Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Retinoidok az acne lokális kezeléséhez, ATC kód: D10AD06

Hatásmechanizmus

Az Aklief krém 50 mikrogramm (mikrogramm/gramm) (m/m%) trifarotént tartalmaz, amely egy retinoidszerű hatással rendelkező, kémiailag stabil terfenil-karbonsav-származék. A trifarotén potens RAR?-agonista (retinsavreceptor-?-agonista), amely nagyon specifikusan (a RAR?-ra 50-szer szelektívebb, mint a RAR?-ra, és 8-szor szelektívebb, mint RARß-ra; a retinoid X receptoron (RXR) pedig egyáltalán nem fejt ki aktivitást) hat erre a receptorra.
Továbbá a trifarotén modulálja a retinoid célgéneket (differenciálódás és gyulladásos folyamatok) immortalizált keratinocitákban és rekonstruált epidermisben.

Farmakodinámiás hatások

Az orrszarvúhoz hasonlóan ráncos, szőrtelen bőrű "Rhino-mouse" egérmodellen a trifarotén kifejezett comedolyticus aktivitást fejtett ki, csökkentette a comedók számát és számottevően növelte az epidermis vastagságát. Ebben a modellben a trifarotén más ismert retinoidokkal megegyező comedolyticus hatást váltott ki, körülbelül tizedakkora dózisban.

Emellett a trifaroténnél gyulladáscsökkentő és depigmentáló aktivitást is kimutattak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Az Aklief krém naponta egyszeri, esti alkalmazását 12 hét során értékelték 2 azonos elrendezésű randomizált, multicentrikus, párhuzamos csoportos, kettős vak, vivőanyagkontrollos vizsgálatban. Ezekben összesen 2420 olyan beteg vett részt, akik legalább 9 évesek voltak és akiknél közepesen súlyos acne vulgaris állt fenn az arcon vagy a törzsön.

Az acne súlyosságát a vizsgálóorvos általi általános értékelés 5 pontos IGA (Investigator's Global Assessment) skálájával mérték fel az arcon, illetve az orvos általi általános értékelés PGA (Physician's Global Assessment) skálájával mérték fel a törzsön. Közepesen súlyos acne vulgaris alatt 3. fokú - közepesen súlyos pontszámot értettek (lásd 2. táblázat).

2. táblázat: A vizsgálóorvos általi általános értékelés és az orvos általi általános értékelés skálája

0
Tiszta
Tiszta bőr, gyulladásos vagy nem gyulladásos laesiók nélkül.
1
Majdnem tiszta
Elszórtan csekély számú comedo és csekély számú kicsiny papula.
2
Enyhe
Könnyen felismerhető; a felület kevesebb mint fele érintett. Néhány comedo és néhány papula és pustula.
3
Közepesen súlyos

A felület több mint fele érintett. Számos comedo, papula és pustula. Jelen lehet egy nodus is.
4
Súlyos

A teljes felület érintett. Comedók, sok papula és pustula borítja. Jelen lehet néhány nodus is.

Mindkét kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban három azonos elsődleges hatásossági társvégpontot határoztak meg: 1) a sikeresség aránya az IGA és a PGA kimenetel alapján (a "tiszta" és "majdnem tiszta" állapotú, a kiinduláshoz képest legalább 2 fokozatot változott betegek százalékos aránya), valamint a 2) gyulladásos és a 3) nem gyulladásos laesiók számának abszolút és százalékos változása a kiinduláshoz képest a 12. héten.

Összesen a résztvevők 87%-a volt fehér bőrű és 55%-uk volt nő. Harmincnégy résztvevő (1,4%) 9-11 éves, 1128 résztvevő (47%) 12-17 éves, 1258 résztvevő (52%) pedig 18 éves vagy idősebb volt. Minden betegnél közepesen súlyos acne vulgaris állt fenn az arcon, 99%-uknál pedig a törzsön is. Kiinduláskor a résztvevőknél 7 és 200 közötti (átlagosan 36) gyulladásos laesio volt jelen az arcon, míg számuk 0 és 220 közötti (átlagosan 38) volt a törzsön. Továbbá a résztvevőknél 21 és 305 közötti (átlagosan 52) nem gyulladásos laesio volt jelen az arcon, míg számuk 0 és 260 közötti (átlagosan 46) volt a törzsön.

A következő táblázatok ismertetik az IGA és PGA sikeresség arányát, az acnés laesiók számában bekövetkezett abszolút csökkenés átlagát és annak százalékban kifejezett mértékét a kiinduláshoz képest, 12 hetes kezelést követően:

3. táblázat: Az arcon jelentkező acne javulása a vizsgálóorvos általi általános értékelés szerint, valamint a laesiók számának változása a 12. héten (beválasztás szerinti populáció; többszörös imputáció)
Elsődleges hatásossági végpontok
18251. vizsgálat
18252. vizsgálat

AKLIEF krém
Vivőanyag krém
AKLIEF krém
Vivőanyag krém

N=612
N=596
N=602
N=610
IGA sikeresség aránya (%)
(Legalább 2 fokozatnyi javulás és "tiszta" (0) vagy "majdnem tiszta" (1) IGA minősítés)
29,4
19,5
42,3
25,7
Százalékos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
9,8 (4,8, 14,8), p?0,001
-
16,6 (11,3, 22,0)
p<0,001
-
Gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
Legkisebb négyzetek (least squares, LS) átlaga (standard hiba [standard error, SE])
-19,0 (0,50)
-15,4 (0,51)
-24,2 (0,51)
-18,7 (0,51)
LS átlagának különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-3,6 (-4,9, -2,2), p?0,001

-
-5,6 (-6,9, -4,3)
p<0,001
-
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga (%)
Átlag (SE)
15,7 (0,52)
19,3 (0,64)
12,0 (0,51)
17,6 (0,58)
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga
-54,4
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-44,8

-66,2
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-51,2
Nem gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
LS átlaga (SE)
-25,0 (0,87)
-17,9 (0,87)
-30,1 (0,71)
-21,6 (0,71)
LS átlagának különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-7,1 (-9,4, -4,8), p?0,001
-
-8,5 (-10,3, -6,6), p?0,001
-
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga (%)
Átlag (SE)
28,0 (1,08)
34,5 (1,22)
20,6 (0,71)
28,9 (0,97)
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga
-49,7
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-35,7

-57,7
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-43,9

4. táblázat: A törzsön jelentkező acne javulása az orvos általi általános értékelés szerint, valamint a laesiók számának változása a 12. héten (beválasztás szerinti populációban, a törzsön jelentkező acne tekintetében; többszörös imputáció)
Másodlagos végpontok
18251. vizsgálat
18252. vizsgálat

AKLIEF
krém
Vivőanyag krém
AKLIEF krém
Vivőanyag krém

N=600
N=585
N=598
N=609
PGA sikeresség aránya (%)
(Legalább 2 fokozatnyi javulás, "tiszta" (0) vagy "majdnem tiszta" (1) PGA minősítés)
35,7
25,0
42,6
29,9
Százalékos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
10,7 (5,4, 16,1)
p<0,001
-
12,7 (7,2, 18,2)
p<0,001
-
Gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
LS átlaga (SE)
-21,4 (0,54)
-18,8 (0,55)
-25,5 (0,59)
-19,8 (0,58)
LS átlagának különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-2,5 (-4,0, -1,1), p?0,001
-
-5,7 (-7,2, -4,2), p?0,001
-
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga (%)
Átlag (SE)
15,9 (0,60)
17,9 (0,64)
13,5 (0,57)
18,8 (0,71)
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga
-57,4
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-50,0
-65,4
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-51,1
Nem gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
LS átlaga (SE)
-21,9 (0,93)
-17,8 (0,94)
-25,9 (0,67)
-20,8 (0,66)
LS átlagának különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-4,1 (-6,6, -1,7), p=0,001
-
-5,0 (-6,8, -3,3)
p<0,001
-
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga (%)
Átlag (SE)
24,5 (1,01)
29,4 (1,17)
20,5 (0,78)
24,5 (0,77)
A kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változás átlaga
-49,1
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-40,3
-55,2
p<0,001 a vivőanyaghoz képest
-45,1

Gyermekek és serdülők
9-11 évesek korcsoportja: A III. fázisú vizsgálatokban összesen csak 34, ebbe a korcsoportba tartozó gyermek vett részt - 19-en a 18251. vizsgálatban, 15-en a 18252. vizsgálatban. Ebben a korcsoportban a betegek száma alacsony volt, a hatásosságot nem lehetett igazolni

12-17 évesek korcsoportja: A III. fázisú vizsgálatokban összesen 1128, közepesen súlyos acne vulgarisban szenvedő, 12-17 éves gyermek és serdülő vett részt: 573-an a 18251. vizsgálatban, 555-en a 18252. vizsgálatban.
A következő táblázatok ismertetik az IGA és PGA sikeresség arányát, az acnés laesiók számában bekövetkezett abszolút csökkenés átlagát és annak százalékban kifejezett mértékét a kiinduláshoz képest, 12 hetes kezelést követően:

5. táblázat: Az arcon jelentkező acne javulása a vizsgálóorvos általi általános értékelés szerint, valamint a laesiók számának változása a 12. héten, 12-17 éveseknél (beválasztás szerinti populáció; többszörös imputáció)
Elsődleges hatásossági végpontok
18251. vizsgálat
18252. vizsgálat

AKLIEF
krém
Vivőanyag krém
AKLIEF
krém
Vivőanyag krém

(n=304)
(n=269)
(n=267)
(n=288)
IGA sikeresség aránya (%)
Legalább 2 fokozatnyi javulás, "tiszta" (0) vagy "majdnem tiszta" (1) IGA minősítés
25,6

14,7
35,8

20,4
A sikeresség arányának százalékos különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
10,9 (4,3, 17,6)
p<0,001
-
15,4 (7,9, 23,0)
p<0,001
-

Gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
-18,7

-14,8
-24,0

-18,7
Átlagos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-3,8 (-6,5, -1,2)
p<0,001
-
-5,3 (-8,1, -2,6)
p<0,001
-

Nem gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
-26,5

-16,8
-33,8

-22,8
Átlagos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-9,6 (-13,8, -5,4)
p<0,001
-
-11,0 (-15,2, -6,8)
p<0,001
-
6. táblázat A törzsön jelentkező acne javulása az orvos általi általános értékelés szerint, valamint a laesiók számának változása a 12. héten, 12-17 éveseknél (beválasztás szerinti populáció a törzsön; többszörös imputáció)
Másodlagos végpontok
18251. vizsgálat
18252. vizsgálat

AKLIEF
krém
Vivőanyag krém
AKLIEF
krém
Vivőanyag krém

(n=302)
(n=269)
(n=267)
(n=288)
PGA sikeresség aránya (%)
Legalább 2 fokozatnyi javulás, "tiszta" (0) vagy "majdnem tiszta" (1) PGA minősítés
31.8
21,0
38,7

25,8
A sikeresség arányának százalékos különbsége a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
10,8 (3,5, 18,1)
p<0,001
-
12,9 (5,0, 20,8)
p<0,001
-

Gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
-21,4
-18,0
-25,4
-19,2
Átlagos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-3,4 (-6,3, -0,5)
p<0,001
-
-6,2 (-9,2, -3,3)
p<0,001
-

Nem gyulladásos laesiók
A kiinduláshoz képest bekövetkezett abszolút változás átlaga
-22,2
-17,2
-25,7
-20,1
Átlagos különbség a vivőanyaghoz képest (95%-os CI)
-5,0 (-9,1, -0,8)
p<0,001
-
-5,7 (-9,1, -2,2)
p<0,001
-

Hosszú távú hatásosság
A 3. vizsgálatban - egy 1 évig tartó, 453 közepesen súlyos, az arcon vagy a törzsön fellépő acne vulgarisban szenvedő, 9 éves vagy idősebb beteggel végzett, nyílt elrendezésű biztonságossági vizsgálatban - az Aklief krém igazoltan, klinikailag jelentős mértékben javította az IGA és a PGA szerinti sikeresség arányát, amelyek a következők szerint nőttek:
- a 12. heti 26,6%-ról az 52. heti vizitre 65,1%-ra az arcot illetően, valamint
- a 12. heti 38,6%-ról az 52. heti vizitre 66,9%-ra a törzset illetően.
Az ugyanannál a vizsgálati alanynál észlelt IGA és PGA szerinti sikeresség a 12. heti 22,0%-ról az 52. heti vizitre 57,9%-ra emelkedett.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A trifarotén Aklief krémből történő felszívódását acne vulgarisban szenvedő felnőttek, valamint gyermekek és serdülők (10-17 évesek) részvételével tanulmányozták. A résztvevőket 30 napon át, naponta egyszer 2 gramm Aklief-fel kezelték az arcon, a vállon, a mellkason és a hát felső részén.
Összességében a szisztémás expozíció mértéke csekély volt és hasonlónak adódott a felnőttek, illetve a gyermekek és serdülők esetében.
Négy heti kezelés után a tizenkilenc felnőtt résztvevőből hét főnél (37%) volt mérhető a trifarotén plazmaszintje. A Cmax a mennyiségi kimutathatóság alsó határa alatti értéktől (LOQ <5 pg/ml) 10 pg/ml-ig terjedt, az AUC0-24h pedig 75-104 pg×h/ml tartományban volt.
A tizenhét gyermek és serdülő közül három főnél (18%) következett be mennyiségileg kimutatható szisztémás expozíció. A Cmax a mennyiségi kimutathatóság alsó határa alatti értéktől (LOQ <5 pg/ml) 9 pg/ml-ig terjedt, az AUC0-24h pedig 89-106 pg×h/ml tartományban volt.
A dinamikus egyensúlyi állapot felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőnél is 2 heti topicalis alkalmazást követően alakult ki. Nem várható a gyógyszer felhalmozódása hosszú távú alkalmazás mellett.

Eloszlás
A trifarotén behatol a bőrbe, exponenciálisan oszlik el a stratum corneumból az epidermisbe és a dermisbe.
Egy in vitro vizsgálat igazolta, hogy a trifarotén több mint 99,9%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Nem figyelték meg azt, hogy a trifarotén jelentősen kötődne vörösvértestekhez.

Biotranszformáció
Emberi máj mikroszómaákkal és rekombináns CYP450-enzimekkel végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a trifarotént elsősorban a CYP2C9, a CYP3A4, a CYP2C8, valamint kisebb mértékben a CYP2B6 metabolizálja.

Farmakokinetikai gyógyszerinterakciós potenciál
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az Aklief krém a topicalis alkalmazás után kialakuló szisztémás koncentrációban nem gátolta a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4 CYP450-izoenzimeket, valamint nem indukálta a CYP1A2, 2B6 vagy 3A4 izoenzimeket.
In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az Aklief krém a topicalis alkalmazás után kialakuló szisztémás koncentrációban nem gátolta a MATE, OATP, OAT vagy OCT uptake transzportereket, illetve a BCRP, PgP, BSEP vagy MPR efflux transzportereket.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Megjegyzés: azt, hogy az állati expozíció hányszorosa a humán szisztémás expozíciónak, naponta egyszer alkalmazott 2 g Aklief krém topicalis humán dózisával való összehasonlítással határozták meg, a görbe alatti terület (AUC) alapján.

A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású per os dózistoxicitási, genotoxicitási vagy karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Törpemalacokkal végzett, legfeljebb 9 hónapig tartó dermalis ismételt adagolású toxicitásvizsgálatokban a trifarotén szisztémás expozíciója nagyon alacsony volt, rendszerint a mennyiségi kimutathatóság határértéke alatt maradt. Nem léptek fel szisztémás hatások, az egyetlen említésre méltó észlelés visszafordítható bőrirritáció volt az alkalmazás helyén.
Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a vemhes patkányoknak és nyulaknak az organogenezis során adott per os trifarotén teratogén és embriotoxikus volt olyan expozíció (AUC) esetén, amely 1614-18 245-szöröse, illetve 800-4622-szerese az embereknél a 2 g-os maximális javasolt humán dózis (maximum recommended human dose, MRHD) esetén kialakuló expozíciónak.

A trifarotén nem volt teratogén patkányoknál és nyulaknál az embereknél megfigyelt expozíció 534-szeresének, illetve 98-szorosának megfelelő szisztémás expozíció esetén.
A trifarotén nem fejtett ki hatásokat a pre- és a postnatalis fejlődésre patkányoknál még a legmagasabb vizsgált orális dózisokban sem, amelyek az embereknél megfigyeltnél szisztémás expozíció (AUC) 595-1877-szeresének feleltek meg.
A per os trifarotén patkányoknál nem károsította a termékenységet a 2 g-os humán dózis kb. 1754-szeresének (hímeknél) illetve 1877-szeresének (nőstényeknél) megfelelő expozíciók esetén sem. Kutyáknál történő per os alkalmazást követően azonban piknotikus/apoptotikus csírasejtekkel járó csírasejt-degenerációt figyeltek meg a legkisebb, napi 0,2 mg/ttkg vizsgált adagtól kezdődően, amely az embernél megfigyelt szisztémás expozíció 1170-szeresének felel meg. Az ezzel a jelenséggel érintett összes állatnál szintén előfordult hypospermatogenesis, valamint törmelék a mellékherében. Az észlelt jelenségek nem múltak el maradéktalanul 8 hét után, ami hosszan tartó, adott esetben krónikus hatás lehetőségét veti fel. Ezeket a hatásokat a legkisebb vizsgált dózis mellett is észlelték, ezért nem ismert, hogy kisebb dózisoknál mennyire relevánsak az eredmények.
Patkányokkal végzett per os vizsgálatban a trifarotén és/vagy a kapcsolódó metabolitok kiválasztódtak az anyatejbe.