Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció előretöltött fecskendőben. Az oldat átlátszó és színtelen folyadék, pH: 5,2-5,8, ozmolaritás: 285-330 mOsm/kg 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3 ml ikatibant-acetát előretöltött fecskendőnként, ami 30 mg ikatibantnak felel meg. 10 mg ikatibantot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-klorid tömény ecetsav (puffer) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Icatibant Stada C1-észteráz-inhibitor hiányos felnőttek, serdülők, illetve 2 éves vagy idősebb gyermekek örökletes angioödémája (hereditary angioedema, HAE) esetén kialakuló akut rohamok tüneti kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Icatibant Stada-t egészségügyi szakember felügyelete mellett kell használni. Adagolás Felnőttek Az ajánlott adag felnőtteknél 30 mg Icatibant Stada egyetlen subcutan injekció formájában. Az esetek többségében egyetlen Icatibant Stada injekció elegendő a roham kezelésére. Elégtelen hatás vagy a tünetek ismételt megjelenése esetén 6 óra elteltével egy második Icatibant Stada injekció adható. Amennyiben a második injekció hatása elégtelen vagy a tünetek visszatérnek, újabb 6 óra elteltével egy harmadik Icatibant Stada injekciót lehet beadni. 24 órán belül nem szabad háromnál több Icatibant Stada injekciót beadni. A klinikai vizsgálatokban nem alkalmaztak havi 8-nál több ikatibant injekciót. Gyermekek és serdülők A gyermekek és serdülők (2 és betöltött 18. életév közötti életkorúak) testtömeg szerinti ajánlott Icatibant Stada adagja az 1. táblázatban található. 1. táblázat: Adagolási rend gyermekeknél és serdülőknél Testtömeg Dózis (injekciós térfogat) 12 kg-25 kg 10 mg (1,0 ml) 26 kg-40 kg 15 mg (1,5 ml) 41 kg-50 kg 20 mg (2,0 ml) 51 kg-65 kg 25 mg (2,5 ml) >65 kg 30 mg (3,0 ml) A klinikai vizsgálatban nem alkalmaztak 1-nél több ikatibant injekciót HAE-rohamonként. 2 évesnél fiatalabb vagy 12 kg testtömeg alatti gyermekek esetében nem adhatók adagolásra vonatkozó ajánlások, ugyanis a készítmény biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg ebben a gyermekgyógyászati csoportban. Idősek A 65 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre információk. Kimutatták, hogy idős betegeknél nagyobb az ikatibant szisztémás expozíciója. Az ikatibant biztonságossága szempontjából ennek jelentősége nem ismert (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az alkalmazás módja Az Icatibant Stada-t subcutan, lehetőleg hasi területen kell alkalmazni. Az Icatibant Stada oldatos injekciót a beadandó mennyiség miatt lassan kell beinjekciózni. Az Icatibant Stada fecskendők kizárólag egyszerhasználatosak. Az alkalmazási útmutatót lásd a betegtájékoztatóban. Gondozó általi beadás/öninjekciózás Az Icatibant Stada gondozó által történő beadásáról, illetve öninjekciózásáról kizárólag olyan orvos hozhat döntést, aki jártas az örökletes angioödéma diagnosztizálásában és kezelésében (lásd 4.4 pont). Felnőttek Az Icatibant Stada-t a beteg kizárólag azt követően adhatja be saját magának vagy a gondozó a betegnek, hogy részesültek egy, egészségügyi szakember által tartott, a subcutan injekciózási technika elsajátítását célzó képzésben. Két és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők Az Icatibant Stada-t a gondozó kizárólag azt követően adhatja be, hogy részesült egy, egészségügyi szakember által tartott, a subcutan injekciózási technika elsajátítását célzó képzésben. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Gégeödémás rohamok Azokat a betegeket, akiknél gégeödémás rohamok jelentkeznek, az injekció beadását követően a megfelelő egészségügyi intézményben kell kezelni, amíg az orvos megítélése szerint biztonságosan haza nem bocsáthatók. Ischaemiás szívbetegség Ischaemiás körülmények között a 2-es típusú bradikininreceptor-antagonista hatás miatt elméletileg romolhat a szívfunkció, és a koszorúerekben csökkenhet a véráramlás. Ezért körültekintően kell eljárni, ha az ikatibantot akut ischaemiás szívbetegségben vagy instabil angina pectorisban szenvedő betegeknek adják (lásd 5.3 pont). Stroke Bár bizonyítékok támasztják alá a B2-receptor-blokád jótékony hatását közvetlenül a stroke-ot követően, elméletileg lehetséges, hogy az ikatibant gyengítheti a bradikinin pozitív, késői fázisban kifejtett neuroprotektív hatásait. Ennek megfelelően körültekintően kell eljárni, ha az ikatibantot a stroke-ot követő hetekben adják be a betegeknek. Gondozó általi beadás/Öninjekciózás Azoknál a betegeknél, akik korábban soha nem kaptak ikatibantot, az első kezelést egészségügyi intézményben vagy orvos irányítása alatt kell alkalmazni. Ha az öninjekciózás vagy gondozó által történő beadás után a tünetek nem enyhülnek megfelelően vagy kiújulnak, a betegnek vagy a gondozónak orvosi tanácsot kell kérnie. Az ugyanarra a rohamra esetlegesen szükségessé váló következő adagokat felnőtteknél egészségügyi intézményben kell beadni (lásd 4.2 pont). Serdülők és gyermekek esetében az ugyanarra a rohamra történő további adagok beadására vonatkozóan nincsenek adatok. Azoknak a betegeknek, akiknél gégeödémás rohamok jelentkeznek, mindig orvosi tanácsot kell kérniük, és az injekció otthoni beadását követően is egészségügyi intézményben kell felügyelet alatt maradniuk. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre egynél több HAE-roham ikatibanttal történő kezelésével kapcsolatosan. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz fecskendőnként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ikatibant kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az ikatibant alkalmazását követően kimerültségről, levertségről, fáradtságról, aluszékonyságról és szédülésről számoltak be. Ezek a tünetek a HAE-roham következményeként is kialakulhatnak. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, ha fáradtnak érzik magukat vagy szédülnek. 4.9 Túladagolás A túladagolással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai információk. Egy 3,2 mg/ttkg-os intravénás adag (a terápiás adagnak körülbelül 8-szorosa) múló bőrpírt, viszketést, kipirulást vagy alacsony vérnyomást okozott egészséges résztvevőknél. Terápiás beavatkozásra nem volt szükség. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem várhatók a CYP450-nel összefüggő farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások (lásd 5.2 pont). Az ikatibant és angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) gátlók együttes alkalmazását nem vizsgálták. Az ACE-gátlók az örökletes angioödémában szenvedő betegek esetében a bradikinin szintjének lehetséges emelkedése miatt ellenjavalltak. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A gyógyszer törzskönyvezéséhez felhasznált klinikai vizsgálatok során összesen 999 HAE-rohamot kezeltek egészségügyi szakember által subcutan adott 30 mg ikatibanttal. Egészségügyi szakemberek összesen 129 egészséges személynek és 236 HAE-ban szenvedő betegnek adtak 30 mg ikatibantot subcutan. A klinikai vizsgálatokban a subcutan ikatibanttal kezelt betegek majdnem mindegyikénél megfigyeltek az injekció helyén kialakuló reakciót (amelyet bőrirritáció, duzzanat, fájdalom, viszketés, bőrpirosság, égető érzés jellemez). Ezek a reakciók általában enyhék vagy közepesen súlyosak és átmenetiek voltak, és további beavatkozás nélkül elmúltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatások gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: Nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100-< 1/10); nem gyakori (? 1/1000-< 1/100); ritka (? 1/10 000-< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). A forgalomba hozatal után tapasztalt minden mellékhatást dőlt betűvel tüntettük fel. 2. táblázat: Az ikatibant alkalmazása során jelentett mellékhatások. Szervrendszer (gyakorisági kategória) Gyakoriság Preferált kifejezés Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Szédülés Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés Erythema Viszketés Nem ismert Urticaria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Injekció beadásának helyén fellépő reakciók* Gyakori Pyrexia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett transzaminázszint * Suffusio az injekció helyén, haematoma az injekció helyén, injekció helyén jelentkező égő érzés, erythema az injekció beadási helyén, érzéscsökkenés az injekció helyén, irritáció az injekció helyén, zsibbadtság az injekció beadásának helyén, oedema az injekció helyén, fájdalom az injekció helyén, nyomásérzés az injekció helyén, pruritus az injekció helyén, duzzanat az injekció helyén, az injekció helye körüli urticaria és melegség az injekció helyén. Gyermekek és serdülők Összesen 32, örökletes angioödémában szenvedő gyermekgyógyászati beteget (nyolc, 2 és 11 éves kor közötti gyermeket, valamint huszonnégy, 12 és betöltött 18 éves kor közötti serdülőt), kezeltek ikatibanttal klinikai vizsgálatok keretében. Harmincegy beteg egyetlen ikatibant adagot kapott, 1 (serdülőkorú) beteg pedig két HAE-roham miatt kapott ikatibantot (összesen két adagot). Az ikatibantot subcutan injekció formájában alkalmazták 0,4 mg/testtömegkilogramm, de legfeljebb 30 mg maximális adagban. A subcutan ikatibanttal kezelt gyermekgyógyászati betegek többsége az injekció beadásának helyén keletkező reakciókat, így például erythemát, duzzanatot, égő érzést, bőrfájdalmat és -viszketést/pruritust tapasztalt. Ezek a mellékhatások enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és megegyeztek a felnőtteknél tapasztalt reakciókkal. Két gyermekgyógyászati betegnél alakultak ki súlyosnak ítélt reakciók az injekció beadásának helyén, amelyeket 6 órán belül sikerült teljesen megszüntetni. A reakciók a következők voltak: erythema, duzzanat, égő érzés és melegség érzet. A klinikai vizsgálatok alatt a nemi hormonok szintjét érintő klinikailag szignifikáns változás nem volt megfigyelhető. A kiválasztott mellékhatások ismertetése Immunogenitás A kontrollos, III. fázisú vizsgálatok során felnőtteknél végzett ismételt kezelések alkalmával ritka esetekben az ikatibant elleni antitestek átmeneti pozitivitását észlelték. A hatásosság minden betegnél továbbra is fennmaradt. Az ikatibant elleni antitestek iktibant-kezelés előtti és utáni vizsgálata egy ikatibanttal kezelt beteg esetében adott pozitív eredményt. Ezt a beteget 5 hónapon át követték, és a további minták negatívak voltak az ikatibant elleni antitestekre. Az ikatibanttal kapcsolatosan túlérzékenységről vagy anaphylaxiás reakciókról nem számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb hematológiai szerek és örökletes angioödéma kezelésére szolgáló gyógyszerek, ATC kód: B06AC02. Hatásmechanizmus A HAE (egy autoszomális domináns betegség) oka a C1-észteráz gátló hiánya vagy működési zavara. A HAE-rohamokat a klinikai tünetek kialakulásában kulcsszerepet játszó mediátornak, a bradikininnek a fokozott felszabadulása kíséri. A HAE subcutan és/vagy submucosalis oedemával járó, időszakonként kialakuló rohamok formájában jelentkezik, amelyek a felső légutakat, a bőrt és az emésztőrendszert érintik. Egy roham rendszerint 2-5 napig tart. Az ikatibant a 2-es típusú bradikinin-receptor (B2) szelektív kompetitív antagonistája. A bradikininhez hasonló szerkezetű szintetikus dekapeptid, de 5, nem proteinogén aminosavat tartalmaz. HAE esetén a magasabb bradikinin-koncentráció a klinikai tünetek kialakulásának fő mediátora. Farmakodinámiás hatások Egészséges, fiatal alanyoknak 4 órán keresztül 0,8 mg/ttkg adagot, illetve 1,5 mg/ttkg/nap adagot vagy 0,15 mg/ttkg/nap adagot 3 napig alkalmaztak, és nem alakult ki bradikinin által indukált hypotonia, vasodilatatio és reflex tachycardia. Az ikatibant kompetitív antagonistának bizonyult, amikor a bradikinin kiváltó dózisát 4-szeresére emelték. Klinikai hatásosság és biztonságosság A hatásossági adatok egy kezdeti, nyílt, II. fázisú vizsgálatból és három kontrollos III. fázisú vizsgálatból származnak. A III. fázisú klinikai vizsgálatok (FAST-1 és FAST-2) randomizált, kettős-vak, kontrollos vizsgálatok voltak, amelyek elrendezése - a komparátort leszámítva (az egyikben orális tranexámsav volt az összehasonlító készítmény, a másik pedig placebo-kontrollos volt) - megegyezett. Összesen 130 beteget randomizáltak a 30 mg adagban adott ikatibanttal (63 beteg) vagy az összehasonlító készítménnyel végzett kezelésre (tranexámsav, 38 beteg, vagy placebo, 29 beteg). Az ezt követő HAE epizódokat a vizsgálat nyílt meghosszabbításában kezelték. A gégében kialakuló angioödéma tüneteit mutató betegek nyílt elrendezésben kaptak ikatibant-kezelést. A III. fázisú vizsgálatokban az elsődleges hatásossági végpont a tünetek enyhülésének bekövetkezéséig eltelt idő volt, amelyet vizuális analóg skála (visual analog score, VAS) használatával mértek. A vizsgálatok hatásossági eredményeit a 3. táblázat mutatja. A FAST-3 randomizált, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, melyben 98 felnőtt beteg vett részt, akiknek a medián életkora 36 év volt. A betegeket subcutan injekcióban adott 30 mg ikatibant vagy placebo alkalmazására randomizálták. A vizsgálat betegeinek egy alcsoportja akut HAE-rohamokat tapasztalt androgének, antifibrinolitikus szerek, illetve C1-gátlók alkalmazása során. Az elsődleges végpont a tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt idő volt, amelyet egy 3 tételes - a bőrduzzanat, a bőrfájdalom és a hasi fájdalom értékeléséből álló - összetett vizuális analóg pontszám (VAS-3) alapján mértek. A 4. táblázat a FAST-3 vizsgálat hatásossági eredményeit mutatja be. Az ikatibanttal kezelt betegeknél mindegyik vizsgálatban hamarabb következett be a tünetek enyhülése (sorrendben 2,0, 2,5, illetve 2,0 óra elteltével) a tranexámsavhoz (12,0 óra) és a placebóhoz (4,6 és 19,8 óra) képest. Az ikatibant-kezelés hatását a másodlagos hatásossági végpontok is megerősítették. Ezen kontrollos, III. fázisú vizsgálatok integrált elemzésében a tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt idő, valamint a tünetek elsődleges enyhülésének kezdetéig eltelt idő hasonló volt, tekintet nélkül a korcsoportra, a nemre, a rasszra, a testtömegre, valamint attól függetlenül, hogy a beteg alkalmazott-e androgéneket vagy antifibrinolitikus szereket. A kontrollos, III. fázisú vizsgálatok során az ismételt rohamok esetében is konzisztens volt a terápiás válasz. Összesen 237 beteget kezeltek 1386, 30 mg-os ikatibant dózissal, 1278, akut HAE-roham miatt. Az első 15, ikatibanttal kezelt roham (1114 dózis 1030 rohamra) esetén a tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt medián idő minden roham esetében hasonló (2,0-2,5 óra) volt. Ezen HAE-rohamok 92,4%-át az ikatibant egyszeri dózisával kezelték. 3. táblázat A FAST-1 és FAST-2 vizsgálat hatásossági eredményei Az IKATIBANTOT tranexámsavval/placebóval összehasonlító, kontrollos klinikai vizsgálat: hatásossági eredmények FAST-2 FAST-1 ikatibant tranexámsav ikatibant placebo Az alanyok száma a beválasztás szerinti (intent to treat, ITT) populációban 36 38 Az alanyok száma a beválasztás szerinti (ITT) populációban 27 29 VAS kiindulási érték (mm) 63,7 61,5 VAS kiindulási érték (mm) 69,3 67,7 Változás a kiindulási értékhez képest, 4 óra múlva -41,6 -14,6 Változás a kiindulási értékhez képest, 4 óra múlva -44,8 -23,5 Kezelések közötti különbség (95%-os CI, p-érték) -27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001 Kezelések közötti különbség (95%-os CI, p-érték) -23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002 Változás a kiindulási értékhez képest 12 óra múlva -54,0 -30,3 Változás a kiindulási értékhez képest 12 óra múlva -54,2 -42,4 Kezelések közötti különbség (95%-os CI, p-érték) -24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001 Kezelések közötti különbség (95%-os CI, p-érték) -15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028 A tünetek enyhülésének bekövetkezéséig eltelt idő medián értéke (óra) A tünetek enyhülésének bekövetkezéséig eltelt idő medián értéke (óra) Minden epizód (n = 74) 2,0 12,0 Minden epizód (n = 56) 2,5 4,6 Válaszarány (%-os, CI) a kezelés megkezdése után 4 órával) Válaszarány (%-os, CI) a kezelés megkezdése után 4 órával) Minden epizód (n = 74) 80,8 (63,1, 91,6) 30,6 (16,3, 48,1) Minden epizód (n = 56) 66,7 (46,0, 83,5) 46,4 (27,5, 66,1) A tünetek enyhülésének bekövetkezéséig eltelt idő mediánja: összes tünet (h): Hasi fájdalom Duzzanat a bőrön Fájdalom a bőrben 1,6 2,6 1,5 3,5 18,1 12,0 A tünetek enyhülésének bekövetkezéséig eltelt idő mediánja: összes tünet (h): Hasi fájdalom Duzzanat a bőrön Fájdalom a bőrben 2,0 3,1 1,6 3,3 10,2 9,0 A tünetek közel teljes megszűnéséig eltelt idő medián értéke (óra) A tünetek közel teljes megszűnéséig eltelt idő medián értéke (óra) Minden epizód (n = 74) 10,0 51,0 Minden epizód (n = 56) 8,5 19,4 A tünetek megszűnéséig eltelt idő mediánja, a beteg szerint (óra) A tünetek megszűnéséig eltelt idő mediánja, a beteg szerint (óra) Minden epizód (n = 74) 0,8 7,9 Minden epizód (n = 56) 0,8 16,9 A beteg állapotának általános javulásáig eltelt idő mediánja, az orvos szerint (óra) A beteg állapotának általános javulásáig eltelt idő mediánja, az orvos szerint (óra) Minden epizód (n = 74) 1,5 6,9 Minden epizód (n = 56) 1,0 5,7 4. táblázat: A FAST-3 vizsgálat hatásossági eredményei Hatásossági eredmények: FAST-3; kontrollos fázis -- a beválasztás szerinti (ITT) populáció Végpont Statisztika ikatibant placebo p-érték (n = 43) (n = 45) Elsődleges végpont A tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt idő - összetett VAS (óra) Medián 2,0 19,8 < 0,001 Egyéb végpontok A tünetek elsődleges enyhülésének kezdetéig eltelt idő (óra) Medián 1,5 18,5 < 0,001 Az összetett VAS-pontszámban a kezelés után 2 órával bekövetkezett változás Átlag -19,74 -7,49 < 0,001 A vizsgált személy által értékelt összetett tünetpontszámban 2 óra elteltével bekövetkezett változás Átlag -0,53 -0,22 < 0,001 A vizsgáló által értékelt összetett tünetpontszámban 2 óra elteltével bekövetkezett változás Átlag -0,44 -0,19 < 0,001 A tünetek közel teljes enyhüléséig eltelt idő (óra) Medián 8,0 36,0 0,012 A tünetek kezdeti javulásáig eltelt idő a vizsgált személy értékelése szerint (óra) Medián 0,8 3,5 < 0,001 A VAS-skála alapján meghatározott tünetek kezdeti javulásáig eltelt idő a vizsgáló értékelése szerint (óra) Medián 0,8 3,4 < 0,001 Ezekben a kontrollos, III. fázisú vizsgálatokban összesen 66 beteget kezeltek gégét érintő HAE-roham miatt. Az eredmények a nem gégét érintő HAE-rohamokat tapasztaló betegeknél is hasonlók voltak a tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt idő szempontjából. Gyermekek és serdülők Egy, nyílt elrendezésű, nem randomizált, egykaros klinikai vizsgálatot (HGT-FIR-086) végeztek összesen 32 beteggel. Minden beteg kapott legalább egy adag (0,4 mg/ttkg, de legfeljebb 30 mg) ikatibantot, és a betegek többségé minimálisan 6 hónapig utánkövetést végeztek. Tizenegy beteg prepubertás korú, 21 beteg pedig pubertás- vagy posztpubertás korú volt. A hatásossági populáció a HAE-rohama miatt ikatibanttal kezelt 22 betegből állt (11 prepubertás korú és 11 pubertás- vagy posztpubertás korú). Az elsődleges hatásossági végpont a tünetek enyhüléséig eltelt idő (TOSR, time to onset of symptom relief) volt, amelyet összetett, vizsgálatvezető által jelentett tüneti pontszám segítségével határoztak meg. A tünetek enyhüléséig eltelt idő meghatározása: a tünetek 20%-os javulásáig eltelt, órákban kifejezett idő. Összességében, a tünetek enyhüléséig eltelt medián idő 1,0 óra volt (95%-os konfidencia intervallum: 1,0-1,1 óra). A kezelés után 1 órával a betegek mintegy 50%-a, 2 órával utána pedig a betegek körülbelül 90%-a tapasztalta a tünetek enyhülését. Összességében, a tünetek minimális szintre történő csökkenéséig eltelt medián idő (a kezelés utáni legkorábbi időpont, amikor az összes tünet enyhe fokú volt vagy megszűnt) 1,1 óra volt (95%-os konfidencia intervallum: 1,0-2,0 óra). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ikatibant farmakokinetikáját az egészséges önkénteseknél és betegeknél intravénás és subcutan bejuttatási módot egyaránt alkalmazó vizsgálatok segítségével jellemezték. Az ikatibant farmakokinetikai profilja a HAE-betegek esetében hasonló az egészséges önkénteseknél megfigyelthez. Felszívódás Subcutan beadást követően az ikatibant abszolút biológiai hasznosulása 97%. A maximális koncentráció kialakulásáig eltelt idő körülbelül 30 perc. Eloszlás Az ikatibant eloszlási térfogata (Vss) körülbelül 20-25 l. A plazmafehérjékhez 44%-ban kötődik. Biotranszformáció Az ikatibantot a proteolitikus enzimek jelentős mértékben inaktív anyagcsere-termékekké metabolizálják, amelyek elsősorban a vizelettel választódnak ki. In vitro vizsgálatok megerősítették, hogy az ikatibant nem oxidatív metabolikus úton bomlik le, nem gátolja a fő citokróm P450 (CYP) izoenzimeket (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4), és nem indukálja a CYP 1A2-t, sem a CYP 3A4-et. Elimináció Az ikatibant főként metabolizáció útján eliminálódik, az adag kevesebb mint 10%-a ürül a vizelettel változatlan formában. A clearance körülbelül 15-20 l/h, és az adagtól független. A terminális plazma felezési idő körülbelül 1-2 óra. Különleges betegcsoportok Idősek Az adatok arra utalnak, hogy korhoz kapcsolódó csökkenés következik be a clearance-ben, ami körülbelül 50-60%-kal magasabb expozíciót eredményez az idős betegeknél (75-80 év) a 40 éves betegekkel összehasonlítva. Nem Az adatok arra utalnak, hogy a testtömeg szerinti korrekciót követően a kiürülés tekintetében nincs különbség a férfiak és nők között. Máj- és vesekárosodás Korlátozott adatok arra utalnak, hogy az ikatibant expozíciót a máj- vagy vesekárosodás nem befolyásolja. Rassz Az egyes rasszokban előforduló hatásokkal kapcsolatos információk korlátozottak. A rendelkezésre álló expozíciós adatok szerint a clearance tekintetében nincs különbség a nem fehérbőrű (n = 40) és fehérbőrű (n = 132) alanyok között. Gyermekek és serdülők A HGT-FIR-086 vizsgálatban meghatározták az ikatibant farmakokinetikáját gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 5.1 pont). Egyszeri subcutan alkalmazást (0,4 mg/ttkg, legfeljebb 30 mg) követően a maximális koncentráció eléréséig eltelt idő körülbelül 30 perc, a terminális felezési idő pedig körülbelül 2 óra. Az ikatibant expozíció tekintetében nincs észlelhető különbség a rohamon áteső és a rohammentes örökletes angioödémás betegek között. A felnőttektől és gyermekgyógyászati betegektől származó adatokat egyaránt felhasználó populációs farmakokinetikai modellezés kimutatta, hogy az ikatibant clearance-e a testtömegtől függ, és a gyermekgyógyászati HAE populációban alacsonyabb testtömeg mellett alacsonyabb clearance értékeket mértek. Testtömeg-tartomány szerinti adagoláson alapuló modellezés szerint a gyermekgyógyászati HAE populációban (lásd 4.2 pont) várható ikatibant expozíció alacsonyabb a HAE-ben szenvedő felnőtt betegekben végzett vizsgálatok során megfigyeltnél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokkal legfeljebb 6, kutyákkal 9 hónapig tartó, ismételt adagolású vizsgálatokat végeztek. Patkányoknál és kutyáknál egyaránt a keringő nemihormon-szintek dózisfüggő csökkenése volt tapasztalható, és az ikatibant ismételt alkalmazása visszafordítható módon bár, de késleltette a nemi érést. Kutyákkal végzett 9 hónapos vizsgálatban a maximális napi expozíció, amelyet a görbe alatti terület (AUC) határoz meg, a megfigyelhető káros hatást nem okozó dózisszintnél (No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) 2,3-szer volt nagyobb, mint a felnőtt embereknél 30 mg subcutan adag beadását követően mért AUC. Patkányokkal végzett vizsgálatban a NOAEL nem volt mérhető, ennek a vizsgálatnak azonban minden eredménye teljesen vagy részlegesen visszafordítható hatásokat mutatott a kezelt patkányoknál. Patkányoknál minden vizsgált dózisnál mellékvese hypertrophiát figyeltek meg. Az ikatibant-kezelés leállítása után a mellékvese hypertrophia visszafejlődését figyelték meg. A mellékvesével kapcsolatos eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Az ikatibant nem befolyásolta a hím egerek (csúcsdózis 80,8 mg/ttkg/nap) és a hím patkányok (csúcsdózis 10 mg/ttkg/nap) termékenységét. Egy 2 éves, az ikatibant rákkeltő potenciálját patkányokon értékelő vizsgálatban a humán terápiás dózisok mellett elért expozíciós szinteknek legfeljebb a kb. kétszeresét előidéző napi dózisoknak nem volt hatása a tumorok incidenciájára és morfológiájára. Az eredmények nem utalnak az ikatibant karcinogén potenciáljára. In vitro és in vivo tesztek standard sorozatában az ikatibant nem mutatott genotoxikus hatást. Az ikatibant nem volt teratogén, amikor a korai embrionális és magzati fejlődés során patkányoknak (legnagyobb adag: 25 mg/ttkg/nap) és nyulaknak (legnagyobb adag: 10 mg/ttkg/nap) subcutan injekcióban adták be. Az ikatibant a bradikinin erős antagonistája, és ezért a nagy adagokkal végzett kezelés hatással lehet a méhben a beágyazódás folyamatára és ezt követően a méh stabilitására a terhesség korai szakaszában. A méhre gyakorolt fenti hatások a terhesség késői szakaszában is megnyilvánulnak, amikor az ikatibant tokolitikus hatást fejt ki, és ez patkányoknál késői elléshez vezet, amely nagy adagok (10 mg/kg/nap) alkalmazása mellett nagyobb arányú magzati stresszhez és perinatális halálozáshoz vezet. Fiatalkorú patkányokkal végzett 2 hetes subcutan dózistartomány-kereső vizsgálatban kimutatták, hogy a maximálisan tolerált dózis 25 mg/ttkg/nap. Egy, fiatal állatokkal végzett pivotális toxicitási vizsgálatban, melynek során szexuálisan éretlen patkányokat 7 héten keresztül napi 3 mg/ttkg-os dózissal kezeltek, a herék és a mellékherék atrófiáját figyelték meg. A megfigyelt mikroszkópos elváltozások részben reverzíbilisek voltak. Az ikatibant reproduktív szövetekre gyakorolt hasonló hatását figyelték meg szexuálisan érett patkányok és kutyák esetében. Ezek a szövettani leletek összhangban voltak a gonadotropinokra gyakorolt hatásokkal, amelyekről már beszámoltak, és a következő kezelésmentes időszakban reverzíbilisnek bizonyultak. Az ikatibant egészséges kutyákban vagy különböző kutyamodellekben (kamrai pacelés, fizikai megterhelés és koszorúér-lekötés) sem in vitro (hERG csatorna) sem in vivo nem váltott ki a szívizomban semmilyen ingerületvezetési változást, és semmilyen kapcsolódó hemodinamikai elváltozás nem volt megfigyelhető. Megállapítást nyert, hogy az ikatibant számos, nem klinikai modellben súlyosbította az indukált cardialis ischaemiát, bár akut ischaemia esetén a káros hatásokat nem tudták következetesen igazolni. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 3 ml oldat 3 ml-es, (I. típusú színtelen üveg) előretöltött fecskendőben, szürke klórbutil dugattyúfejjel, luer-csúccsal, fehér polipropilén végütközővel. Az injekció beadásához külön 25G, 16 mm-es tűt mellékelnek. Egy előretöltött fecskendőt és egy injekciós tűt tartalmazó kiszerelés vagy gyűjtőcsomagolás, amely három előretöltött fecskendőt és három injekciós tűt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldatnak átlátszónak és színtelennek, valamint látható részecskéktől mentesnek kell lennie. Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél A megfelelő beadandó adagot a testtömeg alapján kell meghatározni (lásd 4.2 pont). Amikor a szükséges adag kevesebb, mint 30 mg (3 ml), a következő felszerelésre van szükség a megfelelő adag felszívásához és beadásához: * adapter (proximális és/vagy disztális, Luer-záras csatlakozóhüvely/csatoló) * 3 ml-es (ajánlott) beosztással ellátott fecskendő Az előretöltött ikatibant fecskendő és minden egyéb komponens kizárólag egyszer használatos. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A használt tűket és fecskendőket hegyes/éles hulladékok kidobására szolgáló tartályba kell kidobni. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II/2. csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18 D-61118 Bad Vilbel Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23952/01 1×3 ml I. típusú színtelen üveg előretöltött fecskendő + 1 tű OGYI-T-23952/02 3×3 ml I. típusú színtelen üveg előretöltött fecskendő + 1 tű 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. október 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. október 4. 13 OGYÉI/41289/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ikatibanttal összefüggésben nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatokon végzett vizsgálatok a méhen belüli beágyazódásra és a szülésre gyakorolt hatást mutattak (lásd 5.3 pont), de az emberre vonatkozó potenciális veszély nem ismert. Az ikatibant csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha az alkalmazásával járó potenciális előny indokolja a magzatot érintő potenciális kockázatot (pl. potenciálisan életveszélyes, gégeödémával járó rohamok kezelésére). Szoptatás Az ikatibant szoptató patkányoknál az anyaállat vérében mérthez hasonló koncentrációban kiválasztódik a tejbe. A patkánykölykök születés utáni fejlődését illetően semmilyen hatás nem volt kimutatható. Nem ismert, hogy az ikatibant kiválasztódik-e az humán anyatejbe, de ajánlott, hogy az Icatibant Stada-kezelést igénylő szoptató nők a kezelést követő 12 órában ne szoptassanak. Termékenység Az ikatibant ismételt alkalmazása mind patkányoknál, mind kutyáknál hatást gyakorolt a reprodukciós szervekre. Az ikatibantnak nem volt semmilyen hatása hím egér és patkány termékenységére (lásd 5.3 pont). Egy vizsgálat során, amelyben 39 egészséges felnőtt férfit és nőt kezeltek, akik 3 napon keresztül 6 óránként három 30 mg-os, összeségében 9 adagot kaptak, sem a nőknél, sem a férfiaknál nem észleltek a kiindulási szintekhez viszonyított, klinikailag jelentős változást a nemi hormonok bazális vagy GnRH-stimulált koncentrációjában. Az ikatibant nők esetében nem gyakorolt jelentős hatást sem a luteális fázis során mért progeszteronszintre, sem a luteális funkcióra, illetve a menstruációs ciklus hosszára, férfiaknál pedig nem befolyásolta jelentősen a spermiumok számát, motilitását vagy morfológiáját. Nem valószínű, hogy a vizsgálat során alkalmazott adagolási rendet klinikai körülmények között is alkalmaznák. | 
