükségessé. A mellékhatás megszűnéséig eltelt idő medián értéke 4,0 hét volt. Transzaminázszint emelkedése A GOT-szint emelkedése a betegek 49,1%-ánál fordult elő az 540 betegből, ezen belül 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások a betegek 6,9%-ánál következtek be. A GPT-szint emelkedése a betegek 37,0%-ánál fordult elő, ezen belül 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások a betegek 4,8%-ánál következtek be. A megemelkedett GOT-szint első jelentkezéséig eltelt idő medián értéke 2,1 hét, a megemelkedett GPT-szinté 3,5 hét volt. A betegek 0,7%-ánál jelentették a GOT, illetve 0,6%-ánál a GPT emelkedését súlyos mellékhatásként. A GOT-szint emelkedése miatt a betegek 5,0%-ánál, míg a GPT-szint emelkedése miatt a betegek 3,9%-ánál szakították meg az adagolást, a dózist pedig az előbbi sorrendnek megfelelően a betegek 2,0%-ánál, illetve 1,5%-ánál csökkentették. Egy betegnél sem volt szükség az adagolás végleges abbahagyására. Az emelkedett GOT-szint rendeződéséig eltelt idő mediánja 6,0 hét, az emelkedett GPT-szint rendeződéséig eltelt idő mediánja pedig 5,1 hét volt. Vérzéses események Az 540 beteg 20,6%-ánál fordultak elő vérzéses események, beleértve 3. fokozatú eseményeket a betegek 3,7%-ánál, valamint 4. fokozatú vagy végzetes (5. fokozatú) eseményt egy-egy betegnél (0,2%). Súlyos mellékhatásként a betegek 3,9%-ánál számoltak be vérzésről. Tizenhét betegnél (3,1%) volt szükség vérzés következtében az adagolás megszakítására. A dózis csökkentésére a betegek 0,4%-ánál, illetve az adagolás végleges abbahagyására pedig a betegek 0,2%-ánál került sor. QT-intervallum megnyúlás QT-intervallum megnyúlás 540 NSCLC-ben vagy egyéb szolid tumorban szenvedő beteg 5,2%-ánál fordult elő. Az eseményt 2 betegnél (0,4%) értékelték súlyosnak. A betegek többségénél nem súlyos eseményeket tapasztaltak - azaz 1. fokozatú eseményt 21 betegnél (3,9%) és 2. fokozatú eseményt 5 betegnél (0,9%). Két betegnél (0,4%) fordult elő 3. fokozatú eseményként az elektrokardiogram QT-intervallum megnyúlása, amely mindkét esetben megszűnt. Nem volt életet veszélyeztető vagy halálos kimenetelű QT-intervallum megnyúlás. Három betegnél (0,6%) volt olyan esemény, amely az adatok lezárásáig nem oldódott meg. Két elektrokardiogrammal detektált QT-intervallum megnyúlással rendelkező betegnél volt szükség dóziscsökkentésre vagy megszakításra. Egyetlen QT-intervallum megnyúlási esemény sem vezetett a pralszetinib végleges abbahagyásához. Fertőzések A 15,9 hónapos medián kezelési idő alatt 540 beteg 66,1%-ánál gyakran fordult elő fertőzés. A leggyakrabban (>10%) pneumoniát (22,4%) és húgyúti fertőzést (14,8%) jelentettek. A fertőzések többsége enyhe (1. vagy 2. fokozatú) volt és megszűnt; súlyos fertőzés (?3. fokozatú) a betegek 30,4%-ában fordult elő (4,1% esetében jelentettek halálos kimenetelű eseményt). Súlyosként jelentett fertőzések a betegek 18,5%-ánál fordultak elő. A leggyakoribb (>2%) súlyos fertőzés a pneumonia (15,6%) volt, amelyet a húgyúti fertőzés (3,7%) és a szepszis (3,7%) követett. A szepszisben szenvedő betegek többségénél egyidejűleg pneumoniát vagy húgyúti fertőzést is jelentettek. A betegek 12,8%-ánál fordult elő fertőzés miatti dózismegszakítás (főként pneumonia [10,9%] és húgyúti fertőzés [2,6%] miatt). A betegek 3,7%-ánál csökkentették a dózist fertőzés miatt (főként pneumonia [3,5%] miatt). A betegek 2,6%-ánál volt szükség a kezelés végleges abbahagyására fertőzések miatt (főként pneumonia miatt [2,6%]). Idősek Az ARROW vizsgálatban (N=540) a betegek 30,9%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. A fiatalabb (65. életévüket be nem töltött) betegekkel összehasonlítva a 65 éves vagy idősebb betegek nagyobb hányadánál fordult elő a kezelés végleges abbahagyásához vezető mellékhatás (29,3% vs. 18,8%). Az idős (65 éves vagy idősebb) betegek körében magasabb előfordulási gyakoriságú, gyakran jelentett mellékhatások közül a legnagyobb különbség a hypertonia esetében volt, a 65 évesnél fiatalabb betegekhez képest. A hypertonia azonban várhatóan gyakrabban fordul elő az idősebb populációban. Az idősebb betegeknél több 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatást észleltek (89,8%), mint a fiatalabb betegeknél (78,3%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC kód: L01EX23. Hatásmechanizmus A pralszetinib egy erős proteinkináz-inhibitor, amely az onkogén RET génfúziókat (KIF5B-RET és CCDC6-RET) szelektíven célozza meg. Az NSCLC-ben a RET génfúziói az egyik fő onkogén driverek. In vitro a pralszetinib klinikailag releváns koncentrációkban hatékonyabban gátolt számos onkogén RET génfúziót mint a nem célzott kinázok (például 81-szeres a szelektivitása a VEGFR2-n). A pralszetinib daganatellenes hatást mutatott sejttenyészetekben és állati tumorimplantációs modellekben, amelyek több olyan tumortípust reprezentáltak, amelyek onkogén RET génfúziókat (KIF5B-RET, CCDC6-RET) hordoztak. Farmakodinámiás hatások A szív elektrofiziológiája A pralszetinib QT-intervallum megnyúlást előidéző hatását 34 RET génfúzió-pozitív szolid tumoros betegen vizsgálták, akik naponta egyszer 400 mg-ot kaptak egy EKG alvizsgálatban. Az ARROW vizsgálatban pralszetinibet kapó betegeknél QT-intervallum megnyúlásról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ezért a pralszetinibbel kezelt betegeknél szükség lehet a dózis megszakítására vagy módosítására (lásd 4.2 és 4.4 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság A Gavreto hatásosságát a RET génfúzió-pozitív előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél a BLU-667-1101 (ARROW) vizsgálatban, egy multicentrikus, nem randomizált, nyílt, több kohorszos I./II. fázisú klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A vizsgálatban külön kohorszokba vonták be azokat a betegeket, akik RET génfúzió-pozitív előrehaladott NSCLC-ben szenvedtek, és akiknél platinaalapú kemoterápiát követően következett be progresszió, illetve azokat, akiknél előzetes nem platinaalapú kezelést követően következett be progresszió, vagy akik szisztémás kezelésben még nem részesültek. A jóváhagyás időpontjában a vizsgálat még folyamatban volt. Valamennyi NSCLC-ben szenvedő betegnél feltétel volt, hogy lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, a Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST, válaszértékelési kritériumok szolid tumorok esetén) 1.1-es verziója (v1.1) szerint mérhető betegsége legyen, és RET génfúzióval kellett rendelkeznie, amelyet lokális tesztekkel [új generációs szekvenálás (Next Generation Sequencing, NGS), fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH), egyéb] igazoltak. Bevonták a vizsgálatba az aszimptomatikus központi idegrendszeri (KIR) metasztázisokkal rendelkező betegeket, ideértve azokat a betegeket is, akiknél stabil vagy csökkenő szteroidhasználat volt jellemző a vizsgálatba való belépést megelőző 2 hétben. A protokoll szerint kizárásra kerültek azok a betegek, akiknél a RET génfúziókon kívül más ismert primer "driver" alteráció is jelen volt, azok a betegek, akiknek a kórtörténetében előfordult megnyúlt QT-szakasz szindróma vagy torsades de pointes, vagy akiknek a családi kórtörténetében előfordult megnyúlt QT-szakasz szindróma, akik klinikai tünetekkel járó pneumonitisben, valamint bármilyen olyan korábbi vagy aktuálisan zajló, klinikailag jelentős kórállapotban szenvedtek, amely befolyásolhatja a beteg biztonságát. Az elsődleges hatásossági végpont a RECIST v1.1 szerinti összesített válaszadási arány (Overall Response Rate, ORR) volt, amit BICR alapján (Blinded Independent Central Review, az alkalmazott kezelést nem ismerő független központi értékelés) értékeltek. A másodlagos hatásossági végpontok közé tartozott a válasz időtartama (Duration of Response, DOR), a progressziómentes túlélés (Progression Free Survival, PFS) és a teljes túlélés (Overall Survival, OS). Összesített RET génfúzió-pozitív NSCLC-s betegpopuláció A hatásossági populáció 281 RET génfúzió-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegből állt, akiket naponta egyszer szájon át adott 400 mg-os kezdő dózissal kezeltek, beleértve 116, korábban még nem kezelt beteget és 141 beteget, akik platinaalapú kemoterápiát kaptak ezt megelőzően. Az adatgyűjtés utolsó záró dátumáig (2022. március 4.) a medián követési idő 24,1 hónap volt. A 281 beteg demográfiai jellemzői a következők voltak: 54,1% nő, 46,3% fehér, 45,6% ázsiai, 3,6% hispán/latin-amerikai, és a medián életkor 60,0 év volt (26-87 év közötti tartományban), 37,4%-uk 65 éves vagy idősebb volt. A betegek többsége a kiinduláskor 0 (29,5%) vagy 1 (68,0%) ECOG teljesítménystátusszal rendelkezett, metasztatikus betegségben szenvedett (98,6%), soha nem dohányzott (62,6%) vagy leszokott a dohányzásról (33,1%), és adenocarcinomában szenvedett (96,8%). A betegek 34,5%-ának a kórtörténetében előfordult agyi metasztázis. A korábban platinaalapú kemoterápiával kezelt betegek (N=141) középértéken 2 kezelést kaptak előzetesen (1-8 közötti tartományban). A platinaalapú terápia mellett 40,4%-uk kapott PD-1/PD-L1-gátlót és 27,7%uk kapott multikináz-inhibitorokat (MKI), és 48,9%-uk részesült előzetesen sugárkezelésben. A korábban még szisztémásan nem kezelt betegek (N=116) 15,5%-a részesült előzetesen sugárkezelésben. A RET génfúziókat a betegek 75,8%-ánál NGS-sel (36,7% szövetminta; 15,7% plazmaminta, 23,5% ismeretlen), 15,3%-uknál FISH-sel, 6,0%-uknál ismeretlen és 2,8%-uknál más módszerekkel mutatták ki. A leggyakoribb RET génfúziós partnerek a KIF5B (70,1%) és a CCD6 (17,8%) voltak. A hatásossági eredményeket a 4. táblázat foglalja össze. Az első válaszig eltelt medián idő 1,8 hónap volt a teljes populációban (0,9-20,5 hónap tartományban), valamint az előzetesen platinaalapú kemoterápiával kezelt betegeknél (1,3-11,4 hónap tartományban) és az előzetesen nem kezelt betegeknél (0,9-20,5 hónap tartományban) is. 4. táblázat: Hatásossági eredmények a RET génfúzió-pozitív NSCLC esetében (ARROW) (hatásossági populáció) Hatásossági paraméter Összesen (N=281) Előzetesen platinaalapú kemoterápiás kezelésben részesültek (N=141) Előzetesen nem platinaalapú szisztémás kezelésben részesültek (N=24) Kezelésben még nem részesültek (N=116) Összesített válaszadási arány (ORR)a (95%-os CI) 65,8% (60,0%; 71,4%) 59,6% (51,0%; 67,7%) 70,8% (48,9%; 87,4%) 72,4% (63,3%; 80,3%) Komplett válasz, n (%) 18 (6,4) 10 (7,1) 0 8 (6,9) Részleges válasz, n (%) 167 (59,4) 74 (52,5) 17 (70,8) 76 (65,5) A válasz időtartama (DOR) N=185 N=84 N=17 N=84 DOR, medián (95%-os CI) hónapokban 19,1 (14,5; 27,3) 23,4 (14,8; 39,4) 20,4 (9,3; NR) 13,4 (9,4; 23,1) ?6 hónapos DOR értékű betegekb, % 79,5% 81,0% 94,1% 75,0% NR= Nem érte el (not reached) a BICR által értékelt, megerősített összesített válaszadási arány b A legalább 6 hónapos megfigyelt választartamot elérő betegek aránya alapján számított érték A KIF5B vagy CCDC6 génfúziós partnerű betegeknél nem tapasztaltak klinikailag releváns különbséget a hatásosságban. A BICR által meghatározott válasz aránya: ORR = 68,5% (95%-os CI: 61,5; 74,9) annál a 197 betegnél, akiknél a KIF5B volt a génfúziós partner; illetve ORR = 72,0% (95%-os CI: 57,5; 83,8) annál az 50 betegnél, akiknél a CCDC6 volt a génfúziós partner. A hatásosságot vizsgáló populációban a központi idegrendszeri ORR központi értékelés alapján (RECIST v1.1 szerint) 53,3% volt (95%-os CI: 26,6; 78,7); 3 betegnél (20,0%) volt komplett válasz és 5 betegnél (33,3%) részleges válasz. Idősek Az ARROW vizsgálatban (N=540) a betegek 30,9%-a 65 éves vagy annál idősebb volt. Összeségében véve nem figyeltek meg különbségeket a farmakokinetikai paraméterek, a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében a fiatalabb betegekhez képest. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Gavreto vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tüdőrákban (kissejtes és nem kissejtes tüdőrákban) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A pralszetinib Cmax- és AUC-értéke nem egyenletesen növekedett a betegeknél napi egyszeri 60- 600 mg (az ajánlott adag 0,15-1,5-szerese) közötti dózistartományban; a farmakokinetika a 200- 400 mg közötti dózistartományban egészséges önkéntesekben lineáris volt. A pralszetinib plazmakoncentrációja 3-5 nap alatt érte el dinamikus egyensúlyi állapotot. A napi egyszeri 400 mg-os ajánlott adaggal, éhgyomri körülmények között végzett kezelés mellett az átlagos egyensúlyi Cmax 2840 ng/ml, az átlagos dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC0-24h) pedig 40 100 óra×ng/ml volt. Az átlagos akkumulációs arány ismételt adagolást követően megközelítőleg 2-szeres volt. Felszívódás A pralszetinib egyetlen 60-600 mg-os adagjának (a jóváhagyott ajánlott adag 0,15-1,5-szerese) adása után a csúcskoncentráció eléréséig szükséges medián időtartam (tmax) 2,0-4,0 óra közötti volt. A pralszetinib abszolút biohasznosulását még nem határozták meg. A táplálék hatása A Gavreto egyetlen 200 mg-os adagjának magas zsírtartalmú (körülbelül 800-1000 kalóriát, 50-60% zsírból származó kalóriát tartalmazó) étellel történő beadását követően a pralszetinib átlagos (90%-os CI) Cmax-értéke 104%-kal (65%, 153%), átlagos (90%-os CI) AUC0-?-értéke 122%-kal (96%, 152%) nőtt meg, valamint medián tmax-értéke 4-ről 8,5 órára nyúlt meg az éhgyomri állapothoz képest. Eloszlás A pralszetinib látszólagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban átlagosan 255 l. A pralszetinib plazmafehérje-kötődése 97,1% és a koncentrációtól független. A vér/plazma hányados 0,6-0,7. Biotranszformáció A pralszetinib elsősorban a CYP3A4 és az UGT1A4, kisebb mértékben pedig a CYP2D6 és a CYP1A2 által metabolizálódik in vitro. Körülbelül 310 mg radioaktív izotóppal jelölt pralszetinib egyszeri szájon át történő adagolását követően egészséges egyéneknél kis vagy csak nyomokban kimutatható mennyiségű (~5%), oxidációból (M531, M453, M549b) és glükuronidációból (M709) származó pralszetinib-metabolitot detektáltak. Elimináció A pralszetinib átlagos eliminációs felezési ideje a plazmában 13,4 óra volt a pralszetinib egyetlen 400 mg-os adagját (az ajánlott dózis), és 17,9 óra volt a 400 mg pralszetinib többszöri adagolását követően. A pralszetinib dinamikus egyensúlyi állapot, átlagos, látszólagos orális clearance (CL/F) értéke 9,9 l/óra. Radioaktív izotóppal jelölt pralszetinib egyszeri szájon át történő adagolását követően egészséges egyéneknél a radioaktív dózis 72,5%-át a székletből (66%-át változatlan formában), 6,1%-át a vizeletből (4,8%-át változatlan formában) nyerték vissza. Kölcsönhatások CYP-szubsztrátokkal In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pralszetinib a klinikailag releváns koncentrációkban a CYP3A4/5 időtartamfüggő inhibitora. A pralszetinib a klinikailag releváns koncentrációkban gátolhatja vagy indukálhatja a CYP2C8-at, CYP2C9-et és CYP3A4/5-öt. Kölcsönhatások transzportfehérjékkel In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pralszetinib a klinikailag releváns koncentrációkban gátolhatja a P-gp-t, BCRP-t, OATP1B1-et, OATP1B3-at, OAT1-et, MATE1-et és MATE2-K-t. A pralszetinib a P-gp szubsztrátja (lásd 4.5 pont). In vitro vizsgálatok gyógyszer-transzporterekkel In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pralszetinib a klinikailag releváns koncentrációkban a P-gp és BCRP potenciális szubsztrátja lehet. Különleges betegcsoportok Nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a pralszetinib farmakokinetikájában az életkor (19-87 év), nem, rassz (fehér, fekete vagy ázsiai), testtömeg (34,9-128 kg), enyhe vagy közepesen súlyos (CLCR 30-89 ml/perc a Cockcroft-Gault-képlet alapján becsülve) vesekárosodás vagy enyhe májkárosodás (az összbilirubinszint kisebb vagy egyenlő, mint a normálérték felső határa és a GOT szintje nagyobb, mint a normálérték felső határa, vagy az összbilirubinszint nagyobb, mint a normálérték felső határának 1-1,5×-ese és a GOT szintje bármilyen lehet) függvényében. A súlyos vesekárosodás (CLCR 15-29 ml/perc), a végstádiumú vesebetegség (CLCR <15 ml/perc) vagy a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (az összbilirubinszint nagyobb, mint a normálérték felső határának 1,5×-ese és a GOT szintje bármilyen lehet) hatása a pralszetinib farmakokinetikájára nem ismert (lásd 4.2 pont). Emiatt nem szükséges dózismódosítás a fentebb említett különleges betegcsoportoknál. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok A patkányokon és közönséges makákómajmokon végzett, legfeljebb 13 hetes időtartamú vizsgálatok során az előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél napi egyszeri 400 mg-os adagolás mellett létrejövő dinamikus egyensúlyi humán expozícióhoz (AUC) hasonló expozíciónál az elsődleges eredmények szerint patkányoknál physealis dysplasiát (2-szeres különbség) és mindkét faj esetében hematológiai mellékhatásokat (1-szeres különbség) figyeltek meg. Nagyobb mértékű expozíció mellett megfigyelt további kedvezőtlen hatások a hím és nőstény reproduktív szervek degeneratív elváltozásai (2-szeres különbség) és a vér foszforszintjének emelkedése a lágyszövetekben ennek megfelelően végbemenő mineralizációval patkányoknál (?2-szeres különbség), valamint a myocardialis haemorrhagia patkányoknál (4,4-szeres különbség). Patkányoknál egyetlen 25 mg/ttkg-os adag beadását követően a vérnyomás emelkedését figyelték meg (2-szeres különbség). A 13 hétig tartó vizsgálatok során a pralszetinib megfigyelhető káros hatást nem okozó szintje (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) mindkét faj esetében 10 mg/ttkg/nap volt, amely megfelel az emberi expozícióhoz viszonyított 1-szeres expozíciós (AUC) értéknek. A lokális expozíciót és toxicitást tekintve a 10 mg/ttkg-os NOAEL dózisszintig egyik faj esetében sem volt észlelhető emésztőrendszeri zavar (0,9-szeres humán különbség). Majmoknál nagyobb adagok esetén gyomor-bélrendszeri fekélyeket és vérzést észleltek. Embriotoxicitás / teratogenitás Egy embrionális-magzati fejlődési vizsgálatban a pralszetinib patkányoknak történő beadása az organogenezis időszakában teratogén és embriotoxikus volt, a napi egyszeri 400 mg-os adagolás mellett létrejövő egyensúlyi humán klinikai expozíció (AUC) alatti expozícióknál. A humán expozíció körülbelül 0,2-szeresénél fejlődési rendellenességeket figyeltek meg a zsigeri szervekben (elsősorban a vesében és húgyvezetékben) és a csontvázban (csigolya-, borda-, bordaporc- és csigolyatesti anomáliák). Posztimplantációs veszteség a humán expozíció 0,5-szeresénél jelentkezett, és a humán expozíció 1,5-szeresénél gyakorisága 100%-ra nőtt. Reprodukciós toxicitás Egy külön e célból végzett termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban, amelyet kezelt hím patkányokkal pároztatott kezelt nőstény patkányokkal végeztek, a pralszetinib nem volt hatással sem a hímek, sem a nőstények párzási teljesítményére, illetve megtermékenyülési képességére. Az embrionális-magzati fejlődési toxikológiai vizsgálat eredményeivel összhangban azonban már 5 mg/ttkg-os adagoknál (amely a 400 mg-os klinikai adagnál tapasztalt humán expozíció (AUC) körülbelül 0,3-szorosa, a patkányokkal végzett 13 hetes toxikológiai vizsgálat toxikokinetikai adatai alapján) posztimplantációs veszteség következett be. A 20 mg/ttkg-os dózisszintnél (amely a humán expozíció körülbelül 2,5-3,6-szorosa) a nőstény patkányok 82%-ánál a teljes alom felszívódott, 92%os posztimplantációs veszteség mellett (korai felszívódások). Egy különálló termékenységi és korai embriófejlődési vizsgálatban pralszetinibbel kezelt hím patkányokat nem kezelt nőstény patkányokkal pároztattak. Az embriók méhen belüli túlélését (a beágyazódás utáni veszteség almon belüli átlagos arányát, valamint az életképes embriók átlagos számát és az almon belüli arányát) nem befolyásolta a hímeknek 20 mg/ttkg dózisszinten adott pralszetinib (amely a 400 mg-os klinikai dózisnál tapasztalt humán expozíció [AUC] körülbelül 1,4-szerese a vizsgálatban gyűjtött toxikokinetikai adatok alapján). Továbbá ebben a vizsgálatban nem figyeltek meg pralszetinibbel összefüggő hatásokat a hímek reprodukciós teljesítményét (a párzási, termékenységi és vemhességi mutatókat) illetően. Egy 13 hétig tartó ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban a hím patkányoknál mikroszkóposan a herék tubuláris degenerációja/atrófiája volt kimutatható, szekunder sejttörmelékkel és csökkent spermiumszámmal a mellékherék lumenében, amely korrelált a herék és mellékherék alacsonyabb tömegével, valamint a puha és kisméretű herékkel kapcsolatban tett makroszkópos megfigyelésekkel. A nőstény patkányoknál a sárgatest degenerációját mutatták ki a petefészkekben. Ezeket a hatásokat mindkét nemnél ?10 mg/ttkg/nap pralszetinib dózisoknál figyelték meg, amely körülbelül 0,9-szerese a 400 mg-os klinikai dózisnál tapasztalt AUC alapján meghatározott humán expozíciónak. Egy majmokon végzett 13 hétig tartó ismételt dózistoxicitási vizsgálat során a reproduktív szervekben nem figyeltek meg kedvezőtlen hatásokat legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisszinteknél (amely megközelítőleg 1-szerese a napi egyszeri 400 mg-os dózis mellett létrejövő humán expozíciónak). Genotoxicitás és karcinogenitás A pralszetinib nem mutatkozott mutagénnek in vitro a bakteriális reverz mutációs (Ames) teszt során, és negatív eredményt adott mind az in vitro humán lymphocyta kromoszómaaberrációs teszt, mind az in vivo patkánycsontvelő-micronucleus tesztek során. Karcinogenitási vizsgálatokat a pralszetinibbel nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály gyermekbiztonsági zárókupakkal (polipropilén), fóliával bevont indukciós zárólappal és nedvességmegkötő szert (szilikagél) tartalmazó tasakkal. Kiszerelések: 60 db, 90 db vagy 120 db kapszula Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/21/1555/001 EU/1/21/1555/002 EU/1/21/1555/003 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy a pralszetinib magzati károsodást okozhat (lásd 5.3 pont). Fogamzóképes nők esetén a Gavreto-kezelés megkezdése előtt a lehetséges terhességről meg kell győződni. A Gavreto-kezelés alatt és az utolsó dózis után legalább 2 hétig a fogamzóképes nőbetegeknek nagyon hatékony, nem hormonális fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.4 pont). A Gavreto-kezelés alatt és a Gavreto utolsó dózisa után legalább 1 hétig a fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfibetegeknek kötelező hatásos fogamzásgátlást alkalmazniuk, beleértve egy barrier elven alapuló fogamzásgátló módszert. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy amennyiben a Gavreto szedése alatt teherbe esnek, vagy felmerül a terhesség gyanúja, azonnal lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. Terhesség A pralszetinib terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Hatásmechanizmusa és az állatkísérletek eredményei alapján a pralszetinib terhes nőknél alkalmazva károsíthatja a magzatot. A Gavreto nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nőbeteg klinikai állapota szükségessé teszi a pralszetinibbel történő kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy a pralszetinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást a Gavreto-kezelés alatt és az utolsó dózis alkalmazását követő egy hétig fel kell függeszteni. Termékenység A pralszetinib termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A nem klinikai biztonságossági eredmények alapján a termékenység csökkenhet a pralszetinib-kezelés során (lásd 5.3 pont). A kezelés előtt a férfiaknak és a nőknek is tanácsot kell kérniük a fertilitás hatékony megőrzésére vonatkozóan. | 
