CABAZITAXEL MSN 60MG KONC ÉS OSZ OLD INF 1X1,5ML INJ ÜV | |
Forgalombahozatali engedély jogosultja: | Msn Labs Europe Limited | Hatástani csoport: | L01CD Taxanok | Törzskönyvi szám: | OGYI-T-23981/01 | | Hatóanyagok: | | | Hatáserősség: | ++ (kétkeresztes), igen erős hatású (++) | Fogy. ár: | 0 Ft | Kiadhatóság: | I Az egészségügyi szolgáltatást nyújtók számára rendelhető | illetve kiadható gyógyszerkészítmények. |
| | Kiadhatóság jogcíme: | Jogcím | Támogatás (Ft) | Térítési díj (Ft) | Általános | 0,00 | 0,00 | Teljes | 0,00 | 0,00 | Egyedi engedélyes | 0,00 | 0,00 |
| | Tárolás: | Különleges tárolást nem igényel |
| | Főbb veszélyeztetett csoportok: | Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt | Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt | Májbetegség esetén alkalmazása ellenjavallt | 18 éves kor alatt nem adható | Járművet vezetni és balesetveszélyes munkát végezni ellenjavallt | Vesebetegség esetén alkalmazása megfontolandó |
| | |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum tiszta, színtelen vagy halványsárga, viszkózus, szemmel látható idegen részecskéktől mentes oldat. Az oldószer tiszta, színtelen, szemmel látható idegen részecskéktől mentes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóMSN Labs Europe Limited Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40 mg kabazitaxelt tartalmaz milliliterenként a koncentrátum. 60 mg kabazitaxelt tartalmaz az 1,5 ml (névleges térfogatú) koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg. 10 mg kabazitaxelt tartalmaz milliliterenként az oldószer teljes mennyiségével végzett kezdeti hígítást követően az oldat. Megjegyzés: Mind a Cabazitaxel MSN 60 mg/1,5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg (töltettérfogat: 73,2 mg kabazitaxel/1,83 ml), mind az oldószert tartalmazó injekciós üveg (töltettérfogat: 5,67 ml) töltetrámérést tartalmaz az elkészítés során bekövetkező folyadékveszteség kompenzálására. Ez a töltetrámérés biztosítja azt, hogy a mellékelt oldószer TELJES tartalmával történő hígítást követően az oldat 10 mg kabazitaxelt tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag Az oldószer 573,3 mg 96%-os etanolt tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Koncentrátum poliszorbát 80, amely nyomokban citromsavat tartalmaz pH beállításhoz, legfeljebb pH 3,5 szintig (5%-os vizes oldatban) Oldószer 96%-os etanol injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Cabazitaxel MSN prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban olyan kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban docetaxelt tartalmazó kezelésben részesültek (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Cabazitaxel MSN alkalmazása kizárólag a citotoxikus szerek adására specializálódott részlegeken, daganatellenes kemoterápiában jártas szakorvos felügyelete alatt végezhető. A súlyos túlérzékenységi reakciók, mint a hypotensio és bronchospasmus kezeléséhez szükséges felszereléseknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk (lásd 4.4 pont). Premedikáció A javasolt premedikáció a kabazitaxel minden egyes alkalmazása előtt legalább 30 perccel végzendő az alábbi intravénás készítményekkel a túlérzékenységi reakciók kockázatának és súlyosságának csökkentésére: • antihisztamin (5 mg dexklórfeniramin vagy 25 mg difenhidramin vagy ezzel egyenértékű más gyógyszer), • kortikoszteroid (8 mg dexametazon vagy ezzel egyenértékű más gyógyszer) és • H2-antagonista (ranitidin vagy ezzel egyenértékű más gyógyszer) (lásd 4.4 pont). Antiemetikus profilaxis javasolt, amely szükség szerint per os vagy intravénás formában adható. A kezelés során bizonyos szövődmények, pl. a veseelégtelenség megelőzése érdekében biztosítani kell a beteg megfelelő hidrálását. Adagolás A kabazitaxel ajánlott dózisa 25 mg/testfelszínm2 1 óra alatt beadott intravénás infúzió formájában háromhetente, kiegészítve napi 10 mg per os prednizon vagy prednizolon adásával a kezelés teljes időtartama alatt. A dózis módosítása A dózist módosítani kell a következő mellékhatások fellépése esetén (A súlyossági fokozat a nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia [Common Terminology Criteria for adverse Events - CTCAE 4.0]) szerint kerül meghatározásra): 1. táblázat - A mellékhatások függvényében ajánlott dózismódosítások kabazitaxellel kezelt betegnél Mellékhatások Dózismódosítás ? 3 súlyossági fokozatú, tartósan (több mint egy hétig) fennálló neutropenia, a megfelelő kezelés ellenére, beleértve a granulocyta-kolónia-stimuláló faktor kezelést (G-CSF) is. A kezelés késleltetése addig, amíg a neutrophilszám > 1500 sejt/mm3, majd a kabazitaxel dózisának csökkentése 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re. Lázas neutropenia vagy neutropeniás fertőzés A kezelés késleltetése az állapot javulásáig vagy megszűnéséig, és amíg a neutrophilszám > 1500 sejt/mm3, majd a kabazitaxel dózisának csökkentése 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re. ? 3 súlyossági fokozatú diarrhoea vagy tartósan fennálló diarrhoea a megfelelő kezelés ellenére, beleértve a folyadék- és elektrolitpótlást is. A kezelés késleltetése az állapot javulásáig vagy megszűnéséig, majd a kabazitaxel dózisának csökkentése 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re. > 2 súlyossági fokozatú perifériás neuropathia A kezelés késleltetése az állapot javulásáig, majd a kabazitaxel dózisának csökkentése 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re. Amennyiben a betegeknél 20 mg/m2 dózis mellett ezen reakciók bármelyike továbbra is fennáll, akkor megfontolható a dózis további, 15 mg/m2-re történő csökkentése vagy a kabazitaxel-kezelés leállítása. A 20 mg/m2-nél kisebb dózissal kezelt betegek esetén korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A kabazitaxel nagymértékben metabolizálódik a májban. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubin > 1-? 1,5-szerese vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], más néven aszpartát-aminotranszferáz [ASAT] ? 1,5-szerese a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN]) a kabazitaxel dózisát 20 mg/m2-re kell csökkenteni. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén a kabazitaxel körültekintően, a biztonságosság szoros ellenőrzése mellett alkalmazható. A kabazitaxel nem adható közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek (összbilirubin > 1,5 × ULN) (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A kabazitaxel minimális mértékben választódik ki a vesén keresztül. Haemodialysist nem igénylő, vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. A végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance [CLCR] < 15 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeket a betegségük és a korlátozott mennyiségű rendelkezésre álló adat miatt körültekintően kell kezelni, és a kezelés során gondos monitorozásra van szükség (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek A kabazitaxel időseknél történő alkalmazásakor nincs szükség specifikus dózismódosításra (lásd még 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása A CYP3A-t erősen indukáló vagy erősen gátló gyógyszerek egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha azonban a betegeknél egy erős CYP3A-inhibitor együttes alkalmazására van szükség, megfontolandó a kabazitaxel dózisának 25%-os csökkentése (lásd 4.4 és 4.5 pont). Gyermekek és serdülők A kabazitaxelnek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. A kabazitaxel biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A kabazitaxel intravénásan alkalmazandó. A készítmény elkészítésére és alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. PVC infúziós tartályok és poliuretán infúziós szerelékek nem alkalmazhatók. A kabazitaxel kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * Kabazitaxellel, egyéb taxánokkal, poliszorbát 80-nal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * 1500/mm3 alatti neutrophilszám. * Közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodás (összbilirubin > 1,5 × ULN). * Sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenységi reakciók A kabazitaxel infúziós kezelés megkezdése előtt minden beteget premedikációban kell részesíteni (lásd 4.2 pont). A túlérzékenységi reakciók fellépése miatt a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, különösen az első és második infúzió alatt. A túlérzékenységi reakciók a kabazitaxel-infúzió elkezdését követően néhány percen belül felléphetnek, ezért a hypotensio és a bronchospasmus kezeléséhez szükséges feltételeknek és eszközöknek rendelkezésre kell állniuk. Súlyos reakciók léphetnek fel, köztük generalizált bőrkiütések/erythema, hypotensio és bronchospasmus. Súlyos túlérzékenységi reakciók fellépése esetén a kabazitaxel-kezelés azonnali leállítása és megfelelő terápia alkalmazása szükséges. A kabazitaxel-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók jelentkeznek (lásd 4.3 pont). Csontvelő-szuppresszió Neutropenia, anaemia, thrombocytopenia vagy pancytopenia formájában megnyilvánuló csontvelő-szuppresszió előfordulhat (lásd alább a 4.4 pontban "A neutropenia kockázata" és "Anaemia"). A neutropenia kockázata A kabazitaxellel kezelt betegek az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (American Society of Clinical Oncology, ASCO) irányelveinek és/vagy az érvényben lévő intézményi irányelveknek megfelelően, a neutropenia kockázatának csökkentése vagy a neutropeniás szövődmények kezelése (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) érdekében G-CSF profilaxisban részesülhetnek. Elsődleges G-CSF profilaxis megfontolandó azoknál a betegeknél, akik nagy kockázatú klinikai jellemzőkkel rendelkeznek (65 éven felüli életkor, gyenge teljesítménystátusz, lázas neutropenia korábbi előfordulásai, korábbi extenzív sugárkezelés, alultápláltság vagy egyéb súlyos társbetegségek), amely állapotok az elhúzódó neutropenia következtében súlyos szövődmények kialakulására hajlamosítanak. Kimutatták, hogy a G-CSF profilaxis alkalmazása csökkentette a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát. A kabazitaxel alkalmazásának leggyakoribb mellékhatása a neutropenia (lásd 4.8 pont). A teljes vérkép heti rendszerességgel történő monitorozása elengedhetetlen az első ciklus alatt, azt követően pedig minden kezelési ciklus előtt, így a dózis módosítható, amennyiben szükséges. Lázas neutropenia vagy elhúzódó neutropenia esetén a megfelelő terápia alkalmazásának ellenére is csökkenteni kell a kabazitaxel-dózist (lásd 4.2 pont). A kezelést csak akkor lehet újrakezdeni, ha a neutrophilszám ismét eléri a ? 1500/mm3 szintet (lásd 4.3 pont). Emésztőrendszeri zavarok Egyes tünetek, mint a hasi fájdalom és nyomásérzékenység, láz, tartós székrekedés, hasmenés, neutropeniával vagy anélkül, súlyos emésztőrendszeri toxicitás korai manifesztációi lehetnek, amelyeket azonnal értékelni és kezelni kell. A kabazitaxel-kezelés elhalasztása vagy leállítása válhat szükségessé. Hányinger, hányás, hasmenés és dehidráció kockázata Amennyiben a betegek a kabazitaxel-kezelést követően hasmenést tapasztalnak, az általánosan alkalmazott hasmenés elleni készítményekkel kezelhetők. Megfelelő intézkedéseket kell tenni a betegek rehidrálása érdekében. Hasmenés gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik előzőleg hasi-kismedencei besugárzásban részesültek. A dehidráció gyakoribb 65 éves vagy annál idősebb betegeknél. A betegek rehidrálása, valamint a szérum elektrolitszintek, különösen a káliumszint ellenőrzése és korrigálása érdekében meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. A kezelés késleltetése vagy a dózis csökkentése válhat szükségessé ? 3 súlyossági fokozatú hasmenés esetén (lásd 4.2 pont). Ha a betegek hányingert vagy hányást tapasztalnak, az általánosan alkalmazott antiemetikumokkal kezelhetők. Súlyos emésztőrendszeri reakciók kockázata Gasztrointesztinális vérzést és perforációt, ileust, colitist, ideértve a halálos kimenetelű reakciókat is, jelentettek kabazitaxellel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Körültekintően kell eljárni azon betegek kezelésekor, akiknél az emésztőrendszeri szövődmények kialakulásának kockázata a legnagyobb: neutropeniás betegek, idősek, egyidejűleg NSAID-, thrombocyta-aggregációt gátló- vagy véralvadásgátló-kezelésben részesülő betegek, illetve olyan betegek, akiknél az anamnézisben már szerepel kismedencei sugárkezelés vagy gasztrointesztinális megbetegedés, például fekély vagy gasztrointesztinális vérzés. Perifériás neuropathia Kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia (pl. paraesthesia, dysaesthesia) és perifériás motoros neuropathia eseteit figyelték meg. A kabazitaxel-kezelés alatt álló betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy még a kezelés folytatása előtt tájékoztassák kezelőorvosukat, amennyiben neuropathiás tünetek, pl. fájdalom, égő érzés, bizsergés, zsibbadás vagy gyengeség jelentkeznek. A kezelőorvosnak minden egyes kezelés előtt fel kell mérnie a neuropathia esetleges jelenlétét vagy rosszabbodását. A kezelést a tünetek javulásáig késleltetni kell. A kabazitaxel dózisát 25 mg/m2-ről 20 mg/m2-re kell csökkenteni ? 2 súlyossági fokozatú perifériás neuropathia tartós fennállása esetén (lásd 4.2 pont). Anaemia Kabazitaxel-kezelésben részesülő betegeknél anaemiát figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A kabazitaxel-kezelés megkezdése előtt, és ha a betegek vérszegénység vagy vérveszteség jeleit vagy tüneteit mutatják, ellenőrizni kell a haemoglobin- és a haematokrit-értéket. Elővigyázatosság javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a haemoglobinszint 10 g/dl-nél alacsonyabb, és amennyiben klinikailag indokolt, megfelelő intézkedések megtétele szükséges. Veseelégtelenség kockázata Szepszissel, obstructiv uropathiával, továbbá hasmenés és hányás következtében kialakuló súlyos dehidrációval összefüggő vesebetegségekről számoltak be. Halálos kimenetelű esetekkel is járó veseelégtelenséget figyeltek meg. Amennyiben ez előfordul, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket a kiváltó ok azonosítására, és a betegeket intenzíven kezelni kell. A kabazitaxel-kezelés ideje alatt biztosítani kell a megfelelő hidrálást. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelentse, ha bármilyen jelentős változás jelentkezik a napi vizeletmennyiségben. A szérum kreatininszintet meg kell mérni a terápia megkezdése előtt, minden vérképvizsgálat során és minden esetben, ha a beteg a vizeletmennyiség változásáról számol be. A vesefunkció bármilyen, a CTCAE 4.0 (nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia) szerinti 3-as súlyossági fokozatú vagy annál súlyosabb veseelégtelenséghez vezető romlása esetén a kabazitaxel-kezelést le kell állítani. Légzőrendszeri rendellenességek Intersticiális pneumoniáról/pneumonitisről és intersticiális tüdőbetegségről számoltak be, melyek halálos kimenetellel is járhatnak (lásd 4.8 pont). Amennyiben új vagy súlyosbodó pulmonalis tünetek jelentkeznek, a betegeket szorosan ellenőrizni kell, azonnal ki kell őket vizsgálni, és megfelelően kezelni. A diagnózis felállításáig a kabazitaxel-kezelés megszakítása javasolt. A szupportív kezelés korai alkalmazása segíthet a beteg állapotának javításában. A kabazitaxel-kezelés újraindításának előnyeit gondosan mérlegelni kell. A szívritmuszavarok kockázata Szívritmuszavarokat jelentettek, leggyakrabban tachycardiát és pitvarfibrillációt (lásd 4.8 pont). Idősek Az idősek (? 65 év) nagyobb valószínűséggel tapasztalhatnak bizonyos mellékhatásokat, beleértve a neutropeniát és a lázas neutropeniát is (lásd 4.8 pont). Májkárosodás A kabazitaxel-kezelés ellenjavallt közepesen súlyos és súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében (összbilirubin > 1,5 × ULN) (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin > 1-? 1,5 × ULN vagy GOT [ASAT] > 1,5 × ULN) a dózist módosítani kell (lásd 4.2 és 5.2 pont). Interakciók A kabazitaxel erős CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazása kerülendő, mivel azok megnövelhetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ha egy erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem kerülhető el, meg kell fontolni a toxicitás jeleinek szoros monitorozását és a kabazitaxel dózisának csökkentését (lásd 4.2 és 4.5 pont). A kabazitaxel erős CYP3A-induktorokkal történő együttes alkalmazása kerülendő, mivel azok csökkenthetik a kabazitaxel plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont). Segédanyagok: Az oldószer 573 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz injekciós üvegenként. A készítmény ezen dózisában található alkoholmennyiség kevesebb mint 11 ml sörnek vagy 5 ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. A nagy kockázatnak kitett betegcsoportoknál, például májbetegségben, epilepsziában vagy alkoholfüggőségben szenvedő betegeknél azonban különleges óvintézkedésre van szükség. A poliszorbátok hatással lehetnek a vérkeringésre és a szívműködésre (pl. alacsony vérnyomás, szívritmusváltozások). Fogamzásgátlás A férfiaknak fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kabazitaxel-kezelés alatt és utána még 4 hónapig (lásd 4.6 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kabazitaxel közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel fáradtságot és szédülést okozhat. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ezeket a mellékhatásokat észlelik. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro vizsgálatok szerint a kabazitaxel főként (80-90%-ban) a CYP3A-rendszer által metabolizálódik (lásd 5.2 pont). CYP3A-inhibitorok Egy erős CYP3A-inhibitor, a ketokonazol (400 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 20%-os csökkenését eredményezte, ami az AUC 25%-os emelkedésének felel meg. Ezért az erős CYP3A-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, vorikonazol) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazmakoncentrációjának emelkedése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az aprepitanttal, egy közepesen erős CYP3A-inhibitorral történő együttes alkalmazás nem befolyásolta a kabazitaxel clearance-ét. CYP3A-induktorok Egy erős CYP3A-induktor, a rifampicin (600 mg naponta egyszer) ismételt alkalmazása a kabazitaxel clearance-ének 21%-os emelkedését eredményezte, ami az AUC 17%-os csökkenésének felel meg. Ezért az erős CYP3A-induktorokkal (pl. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál) történő együttes alkalmazás kerülendő, mivel a kabazitaxel plazmakoncentrációjának csökkenése fordulhat elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ezen kívül a betegeknek szintén mellőzniük kell a közönséges orbáncfű alkalmazását. Organikus aniontranszporter peptid 1B1 (OATP1B1) In vitro a kabazitaxel az organikus aniontranszporter polipeptideket (OATP1B1) is gátolta. Az OATP1B1-szubsztrátokkal (pl. sztatinok, valzartán, repaglinid) való kölcsönhatás lehetséges, nevezetesen az infúziós kezelés ideje alatt (1 óra), és annak befejezését követően 20 percig. Az infúziós kezelés előtt 12 órás, azt követően pedig legalább 3 órás intervallum betartása javasolt az OATP1B1-szubsztrát alkalmazása és az infúziós kezelés között. Védőoltások Kemoterápiás szerekkel immunkompromittált betegeknél élő vagy élő-attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazása súlyos vagy halálos kimenetelű fertőzéseket eredményezhet. Kabazitaxel-kezelés alatt álló betegnél kerülni kell az élő-attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazását. Elölt vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazhatók, azonban az ezekre a védőoltásokra adott immunválasz csökkenhet. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Az oldatos infúzió elkészítéséhez és alkalmazásához nem alkalmazhatók PVC infúziós tartályok, vagy poliuretán infúziós szerelékek. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Három, randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos, vizsgálat során (TROPIC, PROSELICA és CARD), a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel biztonságosságát értékelték 1092, kasztrációrezisztens metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegnél, akiket háromhetente egyszer 25 mg/m2 dózisú kabazitaxellel kezeltek. A betegek 6-7 ciklus (medián érték) kabazitaxel-kezelést kaptak. A 3 vizsgálat összesített elemzéséből származó előfordulások az alábbiakban, valamint a táblázatos felsorolásban kerülnek bemutatásra. Minden súlyossági fokozatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás az anaemia (99,0%), a leukopenia (93,0%), a neutropenia (87,9%), a thrombocytopenia (41,1%), a hasmenés (42,1%), a fáradtság (25,0%) és a gyengeség (15,4%) volt. A leggyakrabban jelentkező ? 3 súlyossági fokozatú mellékhatás, amely a betegek legalább 5%-ánál jelentkezett a neutropenia (73,1%), a leukopenia (59,5%), az anaemia (12%), a lázas neutropenia (8,0%) és a hasmenés (4,7%) volt. A kabazitaxelt kapó betegeknél a kezelést mellékhatások miatt mindhárom vizsgálatban hasonló gyakorisággal állították le (TROPIC: 18,3%; PROSELICA: 19,5%; CARD: 19,8%). A leggyakoribb (> 1,0%) mellékhatások, amelyek a kabazitaxel-kezelés leállításához vezettek, a haematuria, a fáradtság, és a neutropenia voltak. Mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások súlyossági foka a CTCAE 4.0 szerint kerül meghatározásra (súlyossági fokozat [grade] ? 3 = G ? 3). A gyakoriságok minden súlyossági fokozatra vonatkoznak, és az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: Az összesített elemzésből (n = 1092) származó mellékhatások és hematológiai eltérések a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel-kezelés során Szervrendszeri kategória Mellékhatás Minden súlyossági fokozat n (%) ? 3 súlyossági fokozat n (%) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés/szepszis* 48 (4,4) 42 (3,8) Szeptikus sokk 10 (0,9) 10 (0,9) Szepszis 13 (1,2) 13 (1,2) Cellulitis 8 (0,7) 3 (0,3) Húgyúti fertőzés 103 (9,4) 19 (1,7) Influenza 22 (2,0) 0 Cystitis 22 (2,0) 2 (0,2) Felső légúti fertőzés 23 (2,1) 0 Herpes zoster fertőzés 14 (1,3) 0 Candidiasis 11 (1,0) 1 (< 0,1) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropeniaa* 950 (87,9) 790 (73,1) Anaemiaa 1073 (99,0) 130 (12,0) Leukopeniaa 1008 (93,0) 645 (59,5) Thrombocytopeniaa 478 (44,1) 44 (4,1) Lázas neutropenia 87 (8,0) 87 (8,0) Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység 7 (0,6) 0 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy 192 (17,6) 11 (1,0) Dehidráció 27 (2,5) 11 (1,0) Hyperglykaemia 11 (1,0) 7 (0,6) Hypokalaemia 8 (0,7) 2 (0,2) Pszichiátriai kórképek Insomnia 45 (4,1) 0 Szorongás 13 (1,2) 0 Zavart állapot 12 (1,1) 2 (0,2) Idegrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia 64 (5,9) 0 Ízérzés zavara 56 (5,1) 0 Perifériás neuropathia 40 (3,7) 2 (0,2) Perifériás szenzoros neuropathia 89 (8,2) 6 (0,5) Polyneuropathia 9 (0,8) 2 (0,2) Paraesthesia 46 (4,2) 0 Hypoaesthesia 18 (1,6) 1 (< 0,1) Szédülés 63 (5,8) 0 Fejfájás 56 (5,1) 1 (< 0,1) Letargia 15 (1,4) 1 (< 0,1) Ischias 9 (0,8) 1 (< 0,1) Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis 11 (1,0) 0 Fokozott könnyelválasztás 22 (2,0) 0 A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülzúgás 7 (0,6) 0 Vertigo 15 (1,4) 1 (< 0,1) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek* Pitvarfibrilláció 14 (1,3) 5 (0,5) Tachycardia 11 (1,0) 1 (< 0,1) Érbetegségek és tünetek Hypotensio 38 (3,5) 5 (0,5) Mélyvénás thrombosis 12 (1,1) 9 (0,8) Hypertonia 29 (2,7) 12 (1,1) Orthostaticus hypotensio 6 (0,5) 1 (< 0,1) Hőhullámok 23 (2,1) 1 (< 0,1) Kipirulás 9 (0,8) 0 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe 97 (8,9) 9 (0,8) Köhögés 79 (7,2) 0 Oropharyngealis fájdalom 26 (2,4) 1 (< 0,1) Pneumonia 26 (2,4) 16 (1,5) Tüdőembólia 30 (2,7) 23 (2,1) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés 460 (42,1) 51 (4,7) Hányinger 347 (31,8) 14 (1,3) Hányás 207 (19,0) 14 (1,3) Székrekedés 202 (18,5) 8 (0,7) Hasi fájdalom 105 (9,6) 15 (1,4) Emésztési zavarok 53 (4,9) 0 Gyomortáji fájdalom 46 (4,2) 1 (< 0,1) Aranyeres csomók 22 (2,0) 0 Gastroesophagealis refluxbetegség 26 (2,4) 1 (< 0,1) Rectalis vérzés 14 (1,3) 4 (0,4) Szájszárazság 19 (1,7) 2 (0,2) Puffadás 14 (1,3) 1 (< 0,1) Stomatitis 46 (4,2) 2 (0,2) Ileus* 7 (0,6) 5 (0,5) Gastritis 10 (0,9) Colitis* 10 (0,9) 5 (0,5) Gastrointestinalis perforatio 3 (0,3) 1 (< 0,1) Gastrointestinalis vérzés 2 (0,2) 1 (< 0,1) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia 80 (7,3) 0 Száraz bőr 23 (2,1) 0 Erythema 8 (0,7) 0 Köröm-rendellenesség 18 (1,6) 0 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájdalom 166 (15,2) 24 (2,2) Ízületi fájdalom 88 (8,1) 9 (0,8) Végtagfájdalom 76 (7,0) 9 (0,8) Izomgörcsök 51 (4,7) 0 Izomfájdalom 40 (3,7) 2 (0,2) Vázizom eredetű mellkasi fájdalom 34 (3,1) 3 (0,3) Izomgyengeség 31 (2,8) 1 (0,2) A bordaív és a medence közötti hasi-háti régió fájdalma 17 (1,6) 5 (0,5) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Akut veseelégtelenség 21 (1,9) 14 (1,3) Veseelégtelenség 8 (0,7) 6 (0,5) Dysuria 52 (4,8) 0 Vese kólika 14 (1,3) 2 (0,2) Haematuria 205 (18,8) 33 (3,0) Pollakisuria 26 (2,4) 2 (0,2) Hydronephrosis 25 (2,3) 13 (1,2) Vizeletretenció 36 (3,3) 4 (0,4) Vizelettartási zavarok 22 (2,0) 0 Húgyvezeték-elzáródás 8 (0,7) 6 (0,5) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Kismedencei fájdalom 20 (1,8) 5 (0,5) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság 333 (30,5) 42 (3,8) Gyengeség 227 (20,8) 32 (2,9) Láz 90 (8,2) 5 (0,5) Perifériás oedema 96 (8,8) 2 (0,2) Nyálkahártya-gyulladás 23 (2,1) 1 (< 0,1) Fájdalom 36 (3,3) 7 (0,6) Mellkasi fájdalom 11 (1,0) 2 (0,2) Oedema 8 (0,7) 1 (< 0,1) Hidegrázás 12 (1,1) 0 Rossz közérzet 21 (1,9) 0 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömegcsökkenés 81 (7,4) 0 Emelkedett GOT- (ASAT) szint 13 (1,2) 1 (< 0,1) Transzaminázok szintjének emelkedése 7 (0,6) 1 (< 0,1) a laboratóriumi értékek alapján * lásd az alábbiakban részletezve Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Neutropenia és azzal összefüggő klinikai események A G-CSF profilaxis alkalmazása korlátozta a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A laboratóriumi adatok alapján a ? 3 súlyossági fokozatú neutropenia a G-CSF alkalmazásától függően 44,7% és 76,7% között változott. G-CSF profilaxis alkalmazásakor jelentették a legalacsonyabb incidenciát. A ? 3 súlyossági fokozatú lázas neutropenia incidenciája is ugyanígy, 3,2% és 8.6% között változott. A neutropenia szövődményeit (ideértve: lázas neutropenia, neutropeniás fertőzés/szepszis és neutropeniás colitis), amelyek bizonyos esetekben halálos kimenetelűek voltak, az elsődleges G-CSF profilaxist kapó betegek 4,0%-ánál, míg a többi beteg 12,8%-ánál jelentették. Szívbetegségek és arrhythmiák Az összesített elemzések alapján, cardialis eseményt a betegek 5,5%-ánál jelentettek, közülük 1,1%-nál lépett fel ? 3 súlyossági fokozatú arrhythmia. A tachycardia előfordulása 1,0% volt a kabazitaxellel kezeltek körében, melyből kevesebb mint 0,1% volt ? 3 súlyossági fokú. A pitvarfibrilláció előfordulása 1,3% volt. Szívelégtelenséggel kapcsolatos eseményekről 2 betegnél (0,2%) számoltak be, melyből 1 eset halálos kimenetelű volt. Egy betegnél (0,3%) halálos kimenetelű kamrafibrillációt és 3 betegnél (0,5%) szívmegállást jelentettek. A vizsgálatot végző szerint egyik esemény sem hozható összefüggésbe a kezeléssel. Haematuria Az összesített elemzések alapján a haematuria - valamennyi súlyossági fokozat - gyakorisága 25 mg/m2 dózis alkalmazásakor 18,8% volt (lásd 5.1 pont). Az értékelést zavaró okokat (amennyiben ilyet leírtak), például a betegség progressziója, műszerezettség, fertőzés vagy antikoaguláns-/NSAID-/acetilszalicilsav-kezelés, az esetek felében azonosítottak. Egyéb laboratóriumi eltérések Az összesített elemzésekben, a laboratóriumi eltérések alapján a ? 3 súlyossági fokozatú anaemia előfordulása 12,0%, az emelkedett GOT (ASAT) előfordulása 1,3%, az emelkedett GPT (ALAT) előfordulása 1,0%, az emelkedett bilirubin-érték előfordulása 0,5% volt. Emésztőrendszeri zavarok Colitis (ideértve az enterocolitist és a neutropeniás colitist) és gastritis előfordulását észlelték. Gasztrointesztinális vérzést, gastrointestinalis perforációt és ileust (bélelzáródást) ugyancsak jelentettek (lást 4.4 pont). Légzőrendszeri rendellenességek Intersticiális pneumonia/pneumonitis és intersticiális tüdőbetegség, olykor fatális kimenetelű eseteit jelentették nem ismert gyakorisággal (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) (lásd 4.4 pont). Vese- és húgyúti betegségek Nem gyakran cystitisről, közte haemorrhagias cystitisről is beszámoltak, ami korábbi besugárzás következtében kialakuló jelenség (radiation recall phenomenon = irradiációs recall jelenség). Gyermekek és serdülők Lásd 4.2 pont. Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A prosztatarák vizsgálatokban a 25 mg/m2-es kabazitaxel-kezelésben részesülő 1092 beteg közül 755 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, beleértve 238 olyan beteget, akik 75 évesnél idősebbek voltak. A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a következő, nem hematológiai mellékhatásokat jelentették ? 5%-kal nagyobb gyakorisággal a fiatalabb betegekhez képest: fáradtság (33,5% vs. 23,7%), asthenia (23,7% vs. 14,2%), székrekedés (20,4% vs. 14,2%) és dyspnoe (10,3% vs. 5,6%). A neutropenia (90,9% vs. 81,2%) és a thrombocytopenia (48,8% vs. 36,1%) előfordulása szintén 5%-kal magasabb volt a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest. A ? 3 súlyossági fokozatú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási arányában volt a legnagyobb különbség a két korcsoport között (az előbbi 14%-kal, az utóbbi pedig 4%-kal volt magasabb a 65 éves vagy idősebb betegeknél, a 65 évesnél fiatalabbakhoz képest) (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5.3 pont). Mindazonáltal, figyelembe véve a taxánok farmakológiai aktivitását, aneugén mechanizmuson keresztüli genotoxikus potenciáljukat, és az ebbe a csoportba tartozó számos vegyület állatkísérletekben tapasztalt, termékenységre gyakorolt hatásait, a férfi termékenységre gyakorolt hatás embereknél nem zárható ki. A kabazitaxellel kezelt férfiak számára javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt tanácsot kérjenek a spermiumok konzerválásának lehetőségéről. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A kabazitaxel közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel fáradtságot és szédülést okozhat. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ezeket a mellékhatásokat észlelik. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Három, randomizált, nyílt elrendezésű, kontrollos, vizsgálat során (TROPIC, PROSELICA és CARD), a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel biztonságosságát értékelték 1092, kasztrációrezisztens metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegnél, akiket háromhetente egyszer 25 mg/m2 dózisú kabazitaxellel kezeltek. A betegek 6-7 ciklus (medián érték) kabazitaxel-kezelést kaptak. A 3 vizsgálat összesített elemzéséből származó előfordulások az alábbiakban, valamint a táblázatos felsorolásban kerülnek bemutatásra. Minden súlyossági fokozatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás az anaemia (99,0%), a leukopenia (93,0%), a neutropenia (87,9%), a thrombocytopenia (41,1%), a hasmenés (42,1%), a fáradtság (25,0%) és a gyengeség (15,4%) volt. A leggyakrabban jelentkező ? 3 súlyossági fokozatú mellékhatás, amely a betegek legalább 5%-ánál jelentkezett a neutropenia (73,1%), a leukopenia (59,5%), az anaemia (12%), a lázas neutropenia (8,0%) és a hasmenés (4,7%) volt. A kabazitaxelt kapó betegeknél a kezelést mellékhatások miatt mindhárom vizsgálatban hasonló gyakorisággal állították le (TROPIC: 18,3%; PROSELICA: 19,5%; CARD: 19,8%). A leggyakoribb (> 1,0%) mellékhatások, amelyek a kabazitaxel-kezelés leállításához vezettek, a haematuria, a fáradtság, és a neutropenia voltak. Mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázatban a mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások súlyossági foka a CTCAE 4.0 szerint kerül meghatározásra (súlyossági fokozat [grade] ? 3 = G ? 3). A gyakoriságok minden súlyossági fokozatra vonatkoznak, és az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: Az összesített elemzésből (n = 1092) származó mellékhatások és hematológiai eltérések a prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazott kabazitaxel-kezelés során Szervrendszeri kategória Mellékhatás Minden súlyossági fokozat n (%) ? 3 súlyossági fokozat n (%) Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Fertőző betegségek és parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés/szepszis* 48 (4,4) 42 (3,8) Szeptikus sokk 10 (0,9) 10 (0,9) Szepszis 13 (1,2) 13 (1,2) Cellulitis 8 (0,7) 3 (0,3) Húgyúti fertőzés 103 (9,4) 19 (1,7) Influenza 22 (2,0) 0 Cystitis 22 (2,0) 2 (0,2) Felső légúti fertőzés 23 (2,1) 0 Herpes zoster fertőzés 14 (1,3) 0 Candidiasis 11 (1,0) 1 (< 0,1) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropeniaa* 950 (87,9) 790 (73,1) Anaemiaa 1073 (99,0) 130 (12,0) Leukopeniaa 1008 (93,0) 645 (59,5) Thrombocytopeniaa 478 (44,1) 44 (4,1) Lázas neutropenia 87 (8,0) 87 (8,0) Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység 7 (0,6) 0 Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy 192 (17,6) 11 (1,0) Dehidráció 27 (2,5) 11 (1,0) Hyperglykaemia 11 (1,0) 7 (0,6) Hypokalaemia 8 (0,7) 2 (0,2) Pszichiátriai kórképek Insomnia 45 (4,1) 0 Szorongás 13 (1,2) 0 Zavart állapot 12 (1,1) 2 (0,2) Idegrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia 64 (5,9) 0 Ízérzés zavara 56 (5,1) 0 Perifériás neuropathia 40 (3,7) 2 (0,2) Perifériás szenzoros neuropathia 89 (8,2) 6 (0,5) Polyneuropathia 9 (0,8) 2 (0,2) Paraesthesia 46 (4,2) 0 Hypoaesthesia 18 (1,6) 1 (< 0,1) Szédülés 63 (5,8) 0 Fejfájás 56 (5,1) 1 (< 0,1) Letargia 15 (1,4) 1 (< 0,1) Ischias 9 (0,8) 1 (< 0,1) Szembetegségek és szemészeti tünetek Conjunctivitis 11 (1,0) 0 Fokozott könnyelválasztás 22 (2,0) 0 A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülzúgás 7 (0,6) 0 Vertigo 15 (1,4) 1 (< 0,1) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek* Pitvarfibrilláció 14 (1,3) 5 (0,5) Tachycardia 11 (1,0) 1 (< 0,1) Érbetegségek és tünetek Hypotensio 38 (3,5) 5 (0,5) Mélyvénás thrombosis 12 (1,1) 9 (0,8) Hypertonia 29 (2,7) 12 (1,1) Orthostaticus hypotensio 6 (0,5) 1 (< 0,1) Hőhullámok 23 (2,1) 1 (< 0,1) Kipirulás 9 (0,8) 0 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe 97 (8,9) 9 (0,8) Köhögés 79 (7,2) 0 Oropharyngealis fájdalom 26 (2,4) 1 (< 0,1) Pneumonia 26 (2,4) 16 (1,5) Tüdőembólia 30 (2,7) 23 (2,1) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés 460 (42,1) 51 (4,7) Hányinger 347 (31,8) 14 (1,3) Hányás 207 (19,0) 14 (1,3) Székrekedés 202 (18,5) 8 (0,7) Hasi fájdalom 105 (9,6) 15 (1,4) Emésztési zavarok 53 (4,9) 0 Gyomortáji fájdalom 46 (4,2) 1 (< 0,1) Aranyeres csomók 22 (2,0) 0 Gastroesophagealis refluxbetegség 26 (2,4) 1 (< 0,1) Rectalis vérzés 14 (1,3) 4 (0,4) Szájszárazság 19 (1,7) 2 (0,2) Puffadás 14 (1,3) 1 (< 0,1) Stomatitis 46 (4,2) 2 (0,2) Ileus* 7 (0,6) 5 (0,5) Gastritis 10 (0,9) Colitis* 10 (0,9) 5 (0,5) Gastrointestinalis perforatio 3 (0,3) 1 (< 0,1) Gastrointestinalis vérzés 2 (0,2) 1 (< 0,1) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopecia 80 (7,3) 0 Száraz bőr 23 (2,1) 0 Erythema 8 (0,7) 0 Köröm-rendellenesség 18 (1,6) 0 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájdalom 166 (15,2) 24 (2,2) Ízületi fájdalom 88 (8,1) 9 (0,8) Végtagfájdalom 76 (7,0) 9 (0,8) Izomgörcsök 51 (4,7) 0 Izomfájdalom 40 (3,7) 2 (0,2) Vázizom eredetű mellkasi fájdalom 34 (3,1) 3 (0,3) Izomgyengeség 31 (2,8) 1 (0,2) A bordaív és a medence közötti hasi-háti régió fájdalma 17 (1,6) 5 (0,5) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Akut veseelégtelenség 21 (1,9) 14 (1,3) Veseelégtelenség 8 (0,7) 6 (0,5) Dysuria 52 (4,8) 0 Vese kólika 14 (1,3) 2 (0,2) Haematuria 205 (18,8) 33 (3,0) Pollakisuria 26 (2,4) 2 (0,2) Hydronephrosis 25 (2,3) 13 (1,2) Vizeletretenció 36 (3,3) 4 (0,4) Vizelettartási zavarok 22 (2,0) 0 Húgyvezeték-elzáródás 8 (0,7) 6 (0,5) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Kismedencei fájdalom 20 (1,8) 5 (0,5) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság 333 (30,5) 42 (3,8) Gyengeség 227 (20,8) 32 (2,9) Láz 90 (8,2) 5 (0,5) Perifériás oedema 96 (8,8) 2 (0,2) Nyálkahártya-gyulladás 23 (2,1) 1 (< 0,1) Fájdalom 36 (3,3) 7 (0,6) Mellkasi fájdalom 11 (1,0) 2 (0,2) Oedema 8 (0,7) 1 (< 0,1) Hidegrázás 12 (1,1) 0 Rossz közérzet 21 (1,9) 0 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Testtömegcsökkenés 81 (7,4) 0 Emelkedett GOT- (ASAT) szint 13 (1,2) 1 (< 0,1) Transzaminázok szintjének emelkedése 7 (0,6) 1 (< 0,1) a laboratóriumi értékek alapján * lásd az alábbiakban részletezve Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Neutropenia és azzal összefüggő klinikai események A G-CSF profilaxis alkalmazása korlátozta a neutropenia előfordulásának gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). A laboratóriumi adatok alapján a ? 3 súlyossági fokozatú neutropenia a G-CSF alkalmazásától függően 44,7% és 76,7% között változott. G-CSF profilaxis alkalmazásakor jelentették a legalacsonyabb incidenciát. A ? 3 súlyossági fokozatú lázas neutropenia incidenciája is ugyanígy, 3,2% és 8.6% között változott. A neutropenia szövődményeit (ideértve: lázas neutropenia, neutropeniás fertőzés/szepszis és neutropeniás colitis), amelyek bizonyos esetekben halálos kimenetelűek voltak, az elsődleges G-CSF profilaxist kapó betegek 4,0%-ánál, míg a többi beteg 12,8%-ánál jelentették. Szívbetegségek és arrhythmiák Az összesített elemzések alapján, cardialis eseményt a betegek 5,5%-ánál jelentettek, közülük 1,1%-nál lépett fel ? 3 súlyossági fokozatú arrhythmia. A tachycardia előfordulása 1,0% volt a kabazitaxellel kezeltek körében, melyből kevesebb mint 0,1% volt ? 3 súlyossági fokú. A pitvarfibrilláció előfordulása 1,3% volt. Szívelégtelenséggel kapcsolatos eseményekről 2 betegnél (0,2%) számoltak be, melyből 1 eset halálos kimenetelű volt. Egy betegnél (0,3%) halálos kimenetelű kamrafibrillációt és 3 betegnél (0,5%) szívmegállást jelentettek. A vizsgálatot végző szerint egyik esemény sem hozható összefüggésbe a kezeléssel. Haematuria Az összesített elemzések alapján a haematuria - valamennyi súlyossági fokozat - gyakorisága 25 mg/m2 dózis alkalmazásakor 18,8% volt (lásd 5.1 pont). Az értékelést zavaró okokat (amennyiben ilyet leírtak), például a betegség progressziója, műszerezettség, fertőzés vagy antikoaguláns-/NSAID-/acetilszalicilsav-kezelés, az esetek felében azonosítottak. Egyéb laboratóriumi eltérések Az összesített elemzésekben, a laboratóriumi eltérések alapján a ? 3 súlyossági fokozatú anaemia előfordulása 12,0%, az emelkedett GOT (ASAT) előfordulása 1,3%, az emelkedett GPT (ALAT) előfordulása 1,0%, az emelkedett bilirubin-érték előfordulása 0,5% volt. Emésztőrendszeri zavarok Colitis (ideértve az enterocolitist és a neutropeniás colitist) és gastritis előfordulását észlelték. Gasztrointesztinális vérzést, gastrointestinalis perforációt és ileust (bélelzáródást) ugyancsak jelentettek (lást 4.4 pont). Légzőrendszeri rendellenességek Intersticiális pneumonia/pneumonitis és intersticiális tüdőbetegség, olykor fatális kimenetelű eseteit jelentették nem ismert gyakorisággal (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) (lásd 4.4 pont). Vese- és húgyúti betegségek Nem gyakran cystitisről, közte haemorrhagias cystitisről is beszámoltak, ami korábbi besugárzás következtében kialakuló jelenség (radiation recall phenomenon = irradiációs recall jelenség). Gyermekek és serdülők Lásd 4.2 pont. Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A prosztatarák vizsgálatokban a 25 mg/m2-es kabazitaxel-kezelésben részesülő 1092 beteg közül 755 beteg volt 65 éves vagy annál idősebb, beleértve 238 olyan beteget, akik 75 évesnél idősebbek voltak. A 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a következő, nem hematológiai mellékhatásokat jelentették ? 5%-kal nagyobb gyakorisággal a fiatalabb betegekhez képest: fáradtság (33,5% vs. 23,7%), asthenia (23,7% vs. 14,2%), székrekedés (20,4% vs. 14,2%) és dyspnoe (10,3% vs. 5,6%). A neutropenia (90,9% vs. 81,2%) és a thrombocytopenia (48,8% vs. 36,1%) előfordulása szintén 5%-kal magasabb volt a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest. A ? 3 súlyossági fokozatú neutropenia és a lázas neutropenia előfordulási arányában volt a legnagyobb különbség a két korcsoport között (az előbbi 14%-kal, az utóbbi pedig 4%-kal volt magasabb a 65 éves vagy idősebb betegeknél, a 65 évesnél fiatalabbakhoz képest) (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 4.9 Túladagolás A kabazitaxelnek nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a szövődmények előreláthatóan a mellékhatások felerősödéséből származnak, mint a csontvelő-szuppresszió és a gyomor-bélrendszeri rendellenességek. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen, szoros megfigyelés alatt kell tartani. A túladagolás észlelését követően a betegnek mihamarabb terápiás dózisú G-CSF-kezelést kell kapnia. További megfelelő tüneti kezelés szükséges. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, taxánok, ATC kód: L01CD04 Hatásmechanizmus A kabazitaxel egy daganatellenes szer, amely hatását a sejtek mikrotubuláris hálózatának szétszakítása által fejti ki. A kabazitaxel a tubulinhoz kötődik, és elősegíti a tubulin mikrotubulusokká történő felépülését, illetve egyidejűleg gátolja a szétválásukat. Ez a mikrotubulusok stabilizációjához vezet, amely a mitotikus és interfázisos sejtfunkciók gátlását eredményezi. Farmakodinámiás hatások A kabazitaxel daganatellenes hatása széles körben bebizonyosodott egerekbe xenograftként átültetett, előrehaladott humán daganatokkal szemben. A kabazitaxel hatásos a docetaxelre érzékeny daganatokkal szemben. Továbbá, a kabazitaxel aktivitást mutatott a docetaxelt is tartalmazó kemoterápiás kezelésre rezisztens tumormodellek esetén. Klinikai hatásosság és biztonságosság A kabazitaxel hatásosságát és biztonságosságát prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban történő alkalmazása esetén egy randomizált, nyílt elrendezésű, nemzetközi, multicentrikus, III. fázisú vizsgálat (EFC6193 vizsgálat) során értékelték kasztrációrezisztens metasztatizáló prosztatarákban szenvedő, korábban docetaxel-tartalmú terápiában részesült betegeknél. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (Overall Survival, OS) volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a progressziómentes túlélés (Progression Free Survival, PFS [amely definíció szerint a randomizációtól a tumor progressziójáig, a prosztataspecifikus antigén /PSA/ progressziójáig, a fájdalom progressziójáig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt idő, attól függően, hogy melyik következett be hamarabb]), a válaszadási arány (Tumor Response Rate) a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - A válasz értékelésének kritériumai szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, a PSA progressziója (amely definíció szerint a PSA-érték ? 25%-os növekedése a terápiára rezisztens, vagy > 50%-os növekedése a terápiára reagáló betegek esetén), a PSA-válasz (a szérum PSA-szintjének legalább 50%-kal való csökkenése), a fájdalom progressziója (ezt a McGill-Melzack féle kérdőív fájdalomskálája [Present Pain Intesity, PPI] és egy fájdalomcsillapító pontrendszer [Analgesic Score, AS] segítségével értékelték) és a fájdalom-válasz (amely definíció szerint 2 pontnál nagyobb fájdalomcsökkenés a kiindulási átlagos PPI-hez képest a fájdalomcsillapítók dózisának [AS] emelése nélkül, vagy a fájdalomcsillapítók alkalmazásának ? 50%-kal való csökkentése a kezdeti átlagos AS-hez képest a fájdalom erősödése nélkül). Összesen 755 beteget randomizáltak napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 25 mg/m2 dózisban alkalmazott kabazitaxel-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 378), vagy napi 10 mg per os prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban 3 hetente intravénásan, 12 mg/m2 dózisban alkalmazott mitoxantron-terápiára, maximum 10 cikluson át (n = 377). Ebben a vizsgálatban 18 évesnél idősebb, kasztrációrezisztens, metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegek vettek részt, akiknél a betegség progressziója vagy a RECIST kritériumok alapján mérhető volt, vagy ezen kritériumok alapján nem volt mérhető, de a PSA-érték emelkedést mutatott, vagy új léziók jelentek meg, és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0-2-es teljesítménystátusszal rendelkeztek. A betegeknek további feltételeknek kellett megfelelni: neutrophylszám > 1500/mm3, thrombocytaszám > 100 000/mm3, haemoglobinszint > 10 g/dl, kreatininszint < 1,5 × ULN, összbilirubin < 1 × ULN, GOT (ASAT) és GPT (ALAT) < 1,5 × ULN. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében pangásos szívelégtelenség, vagy az elmúlt 6 hónapon belül myocardialis infarctus szerepel, vagy azok, akiknél kezeletlen arrhythmiák, angina pectoris és/vagy magasvérnyomás-betegség állnak fenn, nem vehettek részt a vizsgálatban. A demográfia tulajdonságok, beleértve az életkort, a rasszokat és az ECOG-teljesítménystátuszt (0-2), kiegyensúlyozottak voltak a két vizsgálati csoportban. A kabazitaxel-csoportban az átlagéletkor 68 év volt (46-92 közötti tartományban) és a rasszbeli megoszlás a következő volt: 83,9% fehér, 6,9% ázsiai/keleti, 5,3% feketebőrű és 4% egyéb. A kezelési ciklusok száma 6 volt a kabazitaxel-csoportban és 4 a mitoxantron-csoportban (medián értékek). Azon betegek aránya, akik a teljes kezelésben részesültek (10 ciklus), 29,4% volt a kabazitaxel-csoportban és 13,5% a komparátorcsoportban. A teljes túlélési idő lényegesen hosszabb volt a kabazitaxel-csoportban, mint a mitoxantron-csoportban (15,1 hónap vs. 12,7 hónap), a halálozási kockázat 30%-kal csökkent a mitoxantronhoz képest (lásd 3. táblázat és 1. ábra). Egy 59 betegből álló alcsoport előzetesen < 225 mg/m2 kumulatív docetaxel dózist kapott (29 beteg a kabazitaxel-karon, 30 beteg a mitoxantron-karon). Ebben a betegcsoportban nem volt lényeges különbség a teljes túlélés tekintetében (relatív hazárd [HR] [95%-os CI] 0,96 [0,49-1,86]). 3. táblázat - A kabazitaxel hatásossága az EFC6193 vizsgálatban kasztrációrezisztens metasztatizáló prostatacarcinomában szenvedő betegek kezelése esetén Kabazitaxel + prednizon n = 378 Mitoxantron + prednizon n = 377 Teljes túlélés Elhalálozott betegek száma (%) 234 (61,9%) 279 (74%) Túlélés (medián érték) (hónap) (95%-os CI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7) Relatív hazárd (HR)1 (95%-os CI) 0,70 (0,59-0,83) p-érték < 0,0001 1A Cox-modell segítségével becsült HR; kevesebb mint 1 értékű kockázati arány a kabazitaxel javára. 1. ábra: Kaplan-Meier-féle teljes túlélési görbék (EFC6193) A kabazitaxel-karon a mitoxantron-karhoz képest javult a progressziómentes túlélés, 2,8 (2,4-3,0) hónap vs. 1,4 (1,4-1,7) hónap, HR (95%-os CI) 0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001. A kabazitaxel-karon a 14,4%-os (95%-os CI: 9,6-19,3) tumor válaszadási arány lényegesen magasabb volt a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 4,4%-kal összehasonlítva (95%-os CI: 1,6-7,2), p = 0,0005. A PSA másodlagos végpontok pozitívak voltak a kabazitaxel vizsgálati karon. A kabazitaxel-karon 6,4 hónap alatt (95%-os CI: 5,1-7,3) (medián érték) figyeltek meg PSA-progressziót, míg ez a mitoxantron-karon 3,1 hónap alatt (95%-os CI: 2,2-4,4) következett be, HR 0,75 hónap (95%-os CI: 0,63-0,90), p = 0,0010. A kabazitaxel-karon 39,2%-os volt a PSA-válasz (95%-os CI: 33,9-44,5), a mitoxantronnal kezelt betegeknél megfigyelt 17,8%-os válasszal szemben (95%-os CI: 13,7-22,0), p = 0,0002. A fájdalom progressziója és a fájdalom-válasz tekintetében nem volt statisztikai különbség a két kezelési kar között. Egy non-inferioritási, multicentrikus, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (EFC11785 vizsgálat) 1200 kasztrációrezisztens, metasztatizáló, prostatacarcinomában szenvedő, korábban docetaxelt tartalmazó kezelésben részesült beteget randomizáltak 25 mg/m2 (n = 602) vagy 20 mg/m2 kabazitaxel-dózisra (n = 598). A teljes túlélés (OS) volt az elsődleges hatásossági végpont. A vizsgálat elérte az elsődleges célját, annak bizonyítását, hogy a 20 mg/m2es kabazitaxellel végzett kezelés nem rosszabb, mint a 25 mg/m2 kabazitaxellel végzett kezelés (lásd 4. táblázat). A betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékánál (p < 0,001) volt észlelhető PSA-válasz a 25 mg/m2 kabazitaxel-csoportban (42,9%) a 20 mg/m2 kabazitaxel-csoporthoz képest (29,5%). A PSA-progresszió statisztikailag szignifikánsan magasabb kockázatát figyelték meg a 20 mg/m2-es dózissal kezelteknél, mint a 25 mg/m2-es dózissal kezelteknél (HR 1,195; 95%-os CI: 1,25-1,393). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az egyéb másodlagos végpontok (PFS, tumor- és fájdalom-válasz, a tumor és a fájdalom progressziója, és a FACT-P [Functional Assessment of Carcinoma Therapy-Prostate)] 4 alkategóriája) tekintetében. 4. táblázat - Teljes túlélés az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon (Beválasztás szerinti analízis) - Hatásossági elsődleges végpont CBZ20+PRED CBZ25+PRED n = 598 n = 602 Teljes túlélés Halálesetek száma, n (%) 497 (83,1%) 501 (83,2%) Túlélés (medián érték) (95%-os CI) (hónapok) 13,4 (12,19-14,88) 14,5 (13,47-15,28) Relatív hazárda CBZ25+PRED-hez képest 1,024 - 1-oldalas 98,89%-os UCI 1,184 - 1-oldalas 95%-os LCI 0,922 - CBZ20 = kabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednizon/Prednizolon CI = konfidenciaintervallum, LCI = konfidenciaintervallum alsó hatérértéke, UCI = konfidenciaintervallum felső hatérértéke aRelatív hazárd becslése a Cox-féle arányos hazárd regressziós modellje alapján történik. Az 1-nél kisebb relatív hazárd azt jelenti, hogy a 20 mg/m2 kabazitaxelnek a 25 mg/m2 kabazitaxelhez viszonyítva kisebb a kockázata. A 25 mg/m2 kabazitaxel EFC11785 klinikai vizsgálatban észlelt biztonságossági profilja minőségileg és mennyiségileg hasonló volt ahhoz, mint amit az EFC6193 vizsgálatban megfigyeltek. Az EFC11785 klinikai vizsgálat a kabazitaxel 20 mg/m2-es dózisának kedvezőbb biztonságossági profilját mutatta. 5. táblázat - A biztonságossági adatok összefoglalása az EFC11785 klinikai vizsgálatban a 25 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon, illetve a 20 mg/m2 kabazitaxelt alkalmazó karon CBZ20+PRED n = 580 CBZ25+PRED n = 595 Kezelési ciklusok száma (medián érték)/ a kezelések időtartama (medián érték) 6/18 hét 7/21 hét Csökkentett dózist kapó betegek száma n (%) 20-ról 15 mg/m2-re: 58 (10,0%) 15-ről 12 mg/m2-re: 9 (1,6%) 25-ről 20 mg/m2-re: 128 (21,5%) 20-ról 15 mg/m2-re: 19 (3,2%) 15-ről 12 mg/m2-re: 1 (0,2%) Minden súlyossági fokozatot tartalmazó mellékhatásoka (%) Hasmenés 30,7 39,8 Hányinger 24,5 32,1 Fáradtság 24,7 27,1 Haematuria 14,1 20,8 Asthenia 15,3 19,7 Étvágycsökkenés 13,1 18,5 Hányás 14,5 18,2 Székrekedés 17,6 18,0 Hátfájás 11,0 13,9 Klinikai neutropenia 3,1 10,9 Húgyúti fertőzés 6,9 10,8 Perifériás szenzoros neuropathia 6,6 10,6 Dysgeusia 7,1 10,6 ? 3-as súlyossági fokú mellékhatásokb (%) Klinikai neutropenia 2,4 9,6 Lázas neutropenia 2,1 9,2 Haematologiai eltérésekc (%) ? 3-as súlyossági fokú neutropenia 41,8 73,3 ? 3-as súlyossági fokú anaemia 9,9 13,7 ? 3-as súlyossági fokú thrombocytopenia 2,6 4,2 CBZ20 = cabazitaxel 20 mg/m2, CBZ25 = kabazitaxel 25 mg/m2, PRED = Prednizon/Prednizolon a A 10%-nál nagyobb gyakorisággal előforduló, minden súlyossági fokozatot tartalmazó mellékhatások b 5%-nál nagyobb gyakoriságú, ? 3 súlyossági fokú mellékhatások c Laboratóriumi értékek alapján Egy prospektív, nemzetközi, randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, IV. fázisú vizsgálatba (LPS14201/CARD study) 255, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prostatacarcinomában szenvedő olyan beteget randomizáltak, akik korábban bármilyen, docetaxelt tartalmazó kezelési protokollt és androgén-receptort célzó kezelést (abirateron vagy enzalutamid, és a betegség progrediált a kezelés megkezdését követő 12 hónapon belül) kaptak. A randomizált betegek vagy 25 mg/m2 kabazitaxelt kaptak 3 hetente, napi egyszeri 10 mg prednizonnal/prednizolonnal kombinálva (n = 129), vagy pedig androgén- receptort célzó kezelést (1000 mg abirateron naponta egyszer + 5 mg prednizon/prednizolon naponta kétszer, vagy 160 mg enzalutamid naponta egyszer) (n = 126). Az elsődleges végpont a 2. prosztatarák munkacsoport (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2) definíciója szerinti radiológiai progressziómentes túlélés (radiographic progression free-survival, rPFS) volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés, a PSA-válasz és a tumorválasz. A demográfiai adatok és a betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karok között. Kiinduláskor a medián életkor 70 év, a betegek 95%-ának ECOG teljesítménystátusza 0-1, a medián Gleason-pontszáma pedig 8 volt. A betegek 61%-a kapott előzőleg androgén-receptort célzó kezelést a korábbi docetaxel-kezelés után. A vizsgálatban teljesült az elsődleges végpont: a radiológiai progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a kabazitaxel esetében az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (8 hónap vs. 3,7 hónap), a radiológiai progresszió kockázata pedig 46%-kal csökkent az androgén-receptort célzó kezeléssel összehasonlítva (lásd 6. táblázat és 2. ábra). 6. táblázat - A kabazitaxel hatásossága a CARD vizsgálatban, metasztatizáló, kasztrációrezisztens prostatacarcinomában szenvedő betegek kezelésében (beválasztás szerinti [intent-to-treat] elemzés) - radiológiai progressziómentes túlélés (rPFS) Kabazitaxel + prednizon/prednizolon + G-CSF n=129 Androgén-receptort célzó kezelés: abirateron + prednizon/prednizolon vagy enzalutamid n=126 Az események száma a zárás (cut-off) időpontjában (%) 95 (73,6%) 101 (80,2%) Medián rPFS (hónap) (95%-os CI) 8,0 (5,7-9,2) 3,7 (2,8-5,1) Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) 0,54 (0,40-0,73) p-érték1 < 0,0001 1stratifikált log-rang-próba, szignifikancia küszöb = 0,05 2. ábra - Elsődleges végpont: A radiológiai progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbével ábrázolva (ITT-populáció) A "+" jelek a cenzorált adatokat jelölik A randomizációkor használt stratifikációs tényezőkön alapuló, tervezett alcsoport elemzések relatív hazárdja az rPSF esetében 0,61 (95%-os CI: 0,39-0,96) volt a docetaxel-kezelés előtt androgén-receptort célzó kezelésben részesült betegeknél, és 0,48 (95%-os CI: 0,32-0,70) volt a docetaxel-kezelés után androgén-receptort célzó kezelésben részesült betegeknél. A kabazitaxel statisztikailag jobbnak bizonyult az androgén-receptort célzó komparátoroknál mindegyik alfa-védett, fő másodlagos végpontot illetően, ideértve a teljes túlélést (13,6 hónap a kabazitaxel-karon vs. 11,0 hónap az androgén-receptort célzó kezelési karon, HR: 0,64, 95% |
|