Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátum készítéséhez). Halványsárgától sötétsárgáig terjedő színű pogácsa. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPaion Deutschland GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg eravaciklint tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után 20 mg eravaciklint tartalmaz milliliterenként. További hígítás után 1 ml 0,6 mg eravaciklint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mannit (E421) nátrium-hidroxid (pH beállításához) sósav (pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Xerava felnőttek szövődményes intraabdominalis fertőzéseinek kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az ajánlott adagolási rend 1 mg/ttkg eravaciklin 12 óránként, 4-14 napig. Erős CYP3A4-induktorok Erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása esetén az ajánlott adagolási rend 1,5 mg/ttkg eravaciklin 12 óránként 4–14 napig (lásd 4.4 és 4.5 pont). Idősek (65 évesek és annál idősebbek) Az idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis-kezelésben részesülő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Az eravaciklin adagolásához nem szükséges figyelembe venni a hemodialíziskezelések időzítését (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Xerava biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A Xerava 8 évnél fiatalabb gyermekeknél a fogak elszíneződése miatt nem alkalmazható (lásd 4.4 és 4.6 pont). Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Xerava alkalmazása kizárólag körülbelül 1 óra alatt beadott intravénás infúzióval történik (lásd 4.4 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Túlérzékenység a tetraciklinek csoportjába tartozó antibiotikumokkal szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Anaphylaxiás reakciók Súlyos és esetenként akár halálos túlérzékenységi reakciók kialakulása lehetséges, és a tetraciklinek csoportjába tartozó más antibiotikumok esetében kerültek már bejelentésre (lásd 4.3 pont). Túlérzékenységi reakciók esetén az eravaciklinnel végzett kezelést azonnal abba kell hagyni, és meg kell kezdeni a megfelelő sürgősségi intézkedéseket. Clostridioides difficile fertőzéshez kapcsolódó hasmenés Antibiotikummal összefüggő colitist és pseudomembranus colitist szinte valamennyi antibiotikum alkalmazásával kapcsolatban jelentettek, amely súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Fontos mérlegelni ezt a diagnózist az olyan betegeknél, akiknél az eravaciklinnel végzett kezelés közben vagy azt követően hasmenés jelentkezik (lásd 4.8 pont). Ilyen körülmények között fontolóra kell venni az eravaciklin-kezelés megszakítását és szupportív intézkedések alkalmazását a Clostridioides difficile célzott kezelésével együtt. Perisztaltika-gátló gyógyszerek nem alkalmazhatók. Az infúzió beadásának helyén kialakuló reakciók Az infúzió beadásának helyén kialakuló reakciók kockázatának minimalizálása érdekében az eravaciklin körülbelül 1 óra alatt beadott intravénás infúzióként alkalmazható. A klinikai vizsgálatokban az eravaciklin intravénás adagolása mellett az infúzió beadásának helyén kialakuló erythema, fájdalom/érzékenység, phlebitis és thrombophlebitis előfordulását figyelték meg (lásd 4.8 pont). Súlyos reakciók esetén az eravaciklin adagolását mindaddig meg kell szakítani, amíg új intravénás hozzáférési helyet nem hoznak létre. Az infúzió beadásának helyén kialakuló reakciók előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentésére irányuló további intézkedések közé tartozik az eravaciklin infúziós sebességének és/vagy koncentrációjának a csökkentése. Nem érzékeny mikroorganizmusok A hosszan tartó alkalmazás következtében a nem érzékeny mikroorganizmusok – így a gombák is – túlszaporodhatnak. Ha a kezelés során felülfertőződés alakul ki, szükséges lehet a kezelés megszakítása. Az alkalmazandó terápiás irányelveknek megfelelően egyéb, megfelelő intézkedéseket kell hozni, és alternatív antimikrobiális kezelést kell fontolóra venni. Pancreatitis Az eravaciklin és a tetraciklinek csoportjába tartozó, más antibiotikumok alkalmazása mellett pancreatitist jelentettek, amely néhány esetben súlyos volt (lásd 4.8 pont). Ha pancreatitis gyanúja merül fel, az eravaciklin-kezelést abba kell hagyni. Gyermekek és serdülők A fogak fejlődése alatt (a terhesség 2. és 3. trimesztere alatt és a 8 évnél fiatalabb gyermekeknél) a Xerava nem alkalmazható, mivel a fogak maradandó (sárga-szürke-barna) elszíneződését okozhatja (lásd 4.2 és 4.6 pont). Erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása A CYP3A4-induktorok várhatóan növelik az eravaciklin metabolizmusának sebességét és mértékét. A CYP3A4-induktorok időfüggő módon fejtik ki hatásukat, és legalább 2 hét szükséges lehet a maximális hatásuk kialakulásához. Ezzel szemben a kezelés abbahagyásakor a CYP3A4-indukció megszűnése legalább 2 hetet vehet igénybe. Erős CYP3A4-induktor (mint a fenobarbitál, rifampicin, karbamazepin, fenitoin, közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásával az eravaciklin hatása várhatóan csökken (lásd 4.2 és 4.5 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek Az expozíció nagyobb lehet a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium). Ennek következtében az ilyen betegeket monitorozni kell a mellékhatások tekintetében (lásd 4.8 pont), különösen, ha ezek a betegek elhízottak és/vagy erős CYP3A-inhibitorral végzett kezelésben részesülnek, amely közben az expozíció tovább növekedhet (lásd 4.5 és 5.2 pont). Ezekben az esetekben nem lehet az adagolásra vonatkozó ajánlást tenni. A klinikai adatok korlátai A szövődményes intraabdominalis fertőzések klinikai vizsgálataiban nem vettek részt immunkompromittált betegek, a betegek többségének (80%) a vizsgálat megkezdésekor az APACHE II pontszáma < 10 volt, a vizsgálat megkezdésekor a betegek 5,4%-a egyidejű bacteraemiában szenvedett, és a betegek 34%-ának szövődményes appendicitise volt. Húgyúti fertőzések A Xerava hatásosságát szövődményes húgyúti fertőzések kezelésében a klinikai vizsgálatok nem bizonyították. A Xerava ezért nem javallott a szövődményes húgyúti fertőzések kezelésére. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az eravaciklin kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az eravaciklin alkalmazása után szédülés léphet fel (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokban legfeljebb 3 mg/ttkg eravaciklin alkalmazása mellett megfigyelték, hogy a javasoltnál magasabb dózis nagyobb arányban vezet hányingerhez és hányáshoz. Feltételezett túladagolás esetén a Xerava alkalmazását meg kell szakítani, és a beteget monitorozni kell a mellékhatások tekintetében. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az eravaciklin farmakokinetikáját esetlegesen befolyásoló más gyógyszerek hatása Az erős CYP 3A4/3A5-induktor hatású rifampicin egyidejű alkalmazása megváltoztatta az eravaciklin farmakokinetikáját, körülbelül 32%-kal csökkentette az expozíciót, és körülbelül 54%-kal növelte a clearence-t. Rifampicinnel vagy más, erős CYP3A induktorral, például fenobarbitállal, karbamazepinnel, fentoinnal vagy közönséges orbáncfűvel való egyidejű alkalmazása esetén az eravaciklin dózisát körülbelül 50%-kal (1,5 mg/ttkg, iv., 12 óránként) kell növelni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az erős-CYP3A inhibitor hatású itrakonazol egyidejű alkalmazásakor megváltozott az eravaciklin farmakokinetikája, a Cmax körülbelül 5%-kal, az AUC0–24 pedig körülbelül 23%-kal nőtt, a clearence pedig csökkent. A megnövekedett expozíció valószínűsíthetően klinikailag nem jelentős, ezért nincs szükség dózismódosításra, ha az eravaciklint CYP3A-inhibitorokkal együtt alkalmazzák. Azonban az erős CYP3A-inhibitorokat (például ritonavirt, itrakonazolt, klaritromicint) kapó, és emellett az expozíciót esetlegesen növelő komplikáló tényezőkkel – mint például a súlyos májkárosodás és/vagy az elhízás – bíró betegek monitorozása szükséges a mellékhatások tekintetében (lásd 4.4 és 4.8 pont). In vitro az eravaciklin a P-gp, az OATP1B1 és az OATP1B3 transzporterek szubsztrátjának bizonyult. In vivo gyógyszerkölcsönhatás kialakulása nem zárható ki, és az eravaciklin és más, e transzportereket gátló gyógyszerek (OATP1B1/3-inhibitorok, például atazanavir, ciklosporin, lopinavir és szakvinavir) együttes alkalmazása növelheti az eravaciklin plazmakoncentrációját. Az eravaciklin más gyógyszerek farmakokinetikáját esetlegesen befolyásoló hatása In vitro az eravaciklin és annak metabolitjai nem inhibitorai és nem induktorai a CYP enzimeknek vagy transzporter fehérjéknek (lásd 5.2 pont). Ebből következően az interakciók kialakulása olyan gyógyszerekkel, amelyek az említett enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai, nem valószínű. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonsági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatokban a szövődményes intraabdominalis fertőzésben szenvedő, eravaciklinnel kezelt betegeknél (n = 576) a leggyakoribb mellékhatások a hányinger (3,0%), a hányás, az infúzió beadásának helyén kialakult phlebitis (mindegyik 1,9%), a phlebitis (1,4%), az infúzió beadásának helyén kialakult thrombosis (0,9%), a hasmenés (0,7%), az érszúrás helyén kialakult erythema (0,5%), a hyperhidrosis, a thrombophlebitis, az infúzió beadásának helyén kialakult hypaesthesia és a fejfájás (mindegyik 0,3%), melyek általában enyhék vagy közepesen súlyosak voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az eravaciklin esetében azonosított mellékhatásokat az 1. táblázat mutatja be. A mellékhatásokat a MedDRA szervrendszerenkénti besorolás és gyakoriság szerint osztályozzák. A gyakorisági csoportok a következőek szerint vannak felosztva: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 – < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100), ritka (? 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Az eravaciklin klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásainak táblázatos felsorolása Szervrendszerek Gyakori Nem gyakori Máj- és epebetegségek illetve tünetek Emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz- (GOT) szint Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GOT) szint Hyperbilirubinaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Fejfájás Érbetegségek és tünetek Thrombophlebitis a Phlebitisb Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hányás Pancreatitis Hasmenés A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Hyperhidrosis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadásának helyén kialakult reakciókc a. A thrombophlebitis tartalmazza a thrombophlebitis és az infúzió beadásának helyén kialakult thrombosis preferált szakkifejezéseket is. b. A phlebitis tartalmazza a phlebitis, az infúzió beadásának helyén kialakult phlebitis, a superficialis phlebitis és a tű beszúrásának helyén helyén kialakult phlebitis preferált szakkifejezéseket c. Az infúzió beadásának helyén kialakult reakciók tartalmazzák az infúzió beadásának helyén kialakult erythema, az infúzió beadásának helyén kialakult hypoaesthesia, az érszúrás helyén kialakult erythema és az érszúrás helyén kialakult fájdalom preferált szakkifejezéseket Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az infúzió beadásának helyén kialakult reakciók Az eravaciklinnel kezelt betegeknél enyhe és közepesen súlyos, az infúzió beadásának helyén kialakult reakciókat, így fájdalmat vagy kellemetlen érzést, a tű beszúrásának helyén helyén kialakult erythemát, illetve oedemát vagy gyulladást, valamint superficialis thrombophlebitist és/vagy phlebitist jelentettek. Az infúzió beadásának helyén kialakult reakciók mérsékelhetőek az eravaciklin infúzió koncentrációjának vagy sebességének csökkentésével. Tetraciklinek csoportjába tartozó szerek hatásai A tetraciklinek csoportjába tartozó szerek mellékhatásai közé tartozik a fényérzékenység, a pseudotumor cerebri, valamint az antianabolikus hatás, amelyek emelkedett vér-karbamidnitrogénszinthez, azotaemiához, acidosishoz és hyperphosphataemiához vezettek. Hasmenés Az antibiotikumok csoportjába tartozó szerek mellékhatásai közé tartozik a pseudomembranosus colitis kialakulása és a rezisztens kórokozók — a gombákat is beleértve — elszaporodása (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatokban a betegek 0,7%-ánál alakult ki a kezeléssel összefüggő hasmenés, mely súlyossága minden esetben enyhe volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antibiotikumok szisztémás alkalmazásra, tetraciklinek, ATC kód: J01AA13. Hatásmechanizmus Az eravaciklin a 30S riboszomális alegységhez kapcsolódva a bakterialis fehérjeszintézis gátlásán keresztül fejti kihatását, ami megakadályozza, hogy az aminosav-maradékok beépüljenek a növekvő peptidláncok szerkezetébe. Az eravaciklin C-7 és C-9 szubsztitúciói nincsenek jelen semmilyen, a természetben előforduló vagy félszintetikus tetraciklinben. Ez a szubsztitúciós mintázat olyan mikrobiológiai aktivitásokat alakít ki, mint a tetraciklin-specifikus rezisztencia-mechanizmust/mechanizmusokat (azaz a tet(A), a tet(B) és a tet(K) által közvetített efflux mechanizmus; tet(M) és tet(Q) által kódolt riboszóma-védelem) expresszáló Gram-pozitív és Gram-negatív törzsekkel szembeni in vitro hatékonyság megmaradása. Az eravaciklin nem szubsztrátja a Staphylococcus aureusban megtalálható MepA pumpának, amelyet a tigeciklin rezisztencia-mechanizmusaként írnak le. Az eravaciklint nem befolyásolják az olyan enzimek, amelyek inaktiválják vagy módosítják az aminoglikozidokat. Rezisztencia-mechanizmus Az eravaciklinnel szembeni rezisztenciát az rpsJ-mutációt hordozó Enterococcusnál észleltek. Az eravaciklin és más antibiotikumcsoportok, például a kinolonok, a penicillinek, a cefalosporinok és a karbapenemek között nincs célpont-alapú keresztrezisztencia. Más, az eravaciklinre potenciálisan hatást gyakorló bakterialis rezisztencia-mechanizmusok a fokozott, nem specifikus, intrinsic multidrog-reszitens (MDR) effluxmechanizmussal állnak összefüggésben. Érzékenységi vizsgálati határértékek Az antimikrobiális érzékenységi vizsgálatokkal foglalkozó európai bizottság (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) által a minimális gátló koncentráció (MIC) tekintetében megállapított határértékek az eravaciklin esetében a következők: Kórokozó MIC határértékek (µg/ml) Érzékeny (S ?) Rezisztens (R >) Escherichia coli 0,5 0,5 Staphylococcus aureus 0,25 0,25 Enterococcus spp. 0,125 0,125 Viridans Streptococcus spp. 0,125 0,125 Farmakokinetikai/farmakodinamikai összefüggések A plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) az eravaciklin minimális gátló koncentrációval (MIC) elosztva a hatásosság legjobb in vitro előrejelzőjének bizonyult, a bioreaktorban mért humán dinamikus egyensúlyi állapotú expozíciókat felhasználva, ami in vivo fertőzéses állatmodellekben is megerősítésre került. Klinikai hatásosság meghatározott kórokozókkal szemben A klinikai vizsgálatok során a szövődményes intraabdominalis fertőzések alább felsorolt, az eravaciklinre in vitro érzékeny kórokozóival szemben igazolták a hatásosságot: • Escherichia coli • Klebsiella pneumoniae • Staphylococcus aureus • Enterococcus faecalis • Enterococcus faecium • Viridans Streptococcus spp. Antibakteriális aktivitás más, releváns kórokozókkal szemben In vitro adatok azt jelzik, hogy az alábbi kórokozó nem érzékeny az eravaciklinnel szemben: • Pseudomonas aeruginosa Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Xerava vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően szövődményes intraabdominalis fertőzésekben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az eravaciklin alkalmazása intravénásan történik, ezért a biohasznosulás 100%-os. Az eravaciklin átlagos farmakokinetikai paramétereit, amelyeket egészséges felnőtteknél 1 mg/ttkg dózisú, 60 perc alatt beadott intravénás infúzió (60 perces) egyszeri, valamint többszöri (12 óránkénti) alkalmazása után mértek, a 2. táblázat tartalmazza. 3. táblázat Az eravaciklin plazma farmakokinetikai paramétereinek átlaga (% CV) egészséges felnőtteknek beadott egyszeri és többszöri intravénás infúzió után Az eravaciklin adagolása Farmakokinetikai paraméterek számtani átlaga (% CV) Cmax (ng/ml) tmaxa (h) AUC0-12b (ng × h/ml) t1/2 (h) 1,0 mg/ttkg iv., 12 óránként (n = 6) 1. nap 2125 (15) 1,0 (1,0-1,0) 4305 (14) 9 (21) 10. nap 1825 (16) 1,0 (1,0-1,0) 6309 (15) 39 (32) a Átlag (tartomány) b AUC az 1. napon = AUC 0-12 az első adag után és AUC a 10. nap esetében = dinamikus egyensúlyi állapotbeli AUC0- 12 Eloszlás Az eravaciklin humán plazmaproteinekhez való in vitro kötődése a koncentrációk emelésével növekszik, 0,1 µg/ml-nél 79%, 1 µg/ml-nél 86% és 10 µg/ml-nél 90% (kötött) Egészséges önkénteseknél a dinamikus egyensúlyi állapotbeli eloszlási térfogat középértéke (% CV) 1 mg/ttkg 12 óránkénti beadása mellett körülbelül 321 l [6,35], ami nagyobb, mint a test teljes víztartalma. Biotranszformáció Az eravaciklin leginkább változatlan formában van jelen az emberi plazmában és az emberi vizeletben. Az eravaciklin elsősorban a pirrolidin gyűrű CYP3A4- és FMO-mediált oxidációja révén TP-6208-cá történő alakulása, és a C-4-nél TP-498-cá történő kémiai epimerizációja révén metabolizálódik. További kisebb metabolitok képződnek glükuronidációval, oxidációval és hidrolízissel. A TP-6208 és a TP-498 nem tekinthetőek farmakológiailag aktívnak. Az eravaciklin a P-gp, az OATP1B1 és az OATP1B3 transzporterek szubsztrátja, de a BCRP-é nem. Elimináció Az eravaciklin egyaránt kiválasztódik a vizelettel és a széklettel is. A renalis clearence, valamint a biliaris és a közvetlen intestinalis kiválasztás a teljestest-clearence sorrendben 35%-át és 48%-át teszik ki, 60 mg 14C-eravaciklin egyetlen, iv. dózisának beadását követően. Linearitás/nem-linearitás Egészséges felnőtteknél az eravaciklin Cmax- és AUC-értéke a dózis emelésével nagyjából arányosan nő. Körülbelül 45%-os akkumuláció figyelhető meg 1 mg/ttkg-os adag 12 óránkénti intravénás adását követően. Az eravaciklin klinikailag vizsgált, többszöri intravénás dózisainak tartományán belül, az AUC és Cmax farmakokinetikai paraméterek linearitást mutatnak, de emelkedő dózisokkal mind az AUC, mind a Cmax a dózissal arányosnál valamivel kisebb mértékben növekedtek. A gyógyszerkölcsönhatások lehetősége Az eravaciklin és metabolitjai in vitro nem gátolják a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6, illetve a CYP3A4 enzimeket. Az eravaciklin, a TP-498 és a TP-6208 nem induktorai a CYP1A2, a CYP2B6, illetve a CYP3A4 enzimeknek. Az eravaciklin, a TP-498 és a TP-6208 nem inhibibitorai a BCRP, a BSEP, az OATP1B1, az OATP1B3, az OAT1, az OAT3, az OCT1, az OTC2, a MATE1, illetve a MATE2-K transzportereknek. A TP-498 és a TP-6208 metabolitok in vitro nem inhibitorai a P-gp-nek. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az egészséges vizsgálati alanyokhoz képest a Cmax legkisebb négyzetek mértani átlagának aránya az eravaciklin esetén 8,8%-kal növekedett a végstádiumú vesebetegségben szenvedő alanyoknál (ESRD), és a 90%-os CI -19,4—45,2 volt. Az egészséges vizsgálati alanyokhoz képest az AUC0-inf legkisebb négyzetek mértani átlagának aránya az eravaciklin esetén 4,0%-kal csökkent a végstádiumú vesebetegségben szenvedő alanyoknál, és a 90%-os CI 14,0—12,3 volt. Májkárosodás Az egészséges vizsgálati alanyokhoz képest a Cmax mértani átlaga az eravaciklin esetében 13,9%-kal nőtt enyhe (Child–Pugh A stádium), 16,3%-kal közepes (Child–Pugh B stádium) és 19,7%-kal súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az AUC0-inf mértani átlaga az eravaciklin esetében 22,9%-kal nőtt enyhe, 37,9%-kal közepes és 110,3%-kal súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges alanyokkal összehasonlítva. Nem Az eravaciklin populációs farmakokinetikai elemzése során nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a nemek között az AUC tekintetében. Idősek (65 évesek és annál idősebbek) Az eravaciklin populációs farmakokinetikai elemzése során nem figyeltek meg az életkorral összefüggő, klinikailag releváns eltéréseket az eravaciklin farmakokinetikájában. Testtömeg Egy populációs farmakokinetikai elemzésben kimutatták, hogy az eravaciklin eloszlása (clearence és térfogat) a testtömeg függvénye. A vizsgált testtömegtartományban az eravaciklin AUC-vel kifejezett expozíciójában észlelhető különbség azonban nem indokolja a dózis módosítását. 137 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél nem állnak rendelkezésre adatok. A súlyos elhízás eravaciklin expozicióra gyakorolt lehetséges hatásait nem vizsgálták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett, ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban lymphoid depletiót/nyirokcsomó-, lép- és csecsemőmirigy-atrophiát, az erythrocyták, a reticulocyták, a leukocyták és a thrombocyták (kutyáknál és majmoknál) csontvelő hypocellularitással összefüggő csökkenését, valamint gastrointestinalis káros hatásokat (kutyáknál és majmoknál) figyeltek meg az eravaciklin adagolása mellett. Ezek az eltérések egy 3–7 hetes regenerációs időszak alatt reverzibilisek vagy részben reverzibilisek voltak. Patkányoknál és majmoknál 13 hetes adagolást követően csontelszíneződést figyeltek meg (szövettani elváltozások nélkül), ami nem volt teljesen reverzibilis a 7 hetes regenerációs időszakban. Az eravaciklin magas dózisainak intravénás alkalmazását patkányokkal és kutyákkal végzett vizsgálatokban bőrreakciók (beleértve a csalánkiütést, vakaródzást, duzzanatot és/vagy bőr-erythemát is) kialakulásával hozták összefüggésbe. A hím patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatokban (az AUC alapján) a klinikai expozíció körülbelül 5-szörösének megfelelő mennyiségben alkalmazott eravaciklin a vemhességek számának jelentős csökkenéséhez vezetett. Ezek az eltérések egy 70 napos (10 hetes) regenerációs időszak alatt reverzibilisek voltak, ami a patkányok spermatogenikus ciklusának felel meg. Az ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban, az AUC-n alapuló klinikai expozíció 10-szeresének, illetve 5-szörösének megfelelő expozíció mellett a patkányoknál 14 napig, illetve 13 hétig megfigyeltek a hím szaporítószervekre gyakorolt hatásokat is. A megfigyelések közé tartozott a tubuli seminiferi degeneratiója, az oligospermia, a mellékherékben talált cellularis debris, a tubuli seminiferiben a spermatidák retentiója, a Sertoli-sejtekben a spermatida fej fokozott retentiója, a Sertoli-sejtek vacuolisatitiója és a spermiumszám csökkenése. A nőstény patkányok párzására vagy termékenységére vonatkozóan semmilyen káros hatást nem figyeltek meg. Az embrio-foetalis vizsgálatokban patkányoknál a klinikai expozícióhoz hasonló mértékű expozíciók mellett, illetve nyulaknál az (AUC-n alapuló) klinikai expozíciót 1,9-szeresen meghaladó expozíciók mellett nem figyeltek meg káros hatást. A klinikai expozíciónál (az AUC alapján) 2-szer vagy 4-szer nagyobb dózisok anyai toxicitással (klinikai megfigyelések és csökkent testtömeg-gyarapodás és táplálékfogyasztás), valamint mindkét fajnál csökkent magzati testtömeggel, kései skeletalis ossificatióval és a nyulaknál vetéléssel jártak. Az állatkísérletek azt jelzik, hogy az eravaciklin átjut a placentán, és megtalálható a magzati plazmában. Az eravaciklin (és a metabolitjai) kiválasztódik a szoptató patkányok tejébe. Az eravaciklin nem genotoxikus. Az eravaciklinnel kapcsolatban karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. A Xerava potenciálisan nagyon perzisztens anyagként viselkedhet az édesvízi üledékben. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml-es I. típusú injekciós üveg, butil gumidugóval és alumíniumkupakkal. Kiszerelési egységek: 1 db injekciós üveg, 10 db injekciós üveg és gyűjtőcsomagolásban 12 db (12 egység, egységenként 1 db) injekciós üveg. Nem mindegyik kiszerelési egység kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Általános óvintézkedések Minden injekciós üveg csak egyszeri felhasználásra szolgál. Az oldatos infúzió elkészítésekor aszeptikus technikát kell követni. A feloldásra vonatkozó utasítások Az előírt számú injekciós üvegek mindegyikének tartalmát 5 ml injekcióhoz való vízzel vagy 5 ml 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani, majd addig kell óvatosan kevergetni, amíg a por teljesen fel nem oldódik. A rázás vagy gyors mozdulatok kerülendőek, mivel habképződést okozhatnak. A Xerava elkészített oldata tiszta, halványsárga vagy narancssárga színű kell, hogy legyen. Az oldatot nem szabad felhasználni, ha bármilyen részecske észlelhető benne, vagy az oldat zavaros. Az oldatos infúzió elkészítése Alkalmazáshoz az elkészített oldatot 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval tovább kell hígítani. A 0,2–0,6 mg/ml tartományon belüli 0,3 mg/ml-es célkoncentráció eléréséhez az elkészített oldat kiszámított térfogatát hozzá kell adni az infúziós zsákhoz. Lásd a 3. táblázatban szereplő példaszámításokat. Óvatosan forgassa át a zsákot, hogy az oldat összekeveredjen. 3. táblázat Példaszámítások 40 és 200 kg közötti testtömegre1 Beteg testtömege (kg) Teljes dózis (mg) Az oldatkészítéshez szükséges injekciós üvegek száma Teljes hígítandó térfogat (ml) Az infúziós zsák ajánlott mérete 40 40 1 2 100 ml 60 60 1 3 250 ml 80 80 1 4 250 ml 100 100 1 5 250 ml 150 150 2 7,5 500 ml 200 200 2 10 500 ml 1 A pontos dózist a beteg testtömege alapján kell kiszámítani. 40 kg – 49 kg testtömegű betegeknél: Számítsa ki az oldat előírt térfogatát a beteg testtömege alapján, és fecskendezze be egy 100 ml-es infúziós zsákba. 50 kg – 100 kg testtömegű betegeknél: Számítsa ki az oldat előírt térfogatát a beteg testtömege alapján, és fecskendezze be egy 250 ml-es infúziós zsákba. 100 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél: Számítsa ki az oldat előírt térfogatát a beteg testtömege alapján, és fecskendezze be egy 500 ml-es infúziós zsákba. Infúzió A felhasználásra kész oldatot az alkalmazás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e részecskéket. A látható részecskéket tartalmazó vagy megjelenésükben zavaros, elkészített és hígított oldatokat meg kell semmisíteni. A hígítást követően a Xerava-t intravénásan, körülbelül 1 óra alatt kell beadni. Az elkészített és hígított oldatot csak intravénás infúzióként szabad beadni. Intravénás bolus injekcióként tilos beadni. Ha ugyanazt az intravénás szereléket több, különböző gyógyszer egymás utáni beadására használják, a szereléket az infúzió előtt és után 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell öblíteni. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozban. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Az injekciós üvegben történő feloldást követően az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 1 órán keresztül igazolt. Hígítás után az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2°C – 8°C-on 72 órán keresztül, illetve 25 °C-on 12 órán keresztül igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha a készítményt nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és a felhasználás előtti tárolás körülményeiért a felhasználó a felelős, és általában 2 °C – 8 °C-on nem haladhatja meg a 72 órát kivéve, ha a feloldási/hígítási eljárásra kontrollált, validáltan aszeptikus körülmények között került sor. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA PAION Deutschland GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/18/1312/003 EU/1/18/1312/004 EU/1/18/1312/005 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. szeptember 20. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az eravaciklin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az emberekre vonatkozó potenciális kockázat nem ismert. Mint a többi, tetraciklinek csoportjába tartozó antibiotikum, az eravaciklin is maradandó fogkárosodást (elszíneződést és zománchibákat) okozhat, illetve a csontosodási folyamatok elhúzódását idézheti elő a 2. és 3. trimeszterben in utero expozíciónak kitett magzatoknál, a magas kalciumforgalmú szövetekben való felhalmozódás és a kalcium-kelát-komplexek képződése miatt (lásd 4.4 és 5.3 pont). A Xerava nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a Xerava-val történő kezelést. Fogamzóképes korban lévő nők A fogamzóképes korban lévő nőknek el kell kerülniük a teherbeesést az eravaciklin-kezelés alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az eravaciklin és a metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Állatkísérletek kimutatták az eravaciklin és metabolitjainak kiválasztódását az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Más tetraciklinek szoptatás alatt történő, hosszú távú alkalmazása az anyatejjel táplált csecsemő általi jelentős abszorpciót eredményezhet, és a fogelszíneződés kockázata, valamint az anyatejjel táplált csecsemő csontosodási folyamatainak késleltetése miatt nem ajánlott. A Xerava alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok az eravaciklin termékenységre gyakorolt hatásairól. Az eravaciklin klinikailag releváns expozíciónál hatással volt a hím patkányok párosodására és termékenységére (lásd 5.3 pont). | 
