Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció). Színtelen vagy enyhén sárgás folyadék. Az oldat pH-értéke megközelítőleg 6.0, ozmolalitása megközelítőleg 310 mOsm/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Minden előretöltött fecskendő 120 mg szatralizumabot tartalmaz mililiterenként. A szatralizumabot rekombináns DNS-technológiával állítják elő kínai hörcsög petefészeksejtekben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása hisztidin aszparaginsav arginin Poloxamer 188 Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Enspryng monoterápiában vagy immunszuppresszív szerekkel (IST) kombinációban javallt a neuromyelitis optica spektrumrendellenességek (NMOSD) kezelésére anti-aquaporin-4 IgG (AQP4IgG) szeropozitív felnőtt és 12 évesnél idősebb serdülőkorú betegeknél (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést a neuromyelitis optica (NMO) vagy az NMOSD kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni. Adagolás Az Enspryng monoterápiában vagy orális kortikoszteroidokkal (OCs), azatioprinnal (AZA) vagy mikofenolát-mofetillel (MMF) kombinálva alkalmazható (lásd 5.1 pont). Az adagolás a 12. évet betöltött, legalább 40 kg testtömegű serdülőkorú betegeknél megegyezik a felnőtt betegeknél alkalmazandó adagolással. Feltöltő dózisok Az ajánlott feltöltő dózis három alkalommal 120 mg szubkután (sc.) injekció kéthetente beadva (az első adag a 0. héten, a második adag a 2. héten és a harmadik adag a 4. héten). Fenntartó dózisok Az ajánlott fenntartó dózis 120 mg szubkután injekció négyhetente beadva. A kezelés időtartama Az Enspryng hosszú távú kezelésre szolgál. Késve beadott vagy kihagyott dózisok Ha egy injekció beadása a májenzimszintek emelkedésén kívül bármilyen okból kimaradt, azt az 1. táblázatban leírtak szerint kell beadni. 1. táblázat: Javasolt adagolás késve beadott vagy kihagyott dózisokhoz Utolsó beadott adag Javasolt adagolás késve beadott vagy kihagyott adagokhoz Kihagyott feltöltő dózis vagy kevesebb, mint 8 hét a fenntartó időszak alatt Az ajánlott dózist a lehető leghamarabb adja be, anélkül, hogy a következő tervezett dózisig várna. Feltöltő időszak Ha a második feltöltő dózis megkésett vagy kimaradt, ezt a dózist a lehető leghamarabb be kell adni, majd 2 héttel később a harmadik és utolsó feltöltő dózist. Ha a harmadik feltöltő dózis megkésett vagy kimaradt, ezt a dózist a lehető leghamarabb be kell adni, majd 4 héttel később az első fenntartó dózist. Fenntartó időszak Miután a megkésett vagy kihagyott dózist beadta, az adagolási sémát állítsa vissza minden 4. hétre 8 héttől kevesebb, mint 12 hétig Az ajánlott dózist a 0.*, 2. heteken kell beadni és ezután minden 4. héten. 12 hét vagy hosszabb Az ajánlott dózist a 0.*, 2., 4. héten kell beadni és ezután minden 4. héten. * A "0. hét" az első alkalmazás időpontját jelöli a kihagyott adag után. Dózismódosításra vonatkozó ajánlás májenzim-rendellenességek esetén Ha a glutamát-piruvát-transzamináz GPT (ALAT ) vagy az glutamát-oxálacetát transzamináz GOT (ASAT ) szintje meghaladja a normál érték felső határának (ULN) ötszörösét, és ehhez a bilirubinszint bármilyen mértékű emelkedése társul, a kezelést abba kell hagyni, és nem javasolt újrakezdeni. Ha a GPT vagy GOT-emelkedés több mint ötszörösen meghaladja a normál érték felső határát, és ehhez nem kapcsolódik a bilirubinszint emelkedése, a kezelést abba kell hagyni. A kezelés újraindítható 120 mg dózisú szubkután injekcióval négyhetente, ha a GPT- és GOT-szint normalizálódott, illetve kezelés előny-kockázat arány értékelése alapján az adott betegnél. Amennyiben a kezelés újraindítása mellett döntenek, a májparamétereket szorosan monitorozni kell, és ha az GOT (ASAT) vagy GPT (ALAT) vagy a bilirubin bármilyen további emelkedését észlelik, a kezelést abba kell hagyni, és nem javasolt újrakezdeni (lásd 4.4 és 4.8 pont). 2. táblázat: Javasolt adagolás a kezelés újrakezdéséhez a máj transzaminázok emelkedése után Utolsó beadott dózis Javasolt adagolás a kezelés újrakezdésekor Kevesebb, mint 12 hét A kezelést az ajánlott dózissal kell újra kezdeni,4 hetente adva. 12 hét vagy ennél hosszabb A kezelést az ajánlott dózissal kell újra kezdeni a 0.*, 2, 4. héten, 4 hetente adva. * A "0. hét" az első alkalmazás időpontját jelöli a kezelés újraindítása után. Dózismódosításra vonatkozó ajánlás neutropenia esetén Amennyiben a neutrofilszám 1,0 x 109/l alá csökken és ezt ismételt vizsgálat is megerősíti, a kezelést le kell állítani amíg a neutrofilszám >1,0 x 109/l. Dózismódosításra vonatkozó ajánlás alacsony vérlemezkeszám esetén Ha a vérlemezkeszám alacsonyabb mint 75 x 109/l és ezt ismételt vizsgálat is megerősíti, a kezelést le kell állítani mindaddig amíg a vérlemezkeszám ?a 75 x 109/l. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az adagolás 12 éves és annál idősebb és 40 kg testtömeg feletti serdülőkorú betegek és a felnőtt betegek esetén megegyezik (lásd 5.1 és 5.2 pont). A szatralizumab biztonságosságát és hatásosságát a 40 testtömeg alatti gyermekeknél még nem állapították meg. Nem áll rendelkezésre adat. Idősek A 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében a dózis módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A szatralizumab biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegek esetében formálisan nem vizsgálták. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A szatralizumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.2 pont). A szatralizumab-kezelés alatt májenzimszint emelkedést figyelték meg (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az adagolás módosítását lásd a fenti Dózismódosításra vonatkozó ajánlás májenzim-rendellenességek esetén bekezdésben. Az alkalmazás módja A 120 mg szatralizumab dózist szubkután injekcióbal kell beadni, egyadagos előretöltött fecskendő alkalmazásával. Az előretöltött fecskendő teljes tartalmát (1 ml) be kell adni. Az injekció beadásának javasolt helye a has és a comb. Az injekció beadásának helyét mindig váltogatni kell, és az injekciót soha nem szabad anyajegyekbe, hegekbe vagy olyan területen beadni, ahol a bőr érzékeny, sérült, vörös, kemény vagy nem ép. A szatralizumab alkalmazására vonatkozó részletes utasításokat lásd a betegtájékoztató végén. A beteg és/vagy a gondozó által történő beadás Az első injekciót képzett egészségügyi szakember (HCP) felügyelete mellett kell beadni. Megfelelő oktatás után, arról, hogy hogyan kell előkészíteni és beadni az injekciót valamint a további adagokat, a felnőtt beteg/gondozó otthon is beadhatja, ha a kezelőorvos ezt megfelelőnek tartja, és a felnőtt beteg/gondozó képes az injekció beadásának végrehajtására. A betegnek/gondozónak azonnal kezelőorvoshoz kell fordulnia, ha a betegnél súlyos allergiás reakció tünetei jelentkeznek, és egyeztetnie kell az egészségügyi szakemberrel, hogy a kezelés folytatható-e vagy sem. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Fertőzések A szatralizumab beadását el kell halasztani azoknál a betegeknél, akiknél aktív fertőzés esete áll fenn, a fertőzés kezelésének ideje alatt (lásd 4.2 pont). Fokozott figyelem szükséges a fertőzés időben történő észlelése érdekében, valamint ennek diagnosztizálásához az szatralizumab-kezelésben részesülő betegeknél. A kezelést el kell halasztani, ha a betegnél bármilyen súlyos vagy opportunista fertőzés lép fel, és a megfelelő kezelést további megfigyelés alatt kell elkezdeni. A betegeket oktatni kell arra, hogy a fertőzések jeleinek és tüneteinek észlelésekor a fertőzések időben történő diagnosztizálásának megkönnyítése érdekében mielőbb forduljanak kezelőorvos. A betegeket betegfigyelmeztető kártyával kell ellátni. Védőoltások Élő és élő attenuált vakcinákat a szatralizumabbal egyidejűleg nem szabad alkalmazni, mivel a klinikai biztonságosságot nem igazolták. Az élő vakcinák beadása és a szatralizumab-kezelés megkezdése közötti időintervallumnak meg kell felelnie az immunmoduláló vagy immunszuppresszív szerekre vonatkozó aktuális oltási irányelveknek. Nem állnak rendelkezésre adatok a védőoltásoknak a szatralizumab-kezelésben részesülő betegekben kifejtett hatásairól. A szatralizumab-kezelés megkezdése előtt ajánlott minden beteg immunizálását az aktuális immunizálási irányelvekkel összhangban naprakész állapotba hozni. Májenzimek A szatralizumab-kezelés során a máj-transzamináz-szintek enyhe és közepes mértékű emelkedését figyelték meg, a legtöbb emelkedés a normál érték felső határának ötszöröse alatt volt (lásd 4.8 pont). A GPT (ALAT ) és/vagy GOT (ASAT )-szintet a kezelés első három hónapjában négyhetente kell ellenőrizni, majd ezt követően egy éven át háromhavonta, a továbbiakban pedig amint az klinikailag indokolt. A szatralizumab-kezelést abba kell hagyni, ha a GPT (ALAT ) és/vagy GOT (ASAT )-szint a normál érték felső határának ötszörösét meghaladja (lásd 4.2 pont). Neutrofilszám A neutrofilszám csökkenése fordult elő a szatralizumab-kezelést követően (lásd 4.8 pont). A neutrofilszámot a kezelés elkezdése után 4-8 hétig monitorozni kell, ezt követően pedig amint az klinikailag indokolt. Az adagolás leállítására vonatkozó ajánlást lásd a 4.2 pontban. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Enspryng nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén a beteget szoros felügyelet alatt kell tartani, tüneti kezelést, és szükség szerint támogató eljárásokat kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A populációs farmakokinetikai (PK) elemzések nem mutatták ki, hogy az azatioprin (AZA), az orális kortikoszteroidok (OCs), vagy a mikofenolát-mofetillel (MMF) hatást gyakorolna a szatralizumab clearance-ére. Mind az in vitro, mind az in vivo modellek azt jelezték, hogy bizonyos CYP450 májenzimek (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, és CYP3A4) expressziója szuppresszálódik a citokinek, mint pl. az IL-6 által. Ezért óvatosan kell eljárni a szatralizumab kezelés indításakor vagy leállításakor olyan betegeknél, akik a CYP450 3A4, 1A2, 2C9 vsgy 2C19 szubsztrátjait is kapják, különös tekintettel a szűk terápiás indexűekre (mint pl. warfarin, karbamazepin, fenitoin és teofillin) és a dózisokat szükség esetén módosítani kell. A szatralizumab hosszabb végső felezési ideje miatt a szatralizumab hatása a kezelés befejezése után még több hétig fennállhat. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (19,2%), az ízületi fájdalom (13,5%), a csökkent fehérvérsejtszám (13,5%), hyperlipidémia (13,5%), és az injekcióval összefüggő reakciók (12,5%) voltak. A mellékhatások táblázatos listája A 3. táblázat azokat a mellékhatásokat foglalja össze, amelyeket a szatralizumab monoterápiában vagy immunszuppresszív szerekkel kombinációban (IST) jelentettek a klinikai vizsgálatok során. A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások (3. táblázat) a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint vannak felsorolva. A mellékhatásokat a 100 betegévenkénti nemkívánatos események számával és a gyakoriságra vonatkozó számadatokkal mutatjuk be. Az egyes nemkívánatos mellékhatások gyakorisági kategóriái a gyakoriságra vonatkozó számadatokon és a következő konvención alapulnak: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). 3. táblázat Mellékhatások összefoglalása Szervrendszeri kategória Gyakoriság Nagyon gyakori Gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Hypofibrinogenemia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperlipidaemia Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Migrén Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia Érbetegségek és tünetek Hipertenzió Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Allergiás rhinitis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastritis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, Viszketés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izületi fájdalom Izom-csontrendszeri merevség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Injekcióval összefüggő reakciók Perifériás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Fehérvérsejtszám csökkenés Neutrofilszám csökkenés, vérlemezkeszám csökkenés, transzamináz- emelkedés, bilirubinszint emelkedés a vérben, testtömegnövekedés A kiemelt gyógyszer okozta mellékhatások leírása Injekcióval összefüggő reakciók (IRR) A szatralizumabbal kezelt betegeknél a jelentett injekcióval összefüggő reakciók túlnyomórészt enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és legtöbbször az injekciót követő 24 órán belül jelentkeztek. A leggyakrabban jelentett szisztémás tünetek a hasmenés és a fejfájás voltak. A leggyakrabban jelentett helyi reakciók az injekció beadásának helyén: kipirulás, erythema, viszketés, bőrkiütés és fájdalom. Testtömeg A kettős vak kezelési periódusban a szatralizumabbal (monoterápiában vagy immunszuppresszív szerekkel kombinációban ) kezelt betegek 3,8%-ánál figyeltek meg 15%-os vagy annál nagyobb testtömeg növekedést, míg a placebóval (vagy placebóval és IST-vel) kezelt betegeknél ez 2,7% volt. Laboratóriumi rendellenességek Neutrophilek A kettős vak kezelési periódusban a szatralizumabbal (monoterápiában vagy IST-vel történő kombinációban) kezelt betegek 31,7%-ánál csökkent a neutrophilek száma, míg a placebóval (vagy placebóval és IST-vel) kezelt betegek betegek 21,6%-ával. A neutrophilek száma többnyire csak átmeneti időszakra vagy időszakosan csökkent. A neutrophilek száma a szatralizumabot kapó betegek 9,6%-ánál 1 x 109/l alatt volt, szemben a placebóval (vagy placebóval és IST-vel) kezelt betegek 5,4%-ával. Vérlemezkék A kettős vak kezelési periódusban a vérlemezkeszám a szatralizumabbal (monoterápiában vagy ISTvel kombinációban) kezelt betegek 24,0%-ánál csökkent (150 × 109/l érték alá), szemben a placebóval vagy placebóval és IST-vel kezelt betegek 9,5%-ával. A csökkent vérlemezkeszám nem állt összefüggésben vérzéses eseményekkel. A vérlemezkeszám csökkenése többnyire átmeneti volt, és a vérlemezkeszám egyszer sem csökkent 75 × 109/l érték alá. Májenzimek A kettős vak kezelési periódusban a szatralizumabbal (monoterápiában vagy IST-vel kombinációban) kezelt betegek 27,9%-ánál és 18,3%-ánál fordult elő a GPT (ALAT ) és/vagy GOT (ASAT) -szint emelkedése, szemben a placebóval vagy placebóval és IST-vel kapó betegek 12,2%-ával és 13,5%- ával. Az emelkedések többsége a normál érték felső határának háromszorosa alatt volt, átmeneti jellegű volt és a szatralizumab adagolásának megszakítása nélkül megoldódott. A GPT (ALAT ) és/vagy GOT (ASAT ) emelkedése a szatralizumabbal (monoterápiában vagy ISTvel kombinációban) kezelt betegek 2,9%-ánál és 1,9%-ánál haladta meg a normál érték felső határának háromszorosát. Ezen emelkedések nem álltak összefüggésben a össz bilirubinszint emelkedésével. A szatralizumabbal IST-vel kombinációban kezelt egyik (1%) betegnél a GPT( ALAT) normál érték felső határának ötszöröse fölé történő emelkedését figyelték meg 4 héttel a kezelés megkezdése után, ami a szatralizumab abbahagyása után normalizálódott, és a szatralizumabot ennél a betegnél nem indították újra (lásd 4.2 és 4.4 pont). Lipidparaméterek A kettős vak kezelési periódusban a szatralizumabbal (monoterápiában vagy immunszuppresszív szerekkek kombinációban) kezelt betegek 10,6%-ánál emelkedett az összkoleszterin-szintje 7,75 mmol/l fölé, szemben a placebóval (vagy placebóval és IST-vel) kezelt betegek 1,4%-ával. A szatralizumabbal kezelt betegek 20,2%-ánál emelkedett a trigliceridszint 3,42 mmol/l fölé, szemben a placebó val kezelt betegek 10,8%-ával. Gyermekek és serdülők A szatralizumab biztonságosságát és hatásosságát 9 gyermek esetében vizsgálták, akik 12 évesek vagy annál idősebbek voltak. A 12 évesnél idősebb gyermekek esetében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan megegyezik a felnőttekkel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC-kód: L04AC19 Hatásmechanizmus A szatralizumab egy rekombináns, humanizált immunglobulin G2 (IgG2) monoklonális antitest (mAb), amely kötődik az oldható és membránhoz kötött humán IL-6 receptorhoz (IL-6R), és ezáltal megakadályozza az IL-6 utólagos jelátvitelét ezeken a receptorokon keresztül. Az IL-6 szintje megemelkedik a cerebrospinális folyadékban és a NMO-ban és NMOSD-ban szenvedő betegek és szérumában a betegség aktivitásának időszakaiban. Az IL-6 funkcióit - úgy, mint a B-sejt aktiválását, a B-sejtek plazmablasztokká történő differenciálódását és a patológiás autoantitestek, pl. az AQP4, egy főként asztrociták által a központi idegrendszeri expresszált vízcsatorna-fehérje elleni előállítását, a Th17-sejt aktivációját és differenciálódását, a T-reguláló sejt gátlását és a vér-agy gát permeabilitásának változásait- kapcsolatba hozták az NMO és az NMOSD patogenezisével. Farmakodinámiás hatások A szatralizumab NMO-ban és NMOSD-ben végzett klinikai vizsgálataiban a C-reaktív protein (CRP), a fibrinogén és a komplement (C3, C4 és CH50) csökkenését figyelték meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság A szatralizumab hatásosságát és biztonságosságát két pivotális III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték NMOSD-ben szenvedő betegeknél, akiknél AQP4-IgG szeropozitív vagy szeronegatív NMO-t (Wingerchuck 2006 kritériumok) vagy AQP4-IgG szeropozitív NMOSD-t (Wingerchuk 2007 kritériumok) diagnosztizáltak. A BN40898 vizsgálatba olyan, 12-74 év közötti, tartósan immunszuppresszív szerekkel kombinációban kezelt felnőtt és serdülő, NMOSD-ben szenvedő betegeket vontak be, akiknek legalább 2 relapszusa volt a szűrést megelőző 2 évben (amiből legalább egy relapszus a szűrés előtti 12 hónapban volt) és a kiterjesztett rokkantsági skála (Expanded Disability Status Scale, EDSS) értékük 0-6,5 között volt, míg a BN40900 vizsgálatba olyan, 18-74 év közötti, immunszuppresszív szerekkel kombinációban még nem kezelt felnőtt betegeket vontak be, akiknek legalább 1 relapszusa, vagy a az első roham a szűrést megelőző 12 hónapban volt és az EDSS értékük 0-6,5 között volt. Mindkét vizsgálatban a betegek kb. 30%-a AQP4-IgG szeronegatív NMO-beteg volt. A hatásosságot mindkét vizsgálatban az első relapszusig eltelt idő alapján értékelték, egy független Klinikai Végpont Bizottság (CEC) igazolása alapján, a relapszust az EDSS és a Funkcionális Rendszer Pontszám (FSS) előre meghatározott romlásával definiálták, és 7 nappal a beteg által jelentett tünetek után értékelték (igazolt relapszus). BN40898 vizsgálat (más néven SA-307JG vagy SAkuraSky) A BN40898 vizsgálat egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat volt, amely a tartósan immunszuppresszív szerekkel kombinációban kezelt (OC-naponta legfeljebb 15 mg [prednizolon-ekvivalens], AZA legfeljebb 3 mg/kg/nap vagy MMF napi 3000 mg/nap dózisban; a serdülők AZA és OC vagy MMF és OC kombinációt kaptak) kombinációban alkalmazott szatralizumab hatását vizsgálta. A vizsgálat kettős vak szakaszába 83 AQP4-IgG szeropozitív és szeronegatív beteget (76 felnőtt és 7 serdülő) vontak be. A betegek a szatralizumab első három 120 mg-os egyszeri adagját vagy a megfelelő placebót az abdominalis vagy a femoralis régióba beadott szubkután injekció formájában kapták meg, az első 4 hét során 2 hetente egyszer, majd ezt követően 4 hetente egyszer. A vizsgálati elrendezést és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit a 4. táblázat mutatja be. 4. táblázat: A BN40898 vizsgálat elrendezése és kiindulási jellemzői az AQP4-IgG szeropozitív betegeknél Vizsgálat elnevezése BN40898 vizsgálat (AQP4-IgG szeropozitív: N=55; ITT*: N=83) Vizsgálati elrendezés Vizsgálati populáció NMO-ban vagy NMOSD-ban szenvedő, tartósan IST-vel kezelt serdülőkorú és felnőtt betegek EDSS 0-6,5 Vizsgálati időtartam a hatásosság értékeléséhez Eseményvezérelt** (26 igazolt relapszus) Utánkövetés medián időtartama: szatralizumab 139,4 hét, placebo 40,2 hét (az ITT-ben: 115,1 hét és 42,5 hét) Kezelési csoportok, 1:1 arányú randomizálás A. csoport: szatralizumab 120 mg sc. B. csoport: placebo Az AQP4-IgG szeropozitív betegek kiindulási jellemzői Szatralizumab + IST (n=27) Placebo + IST (n=28) Diagnózis, n (%) 19 (70,4) 8 (29,6) 14 (50,0) 14 (50,0) Átlagos életkor években (SD) (Min-Max) 44,4 (15,7) (13-73) 43,4 (12,9) (14-65) Idősek (?65 év), n (%) 3 (11,1) 1 (3,6) Serdülők (?12 és <18 év között), n (%) 1 (3,7) 2 (7,1) Nemek szerinti megoszlás, n (%) férfi / n (%) nő 0 / 27 (100) 0 / 28 (100) Immunszuppresszív terápia (IST), n (%): Orális kortikoszteroidok (OCs) Azatioprin (AZA) Mikofenolát-mofetil (MMF) AZA + OCs*** MMF + OCs*** 14 (51,9) 11 (40,7) 1 ( 3,7) 0 1 ( 3,7) 13 (46,4) 11 (39,3) 3 (10,7) 0 1 (3,6) * Kezelni szándékozott (Intention-To-Treat (ITT)) ** Mentő kezeléssel kezelt, de relapszust nem igazolt betegek léphettek be a vizsgálat OLE fázisába és cenzorálták őket az elsődleges hatásossági elemzésből. *** Serdülőkorú betegeknél megengedett kombináció BN40900 vizsgálat (más néven SA-309JG vagy SAkuraStar) A BN40900 vizsgálat egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat volt, amely a szatralizumab monoterápia hatását placebóhoz hasonlítva vizsgálta. A vizsgálatban 95 AQP4-IgG szeropozitív és szeronegatív felnőtt beteg vett részt. A betegek a szatralizumab első három 120 mg-os egyszeri adagját vagy a megfelelő placebót az abdominalis vagy a femoralis régióba beadott szubkután injekció formájában kapták meg, az első 4 hét során 2 hetente egyszer, majd ezt követően 4 hetente egyszer. A vizsgálati elrendezést és a vizsgálati populáció kiindulási jellemzőit az 5. táblázat mutatja be. 5. táblázat: A BN40900 vizsgálat elrendezése és kiindulási jellemzői AQP4-IgG szeropozitív betegeknél Vizsgálat elnevezése BN40900 vizsgálat (AQP4-IgG szeropozitív: N=64; ITT*: N=95) Vizsgálati elrendezés Vizsgálati populáció NMO-ban vagy NMOSD-ban szenvedő felnőtt betegek 18-74 éves kor, ?1 relapszus vagy az első roham a szűrést megelőző 12 hónapban, EDSS 0-6,5. A betegek korábban az NMOSD relapszusát megelőző kezelésben részesültek vagy semmilyen kezelést nem kaptak. Vizsgálati időtartam a hatásosság értékeléséhez Eseményvezérelt (44 igazolt relapszus, vagy az utolsó bevont beteg randomizálása után 1,5 évvel, attól függően, hogy melyik következik be előbb) Utánkövetés medián időtartama: szatralizumab 96,7 hét, placebo 60,1 hét (az ITT-ben: 95,4 hét és 60,5 hét) Kezelési csoportok, 2:1 arányú randomizálás Monoterápia: A. csoport: szatralizumab 120 mg sc. B. csoport: placebo AQP4-IgG szeropozitív betegek kiindulási jellemzői Szatralizumab (n=41) Placebó (n=23) Diagnózis, n (%): NMO NMOSD 26 (63,4) 15 (36,6) 15 (65,2) 8 (34,8) Átlagos életkor években (SD) (Min-Max) 46,0 (12,0) (22-70) 40,1 (11,5) (20-56) Idősek (?65 év), n (%) 1 (2,4) 0 Nemek szerinti megoszlás, n (%) férfi / n (%) nő 10 (24,4) / 31 (75,6) 1 (4,3) / 22 (95,7) * Kezelni szándékozott (Intention-To-Treat (ITT)) Elsődleges hatásosság Az AQP4-IgG szeropozitív betegekben az igazolt relapszus relatív kockázata a BN40898 vizsgálatban 79%-kal (Relatív hazárd, HR [95%-os CI]: 0,21 [0,06-0,75]), a BN40900 vizsgálatban 74%-kal (HR [95%-os CI]: 0,26 [0,11-0,63]) csökkent (lásd 1. és 2. ábra). A BN40898 és a BN40900 vizsgálat összevont adatai alapján a szatralizumab-kezelés immunszuppresszív szerekkel (IST) kombinációban vagy anélkül az AQP4-IgG szeropozitív betegekben a teljes kockázat 75%-os csökkenését eredményezte (HR [95%-os CI]; 0,25 (0,12-0,50]). A 48. héten a szatralizumabbal kezelt AQP4-IgG szeropozitív betegek 85,7%-a volt igazoltan relapszustól mentes, ha a készítményt immunszuppresszív szerekkel (IST) kombinációban, illetve monoterápiában alkalmazták összehasonlítva a placebocsoport 58,7%-os értékével. A 96. héten a szatralizumabbal kezelt AQP4-IgG szeropozitív betegek 81,4%-a volt igazoltan relapszustól mentes, ha a készítményt immunszuppresszív szerekkel (IST) kombinációban , illetve monoterápiában alkalmazták összehasonlítva a placebo-csoport 47,2%-os értékével. A hatásosság nem volt szignifikáns az AQP4-IgG szeronegatív betegeknél. 1. ábra: BN40898 vizsgálat - Az első igazolt relapszus bekövetkeztéig eltelt idő a kettős vak periódusban, AQP4-IgG szeropozitív betegekben 2. ábra: BN40900 vizsgálat - Az első igazolt relapszus bekövetkeztéig eltelt idő a kettős vak periódusban, AQP4-IgG szeropozitív betegekben A szatralizumab-kezelés AQP4-IgG szeropozitív betegeknél 88%-kal csökkentette az annualizált igazolt relapszusok arányát (ARR) (rate ratio [RR]=0,122, 95%-os CI: 0.027 - 0.546; p=0.0039) a BN40898 vizsgálatban és 90%-kal (RR=0.096, 95%-os CI: 0.020 - 0.473; p= 0.0086) a BN40900 vizsgálatban a placebó kezeléshez képest. A kiegészítő kezelések (pl. kortikoszteroidok, intrvénás immunoglobulin, és/vagy aferézis [beleértve a plazmaferezist vagy plazmacserét]) szükségessége a szatralizumabbal kezelt, AQP4-IgG szeropozitív betegeknél placebóval kezelt betegekhez képest, 61%-kal csökkent (odds ratio [OR]= 0,3930, 95%- os CI: 0.1343 -1.1502; p=0.0883) a BN40898 vizsgálatban és 74%-kal (OR = 0,2617, 95%-os CI: 0.0862 - 0.7943; p=0.0180) a BN40900 vizsgálatban. A szatralizumab-kezelés az AQP4-IgG szeropozitív betegeknél a placebó-kezeléshez képest a BN41898 vizsgálatban 85%-kal, (súlyos igazolt relapszus bekövetkeztéig eltelt idő a kettős vak szakaszban; HR=0,15, 95%-os CI: 0,02 -1,25; p=0,0441) a BN40900 vizsgálatban pedig 79%-kal (HR=0,21, 95%-os CI: 0,05 - 0,91; p=0,0231) csökkentette a súlyos relapszus előfordulásának kockázatát, amelyet a korábbi EDSS értékelésből származó EDSS ?2 pontos növekedésével definiáltak. Főbb másodlagos végpontok A kiindulástól a 24. hétig mérve a változást a fájdalom vagy fáradtság végpont nem teljesült a BN40898 és BN40900 vizsgálatokban. Nyílt kiterjesztéses szakasz A hosszabb távú adatok analízise, beleértve a nyílt, kiterjesztéses szakaszt (a kiegészítő terápiával kezelt relapszus alapján) is, azt muttata, hogy a szatralizumabbal kezelt, AQP4-IgG szeropozitív betegek 58%, illetve 73%-a relapszusmentes maradt 120 héttel a kezelés után, ha a szatralizumabot kiegészítő kezelésként, illetve monoterápiában adták. Immunogenitás A BN40898 számú III. fázisú vizsgálatban (IST-vel kombinációban) és a BN40900 számú III. fázisú vizsgálatban (monoterápiában) gyógyszerellenes antitesteket (ADA-kat) a szatralizumabot kapó betegek 41%-ánál, illetve 71%-ánál figyeltek meg a kettős vak periódusban. Nem ismert, hogy az ADA-k milyen képességgel rendelkeznek a szatralizumab kötődésének semlegesítésére. Az expozíció alacsonyabb volt az ADA-pozitív betegekben, azonban az ADA-k nem befolyásolták a biztonságosságot, és nem volt olyan egyértelmű hatásuk a hatásosságra vagy a farmakodinámiás markerekre, amely valamilyen célhoz való kötődést jelezne. A szatralizumab-kezelés hasonló mértékű csökkenést eredményezett az igazolt relapszus kockázatában a III. fázisú vizsgálatokban részt vevő betegekben, annak ellenére, hogy az ADA-k aránya a vizsgálatok között eltérő volt. Gyermekek és serdülők A BN40898 vizsgálatba 7 serdülőkorú beteget vontak be a kettős vak szakaszban. Átlagos életkoruk 15,4 év volt, az átlagos testtömegük pedig 79,6 kg. A többségük nőbeteg volt (n=6). Négy beteg fehér volt, 2 fekete/afro-amerikai és 1 ázsiai. Három (42,9%) serdülőkorú beteg AQP4-IgG szeropozitív volt a szűrés során (2 a placebo-csoportban és 1 a szatralizumab-csoportban). A kettős vak periódusban a placebo-csoport 3 serdülőkorú betege közül 1-nél, a szatralizumab-csoport 4 serdülőkorú betege közül szintén 1-nél jelentkezett igazolt relapszus. A kis mintaméret miatt ebben az alcsoportban nem számították ki az elsődleges végpont, az első igazolt relapszus bekövetkezéséig eltelt idő kockázati arányát. Két további serdülőkorú beteget vontak be a vizsgálat nyílt szakaszában. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Enspryng vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az NMOSD kezelésére (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A szatralizumab farmakokinetikáját egészséges japán és kaukázusi önkéntesekben, valamint NMOben és NMOSD-ben szenvedő betegekben is jellemezték. Az ajánlott adagot alkalmazó NMO- és NMOSD-betegek farmakokinetikáját a populációs farmakokinetikai elemzés módszereivel jellemezték egy 154 beteg adatait tartalmazó adatbázis alapján. A szatralizumab koncentráció-idő folyamatát az NMO-ban vagy NMOSD-ban szenvedő betegekben egy két-kompartmentes populációs farmakokinetikai modellel pontosan leírták, párhuzamos lineáris és célmediált (Michaelis-Menten) eliminációval és elsőrendű SC abszorpcióval. A szatralizumab clearance- és térfogat-paramétereit a testtömeggel allometrikusan skálázták (hatványfunkció segítségével, 0,75-ös rögzített hatványfunkcióval a clearance-, illetve 1-es hatványfunkcióval a térfogat-paramétereknél). Kimutatták, hogy a testtömeg szignifikáns kovariáns, és a 123 kg tömegű betegek clearance-e és Vc-értéke (a tömegeloszlás 97,5-ös percentilise) 71,3%-kal, illetve 105%-kal nőtt, szemben egy 60 kg-os beteggel. Az egyensúlyi állapotú farmakokinetikát a feltöltési periódus (8 hét) után a Cmin, Cmax és AUC esetében az alábbiak szerint érték el (átlag (±SD)): Cmin: 19,7 (12,2) mcg/ml, Cmax: 31,5 (14,9) mcg/ml és AUC: 737 (386) mcg.ml/nap. Felszívódás A szatralizumab abszorpciós sebességi állandója 0,0104 /óra volt, amely megegyezik a javasolt dózis körülbelül 3 napos (66 órás) abszorpciós felezési idejével (lásd 4.2 pont). A biohasznosulás magas volt (85,4%). Eloszlás A szatralizumab kétfázisú eloszláson megy keresztül. A centrális eloszlási térfogat 3,46 l, a perifériás eloszlási térfogat 2,07 l volt. A kompartmentek közötti clearance 14 ml/óra volt. Biotranszformáció A szatralizumab metabolizmusát közvetlenül nem vizsgálták, mivel a monoklonális antitesteket a szervezet elsősorban katabolizmus útján távolítja el. Elimináció A szatralizumab teljes clearance-e koncentrációfüggő. A lineáris clearance (NMO- és NMOSDbetegekben az ajánlott adag alkalmazása esetén egyensúlyi állapotban a teljes clearance körülbelül a fele) becsült értéke 2,50 ml/óra. A III. fázisú vizsgálatok összevont adatai alapján a kapcsolódó terminális t1/2 körülbelül 30 nap (tartomány: 22-37 nap). Különleges betegcsoportok Az NMO-ban vagy NMOSD-ban szenvedő felnőtt betegek populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy az életkor, nem és rassz nem befolyásolta jelentősen a szatralizumab farmakokinetikáját. Bár a testtömeg befolyásolta a szatralizumab farmakokinetikáját, egyik ilyen demográfiai csoport esetén sem javasolt az adag módosítása. Gyermekek és serdülők A felnőtt dózissal kezelt 8 serdülőkorú [13-17 éves korú] beteg adatai azt mutatják, hogy a szatralizumab populációs farmakokinetikai paraméterei serdülőkorú betegekben nem különböznek szignifikánsan a felnőtt populációban megfigyelt paraméterektől. Ezért dózismódosításra nincs szükség. Idősek A szatralizumab farmakokinetikájának vizsgálatára 65 éves vagy idősebb korú betegeknél nem végeztek külön vizsgálatokat, azonban a BN40898 és a BN40900 klinikai vizsgálatba 65-74 éves NMO- vagy NMOSD-betegeket is bevontak. Vesekárosodás A vesekárosodásnak a szatralizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatban formális vizsgálatokat nem végeztek. A fázis III klinikai vizsgálatokba azonban bevontak enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeket (kreatinin-clearance ?50 ml/perc és <80 ml/perc). A populációs farmakokinetikai analízis alapján a vesekárosodásnak nincs hatása a szatralizumab farmakokinetikájára, amely megfelel a szatralizumab clearence ismert mechanizmusának, ezért dózismódosításra nincs szükség. Májkárosodás A májkárosodásnak a szatralizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatban hivatalos vizsgálatokat nem végeztek (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitás A szatralizumab karcinogén hatásának megállapítására rágcsálókban karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. A makákó majmokban végzett 6 hónapos krónikus toxicitási vizsgálatban proliferációs elváltozásokat nem figyeltek meg. Genotoxicitás A szatralizumab mutagén hatásának megállapítására mutagenitási vizsgálatokat nem végeztek. Az antitestek várhatóan nem gyakorolnak hatást a DNS-re. Reprodukciós toxicitás A vemhes majmok és utódaik szatralizumabbal történő prenatális kezelése és postnatális kezelése sem váltott ki semmilyen káros hatást az anyaállatokra, a magzat fejlődésére, a vemhesség kimenetelére vagy a újszülött majmok túlélésére és fejlődésére, ideértve a tanulási képességeket is. Az anyaállatok tejében a szatralizumab koncentrációja nagyon alacsony volt (a megfelelő anyai plazmaszint <0,9%-a). Termékenység A majmok szatralizumabbal végzett krónikus kezelése során nem észleltek semmilyen hatást a hím vagy nőstény állatok szaporítószerveire. Citokin felszabadulási szindróma A humán vérrel végzett in vitro vizsgálatok alapján a gyulladásgátló citokinek szatralizumabbal történő felszabadulásának kockázat - a citokinek megjelenése és mennyiségük növekedése tekintetében - alacsonynak tekinthető. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 1 ml oldat előretöltött fecskendőben (polimer), rögzített rozsdamentes acél tűvel, klórozott butilgumipolipropilén merev tűvédővel ellátva és klórozott butilgumi dugóval lezárva. Az előretöltött fecskendő címkével van ellátva és automata tűvédővel, dugattyúrúddal és hosszabbított ujjtámaszokkal (extended finger flanges, EFF) van felszerelve. Minden csomag 1 előretöltött fecskendőt tartalmaz, a gyűjtőcsomagolás 3 előretöltött fecskendőt tartalmaz (3 x 1 csomag). Nem feltétlenül kerül minden kiszerelés kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A hűtőszekrényből való kivétel után a lezárt dobozt ki kell nyitni , majd a fecskendőtestnél fogva óvatosan kiemelni az előretöltött fecskendőt a dobozból. Fontos, hogy az adagolási folyamat megkezdése előtt 30 percig várni kell, hogy az előretöltött fecskendő szobahőmérsékletre melegedjen. A gyógyszer nem használható fel, ha a folyadék zavaros, elszíneződött, látható részecskék vannak benne, vagy ha az előretöltött fecskendő bármely része sérültnek tűnik. A gyógyszer kiszáradásának és a tű eldugulásának megakadályozása érdekében az injekció beadását a kupak eltávolítás után azonnal és nem több, mint 5 percen belül el kell kezdeni. Ha az előretöltött fecskendőt a kupak eltávolításától számított 5 percen belül nem használják fel, akkor szúrásálló tartályba kell kidobni, és új előretöltött fecskendőt kell használni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! Ne használja a fecskendőt, ha megfagyott. A fecskendőt mindig tartsa szárazon. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt a külső kartondobozban kell tartani. A felbontatlan és külső dobozban tárolt fecskendő a hűtőszekrényből kivehető és 30 °C alatt egyszer, legfeljebb 8 napig kint tárolható. A szobahőmérsékleten való tárolás után a gyógyszert nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe, hanem fel kell használni vagy meg kell semmisíteni. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/21/1559/001 EU/1/21/1559/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. június 24. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A szatralizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A majmokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak a reproduktív toxicitás tekintetében káros hatásokat (lásd 5.3 pont). Az Enspryng alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szatralizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG ismerten kiválasztódik az anyatejbe a szülést követő néhány nap alatt, majd röviddel ezután alacsony koncentrációra csökken; következésképpen az anyatejjel táplált újszülöttekre vonatkozó kockázat nem zárható ki ezen rövid időszak alatt. Ezt követően az Enspryng alkalmazása a szoptatás alatt megfontolható , amennyiben ez klinikailag szükséges. Termékenység Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a szatralizumab humán termékenységre gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek nem mutattak a férfi vagy női termékenység csökkenésére káros hatást. (lásd 5.3 pont). | 
