Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Az oldat átlátszó és színtelen folyadék, idegen részecskéktől gyakorlatilag mentes. pH: 5,0-6,0 Ozmolalitás: 280-340 mOsmol/kg 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAccord Healthcare S.L.U. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 3 ml ikatibant-acetát előretöltött fecskendőnként, ami 30 mg ikatibantnak felel meg. Az oldat milliliterenként 10 mg ikatibantot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-klorid Jégecet (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Icatibant Accord C1-észteráz-inhibitor hiányos felnőttek, serdülők, illetve 2 éves vagy idősebb gyermekek örökletes angioödémája (hereditary angioedema HAE) esetén kialakuló akut rohamok tüneti kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az Icatibant Accord-ot egészségügyi szakember irányítása alatt kell használni. Adagolás Felnőttek Az ajánlott adag felnőtteknél 30 mg Icatibant Accord egyetlen szubkután injekció formájában. Az esetek többségében egyetlen Icatibant Accord-injekció elegendő a roham kezelésére. Elégtelen hatás vagy a tünetek ismételt megjelenése esetén 6 óra elteltével újabb Icatibant Accord-injekció adható. Amennyiben a második injekció hatása elégtelen vagy a tünetek visszatérnek, újabb 6 óra elteltével egy harmadik Icatibant Accord-injekciót lehet beadni. Huszonnégy órán belül nem lehet háromnál több Icatibant Accord-injekciót beadni. A klinikai vizsgálatokban nem alkalmaztak havi 8-nál több Icatibant Accord-injekciót. Gyermekek és serdülők A gyermekek és serdülők (2 és betöltött 18. életév közöttiek) testtömeg szerinti ajánlott Icatibant Accord adagja az 1. táblázatban található. 1. táblázat: Adagolási rend gyermekgyógyászati betegeknél Testtömeg Dózis (Injekciós térfogat) 12-25 kg 10 mg (1,0 ml) 26-40 kg 15 mg (1,5 ml) 41-50 kg 20 mg (2,0 ml) 51-65 kg 25 mg (2,5 ml) >65 kg 30 mg (3,0 ml) A klinikai vizsgálatban nem alkalmaztak 1-nél több Icatibant Accord-injekciót HAE-rohamonként. 2 évesnél fiatalabb vagy 12 kg testtömeg alatti gyermekek esetében nem adhatók adagolási rendre vonatkozó ajánlások, ugyanis a készítmény biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg ebben a gyermekgyógyászati csoportban. Idősek A 65 évesnél idősebb betegek esetén korlátozott információk állnak rendelkezésre. Kimutatták, hogy idős betegeknél nagyobb az ikatibant szisztémás expozíciója. Az Icatibant Accord biztonságossága szempontjából ennek jelentősége nem ismert (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Az alkalmazás módja Az Icatibant Accord szubkután, lehetőleg hasi területen történő beadásra való. Az Icatibant Accord oldatos injekciót az alkalmazandó mennyiség miatt lassan kell beadni. Az Icatibant Accord fecskendők kizárólag egyszeri használatra valók. A használati útmutatót lásd a betegtájékoztatóban. Gondozó általi beadás / Öninjekciózás Az Icatibant Accord gondozó által történő beadásáról, illetve öninjekciózásáról kizárólag olyan orvos hozhat döntést, aki jártas az örökletes angioödéma diagnosztizálásában és kezelésében (lásd 4.4 pont). Felnőttek Az Icatibant Accord-ot a beteg vagy a gondozó kizárólag azt követően adhatja be, hogy részesült egészségügyi szakember által tartott, a szubkután alkalmazásra vonatkozó képzésben. 2 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők Az Icatibant Accord-ot a gondozó kizárólag azt követően adhatja be, hogy részesült egészségügyi szakember által tartott, a szubkután alkalmazásra vonatkozó képzésben. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Gégeödémás rohamok Azokat a betegeket, akiknél gégeödémás rohamok jelentkeznek, az injekció beadását követően a megfelelő egészségügyi intézményben kell kezelni, amíg az orvos megítélése szerint biztonságosan haza nem bocsáthatók. Ischaemiás szívbetegség Ischaemiás körülmények között a 2-es típusú bradikininreceptor-antagonista hatás miatt elméletileg romolhat a szívfunkció, és a koszorúerekben csökkenhet a véráramlás. Ezért körültekintően kell eljárni, ha az Icatibant Accord-ot akut ischaemiás szívbetegségben vagy instabil angina pectorisban szenvedő betegeknek adják (lásd 5.3 pont). Stroke Bár bizonyítékok támasztják alá a B2-receptor-blokád jótékony hatását közvetlenül a strokeot követően, elméletileg lehetséges, hogy az ikatibant gyengítheti a bradikinin pozitív, késői fázisú neuroprotektív hatásait. Ennek megfelelően körültekintően kell eljárni, ha az ikatibantot a stroke-ot követő hetekben adják be a betegeknek. Gondozó általi beadás / Öninjekciózás Azoknál a betegeknél, akik korábban soha nem kaptak Icatibant Accord-ot, az első kezelést egészségügyi intézményben vagy orvosi irányítás alatt kell alkalmazni. Ha az öninjekciózás vagy gondozó által történő beadás után a tünetek nem enyhülnek kellőképpen vagy kiújulnak, a betegnek vagy a gondozónak ajánlott orvosi tanácsot kérnie. Felnőtteknél egyazon roham esetén esetlegesen szükségessé váló következő adagokat egészségügyi intézményben kell beadni (lásd 4.2 pont). Serdülőknél és gyermekeknél egyazon roham esetén történő további adagok beadására vonatkozóan nincsenek adatok. Azoknak a betegeknek, akiknél gégeödémás rohamok jelentkeznek, ajánlott orvosi tanácsot kérniük, és az injekció otthoni beadását követően is egészségügyi intézményben felügyelet alatt maradniuk. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz fecskendőnként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre egynél több HAE-roham esetén alkalmazott Icatibant Accord-kezeléssel kapcsolatosan. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Icatibant Accord kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Icatibant Accord alkalmazását követően jelentettek kimerültséget, levertséget, fáradtságot, aluszékonyságot és szédülést. Ezek a tünetek a HAE-roham eredményeként is kialakulhatnak. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, ha fáradtnak érzik magukat vagy szédülnek. 4.9 Túladagolás A túladagolással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai információk. Egy 3,2 mg/ttkg-os intravénás adag (a terápiás adagnak körülbelül 8-szorosa) múló bőrpírt, viszketést, kipirulást vagy alacsony vérnyomást okozott egészséges résztvevőknél. Terápiás beavatkozásra nem volt szükség. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Nem várhatók a CYP450-nel kapcsolatos farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások (lásd 5.2 pont). Az Icatibant Accord és az angiotenzin-konvertáló enzim (angiotensin-converting-enzyme ACE) gátlók együttes alkalmazását nem vizsgálták. Az ACE-gátlók az örökletes angioödémában szenvedő betegek esetében a bradikinin szintjének lehetséges emelkedése miatt ellenjavalltak. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A gyógyszer törzskönyvezéséhez felhasznált klinikai vizsgálatok során összesen 999 HAErohamot kezeltek egészségügyi dolgozó által subcutan adott 30 mg ikatibanttal. Egészségügyi dolgozók összesen 129 egészséges személynek és 236 HAE-ban szenvedő betegnek adtak 30 mg ikatibantot subcutan. A bőr alá adott ikatibanttal a klinikai vizsgálatokban kezelt betegek majdnem mindegyikénél megfigyeltek az injekció helyén kialakuló reakciót (amelyet bőrirritáció, duzzanat, fájdalom, viszketés, bőrpirosság, égető érzés jellemez). Ezek a reakciók általában enyhék vagy közepesen súlyosak és átmenetiek voltak, és további beavatkozás nélkül elmúltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázatban felsorolt mellékhatások gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg: Nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 és <1/10); nem gyakori (?1/1000 és <1/100); ritka (?1/10 000 és <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A forgalomba hozatal után tapasztalt összes mellékhatást dőlt betűvel tüntettük fel. 2. táblázat: Az ikatibant alkalmazása mellett jelentett mellékhatások. Szervrendszer (gyakorisági kategória) Preferált kifejezés Idegrendszeri betegségek és tünetek (Gyakori, ?1/100 - <1/10) Szédülés Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek (Gyakori, ?1/100 - <1/10) Nausea A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei (Gyakori, ?1/100 - <1/10) (Nem ismert) Kiütés Erythema Viszketés Urticaria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók (Nagyon gyakori, ?1/10) (Gyakori, ?1/100 - <1/10) Injekció helyének reakciói* Pyrexia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei (Gyakori, ?1/100 - <1/10) Emelkedett transzaminázszint * Suffusio az injekció helyén, haematoma az injekció helyén, injekció helyén égő érzés, erythema az injekció helyén, érzéscsökkenés az injekció helyén, irritatio az injekció helyén, zsibbadtság az injekció helyén, oedema az injekció helyén, fájdalom az injekció helyén, nyomásérzés az injekció helyén, pruritus az injekció helyén, duzzanat az injekció helyén, injekció helye körüli urticaria és melegség az injekció helyén. Gyermekek és serdülők Örökletes angioödémában szenvedő összesen 32 gyermeket (8, 2 és betöltött 12. életév közötti gyermeket, és 24, 12 és betöltött 18. életév közötti serdülőt) kezeltek ikatibanttal klinikai vizsgálatok keretében. Harmincegy beteg egyetlen ikatibant adagot kapott, 1 (serdülőkorú) beteg pedig két HAE- roham miatt kapott ikatibantot (összesen két adagot). Az Icatibant Accord-ot subcutan injekció formájában alkalmazták 0,4 mg/testtömegkilogrammos, de legfeljebb 30 mg-os maximális adagban. A subcutan ikatibanttal kezelt gyermekgyógyászati betegek többsége az injekció beadásának helyén keletkező reakciókat, így például erythemát, duzzanatot, égő érzést, bőrfájdalmat és viszketést/pruritust tapasztalt. Ezek a mellékhatások enyhék és közepesen súlyosak voltak, és megegyeztek a felnőtteknél tapasztalt reakciókkal. Két gyermekgyógyászati betegnél alakultak ki súlyosnak ítélt reakciók az injekcióbeadás helyén, amelyeket 6 órán belül sikerült teljesen megszüntetni. A reakciók a következők voltak: erythema, duzzanat, égő érzés és meleg érzet. A klinikai vizsgálatok alatt a nemi hormonok szintjét érintő klinikailag szignifikáns változás nem volt megfigyelhető. A kiemelt mellékhatások ismertetése Immunogenitás A kontrollos III. fázisú vizsgálatok során felnőtteknél végzett ismételt kezelések alkalmával ritka esetekben az ikatibant elleni antitestek átmeneti pozitivitását észlelték. A hatásosság minden betegnél továbbra is fennállt. Az ikatibant elleni antitestek Icatibant -kezelés előtti és utáni vizsgálata egy Icatibant -dal kezelt beteg esetében adott pozitív eredményt. Ezt a beteget 5 hónapon át követték, és a további minták negatívak voltak az ikatibant elleni antitestekre. Az Icatibant -dal kapcsolatosan túlérzékenységről és anaphylaxiás reakcióról nem számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb hematológiai szerek és örökletes angioödéma kezelésére szolgáló szerek, ATC kód: B06AC02. Hatásmechanizmus A HAE (egy autoszomális domináns betegség) oka a C1-észteráz gátló hiánya vagy működési zavara. A HAE-rohamokat a klinikai tünetek kialakulásában kulcsszerepet játszó mediátornak, a bradikininnek a fokozott felszabadulása kíséri. A HAE subcutan és/vagy submucosalis oedemával járó, időszakonként kialakuló rohamok formájában jelentkezik, amelyek a felső légutakat, a bőrt és az emésztőrendszert érintik. Egy roham rendszerint 2-5 napig tart. Az ikatibant a 2-es típusú bradikinin-receptor (B2) szelektív kompetitív antagonistája. A bradikininhez hasonló szerkezetű szintetikus dekapeptid, de 5, nem proteinogén aminosavat tartalmaz. HAE esetén a magasabb bradikinin-koncentráció a klinikai tünetek kialakulásának fő mediátora. Farmakodinámiás hatások Egészséges, fiatal vizsgálati alanyoknak 4 órán keresztül 0,8 mg/ttkg adagot, illetve 1,5 mg/ttkg/nap vagy három napig 0,15 mg/kg/nap adagot adtak be, és nem alakult ki a bradikinin által indukált hypotensio, vasodilatatio és reflex tachycardia. Az ikatibant kompetitív antagonistának bizonyult, amikor a bradikinin provokációs adagját 4-szeresére emelték. Klinikai hatásosság és biztonságosság A hatásosságra vonatkozó adatok egy kezdeti, nyílt, II. fázisú vizsgálatból és három kontrollos III. fázisú vizsgálatból származnak. A III. fázisú klinikai vizsgálatok (FAST-1 és FAST-2) randomizált, kettős-vak, kontrollos vizsgálatok voltak, és elrendezésük - a komparátort leszámítva (az egyikben orális tranexámsav volt az összehasonlító készítmény, a másik pedig placebo-kontrollos volt) - megegyezett. Összesen 130 beteget randomizáltak a 30 mg-os adagban adott ikatibanttal (63 beteg) vagy az összehasonlító készítménnyel végzett kezelésre (tranexámsav, 38 beteg, vagy placebo, 29 beteg). Az ezt követő HAE epizódokat a vizsgálat nyílt meghosszabbításában kezelték. A gégében kialakuló angioödéma tüneteit mutató betegek nyílt elrendezésben kaptak ikatibantkezelést. A III. fázisú vizsgálatokban az elsődleges hatásossági végpont a tünetek enyhülésének bekövetkezéséig eltelt idő volt, amelyet vizuális analóg skála (VAS) használatával mértek. A vizsgálatok hatásossági eredményeit a 3. táblázat mutatja. A FAST-3 randomizált, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, melyben 98 felnőtt beteg vett részt, akiknek a medián életkora 36 év volt. A betegeket subcutan injekcióban adott 30 mg ikatibant vagy placebo alkalmazására randomizálták. A vizsgálat betegeinek egy alcsoportja akut HAE-rohamokat tapasztalt androgének, antifibrinolitikus szerek, illetve C1gátlók alkalmazása során. Az elsődleges végpont a tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt idő volt, amelyet egy 3 tételes - a bőrduzzanat, a bőrfájdalom és a hasi fájdalom értékeléséből álló - összetett vizuális analóg pontszám( VAS-3) alapján mértek. A 4. táblázat a FAST-3 vizsgálat hatásossági eredményeit mutatja be. Az ikatibanttal kezelt betegeknél mindegyik vizsgálatban hamarabb következett be a tünetek enyhülése (2,0, 2,5 illetve 2,0 óra elteltével) a tranexámsavhoz (12,0 óra) és a placebóhoz (4,6 és 19,8 óra) képest. Az ikatibant-kezelés hatását a másodlagos hatásossági végpontok is megerősítették. Ezen kontrollos, III. fázisú vizsgálatok integrált elemzésében a tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt idő, valamint a tünetek elsődleges enyhülésének kezdetéig eltelt idő hasonló volt, tekintet nélkül a korcsoportra, a nemre, a rasszra, a testtömegre, valamint attól függetlenül, hogy a beteg alkalmazott-e androgéneket vagy antifibrinolitikus szereket. A kontrollos, III. fázisú vizsgálatok során az ismételt rohamok esetében is konzisztens volt a terápiás válasz. Összesen 237 beteget kezeltek 1386, 30 mg-os ikatibant dózissal, 1278 akut HAE-roham miatt. Az első 15, ikatibanttal kezelt roham (1114 dózis 1030 rohamra) esetén a tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt középidő a rohamok esetében hasonló (2,0-2,5 óra) volt. Ezen HAE-rohamok 92,4%-át az ikatibant egyszeri dózisával kezelték. 3. táblázat: A FAST-1 és FAST-2 vizsgálat hatásossági eredményei Az ikatibantot tranexámsavval/placebóval összehasonlító, kontrollos klinikai vizsgálat: A hatásossággal kapcsolatos eredmények FAST-2 FAST-1 ikatibant tranexámsav ikatibant placebo A betegek száma a kezelni kívánt populációban 36 38 A betegek száma a kezelni kívánt populációban 27 29 VAS kiindulási érték (mm) 63,7 61,5 VAS alapszint (mm) 69,3 67,7 Változás a kiindulási értékhez képest 4 óra múlva -41,6 -14,6 Változás a kiindulási értékhez képest 4 óra múlva -44,8 -23,5 Kezelések közötti különbség (95% CI, p-érték) -27,8 (-39,4, -16,2) p < 0,001 Kezelések közötti különbség (95% CI, p-érték) -23,3 (-37,1, -9,4) p = 0,002 Változás a kiindulási értékhez képest 12 óra múlva -54,0 -30,3 Változás a kiindulási értékhez képest 12 óra múlva -54,2 -42,4 Kezelések közötti különbség (95% CI, p-érték) -24,1 (-33,6, -14,6) p < 0,001 Kezelések közötti különbség (95% CI, p-érték -15,2 (-28,6, -1,7) p = 0,028 A tünetek enyhülésének bekövetkezéséig eltelt idő mediánja (óra) A tünetek enyhülésének bekövetkezéséig eltelt idő mediánja (óra) Összes epizód (n = 74) 2,0 12,0 Összes epizód (n = 56) 2,5 4,6 Válaszarány (%, KI) a kezelés megkezdése után 4 órával) Válaszarány (%, KI) a kezelés megkezdése után 4 órával) Összes epizód (n = 74) 80,0 (63,1, 91,6) 30,6 (16,3, 48,1) Összes epizód (n = 56) 66,7 (46,0,83,5) 46,4 (27,5, 66,1) A tünetek enyhülésének bekövetkezéséig eltelt idő mediánja: összes tünet (óra): Hasi fájdalom Duzzanat a bőrön Fájdalom a bőrben 1,6 2,6 1,5 3,5 18,1 12,0 A tünetek enyhülésének bekövetkezéséig eltelt idő mediánja: összes tünet (óra): Hasi fájdalom Duzzanat a bőrön Fájdalom a bőrben 2,0 3,1 1,6 3,3 10,2 9,0 A tünetek közel teljes A tünetek közel teljes Az ikatibantot tranexámsavval/placebóval összehasonlító, kontrollos klinikai vizsgálat: A hatásossággal kapcsolatos eredmények FAST-2 FAST-1 ikatibant tranexámsav ikatibant placebo megszűnéséig eltelt idő mediánja (óra) megszűnéséig eltelt idő mediánja (óra) Összes epizód (n = 74) 10,0 51,0 Összes epizód (n = 56) 8,5 19,4 A tünetek megszűnéséig eltelt idő mediánja, a beteg szerint (óra) A tünetek megszűnéséig eltelt idő mediánja, a beteg szerint (óra) Összes epizód (n = 74) 0,8 7,9 Összes epizód (n = 56) 0,8 16,9 A beteg állapotának általános javulásáig eltelt idő mediánja, az orvos szerint (óra) A beteg állapotának általános javulásáig eltelt idő mediánja, az orvos szerint (óra) Összes epizód (n = 74) 1,5 6,9 Összes epizód (n = 56) 1,0 5,7 4. táblázat: A FAST-3 vizsgálat hatásossági eredményei Hatásossági eredmények: FAST-3; kontrollos fázis -- a kezelésbe bevont (ITT) populáció Végpont Statisztika Ikatibant Placebo p-érték (n = 43) (n = 45) Elsődleges végpont A tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt idő -- Összetett VAS (óra) Medián 2,0 19,8 < 0,001 Egyéb végpontok A tünetek elsődleges enyhülésének kezdetéig eltelt idő (óra) Medián 1,5 18,5 < 0,001 Az összetett VAS-pontszámban a kezelés után 2 órával bekövetkezett változás Átlag -19,74 -7,49 < 0,001 A vizsgált személy által értékelt összetett tünetpontszámban 2 óra elteltével bekövetkezett változás Átlag -0,53 -0,22 < 0,001 A vizsgáló által értékelt összetett tünetpontszámban 2 óra elteltével bekövetkezett változás Átlag -0,44 -0,19 < 0,001 A tünetek közel teljes enyhüléséig eltelt idő (óra) Medián 8,0 36,0 0,012 A tünetek kezdeti javulásáig eltelt idő a vizsgált személy értékelése szerint (óra) Medián 0,8 3,5 < 0,001 A VAS-skála alapján meghatározott tünetek kezdeti javulásáig eltelt idő a vizsgáló értékelése szerint (óra) Medián 0,8 3,4 < 0,001 Ezekben a kontrollos, III. fázisú vizsgálatokban összesen 66 beteget kezeltek gégét érintő HAEroham miatt. Az eredmények a nem gégét érintő HAE-rohamokat tapasztaló betegeknél is hasonlók voltak a tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt idő szempontjából. Gyermekek és serdülők Nyílt elrendezésű, nem randomizált, egykaros klinikai vizsgálatot (HGT-FIR-086) végeztek összesen 32 beteggel. Az összes beteg kapott legalább egy adag (0,4 mg/ttkg, de legfeljebb 30 mg) ikatibantot, és a betegek többségét minimálisan 6 hónapig utánkövették. Tizenegy beteg prepubertás korú, 21 beteg pedig pubertás- vagy posztpubertás korú volt. A hatásossági populáció a HAE-rohama miatt ikatibanttal kezelt 22 betegből állt (11 prepubertás korú és 11 pubertás- vagy posztpubertás korú). Az elsődleges hatásossági végpont a tünetek enyhüléséig eltelt idő (TOSR, time to onset of symptom relief) volt, amelyet összetett, vizsgálatvezető által jelentett tüneti pontszám segítségével határoztak meg. A tünetek enyhüléséig eltelt idő meghatározása: a tünetek 20%-os javulásáig eltelt, órákban kifejezett idő. Összességében, a tünetek enyhüléséig eltelt medián idő 1,0 óra volt (95%-os konfidenciaintervallum: 1,0-1,1 óra). A kezelés után 1 órával a betegek mintegy 50%-a, 2 órával utána pedig a betegek körülbelül 90%-a tapasztalta a tünetek enyhülését. Összességében, a tünetek minimális szintre történő csökkenéséig eltelt medián idő (a kezelés utáni legkorábbi időpont, amikor az összes tünet enyhe fokú volt vagy megszűnt) 1,1 óra volt (95%-os konfidenciaintervallum: 1,0-2,0 óra). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ikatibant farmakokinetikáját az egészséges önkénteseknél és betegeknél intravénás és szubkután bejuttatási módot egyaránt alkalmazó vizsgálatok segítségével jellemezték. Az ikatibant farmakokinetikai profilja a HAE-betegek esetében hasonló az egészséges önkénteseknél megfigyelthez. Felszívódás Szubkután beadást követően az ikatibant abszolút biológiai hasznosulása 97%. A legnagyobb koncentráció kialakulásáig eltelt idő körülbelül 30 perc. Eloszlás Az ikatibant eloszlási térfogata (Vss) körülbelül 20-25 l. A plazmafehérjékhez 44%-ban kötődik. Biotranszformáció Az ikatibantot a proteolitikus enzimek jelentős mértékben inaktív anyagcseretermékekké metabolizálják, amelyek elsősorban a vizelettel választódnak ki. In vitro vizsgálatok megerősítették, hogy az ikatibant nem oxidatív metabolikus úton bomlik le, nem gátolja a fő citokróm P450 (CYP) izoenzimeket (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4), és nem indukálja a CYP 1A2-t, sem a CYP 3A4-et. Elimináció Az ikatibant főként metabolizáció útján eliminálódik, az adag kevesebb mint 10%-a ürül a vizelettel változatlan formában. A clearance körülbelül 15-20 l/h, és az adagtól független. A terminális plazma felezési idő körülbelül 1-2 óra. Különleges betegcsoportok Idősek Az adatok szerint korhoz kapcsolódó csökkenés figyelhető meg a clearance szempontjából, ami körülbelül 50-60%-kal magasabb expozíciót jelent az idős betegeknél (75-80 év) a 40 éves betegekkel összehasonlítva. Nem Az adatok arra utalnak, hogy a testtömeg szerinti korrekciót követően a kiürülés tekintetében nincs különbség a férfiak és nők között. Máj- és vesekárosodás Korlátozott adatok utalnak arra, hogy az ikatibant-expozíciót a máj- vagy vesekárosodás nem befolyásolja. Rassz Az egyes rasszokban előforduló hatásokkal kapcsolatos információk korlátozottak. A rendelkezésre álló expozíciós adatok szerint a clearance tekintetében nincs különbség a nem fehérbőrű (n = 40) és fehérbőrű (n = 132) alanyok között. Gyermekek és serdülők A HGT-FIR-086 vizsgálatban meghatározták az ikatibant farmakokinetikáját HAE-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 5.1 pont). Egyszeri subcutan alkalmazást (0,4 mg/ttkg, legfeljebb 30 mg) követően a maximális koncentráció eléréséig eltelt idő körülbelül 30 perc, a terminális felezési idő pedig körülbelül 2 óra. Az ikatibant expozíció tekintetében nem figyeltek meg különbséget a rohamon áteső és a rohammentes örökletes angioödémás betegek között. A felnőttektől és gyermekgyógyászati betegektől származó adatokat egyaránt felhasználó populációs farmakokinetikai modellezés kimutatta, hogy az ikatibant clearance-e a testtömegtől függ, és a gyermekgyógyászati HAE-populációban alacsonyabb testtömeg mellett alacsonyabb clearance értékeket mértek. Testtömeg-tartomány szerinti adagoláson alapuló modellezés szerint a gyermekgyógyászati HAE-populációban (lásd 4.2 pont) várható ikatibant expozíció alacsonyabb a HAE-ben szenvedő felnőtt betegekben végzett vizsgálatok során megfigyeltnél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokkal legfeljebb 6, kutyákkal 9 hónapig tartó, ismételt adagolású vizsgálatokat végeztek. Patkányoknál és kutyáknál egyaránt a keringő nemi hormon szinteknek a dózisfüggő csökkenése volt tapasztalható, és az ikatibant ismételt alkalmazása visszafordítható módon bár, de késleltette a nemi érést. Kutyákkal végzett 9 hónapos vizsgálatban a kimutatható káros hatással nem járó dózisszintnél (NOAEL-szintnél) a maximális napi expozíció, amelyet a görbe alatti terület (AUC) határoz meg, 2,3-szer volt nagyobb, mint felnőtt embereknél 30 mg-os szubkután adag beadását követően mért AUC. Patkányokkal végzett vizsgálatban a NOAEL nem volt mérhető, ennek a vizsgálatnak azonban minden eredménye teljesen vagy részlegesen visszafordítható hatásokat mutatott a kezelt patkányoknál. Patkányoknál az összes vizsgált dózisnál mellékvesehypertrophiát figyeltek meg. Az ikatibant-kezelés beszüntetése után a mellékvese-hypertrophia visszafejlődését figyelték meg. A mellékvesével kapcsolatos eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Az ikatibantnak nem volt hatása a hím egerek (csúcsdózis 80,8 mg/kg/nap) és a hím patkányok (csúcsdózis 10 mg/kg/nap) termékenységére. Egy kétéves, az ikatibant rákkeltő potenciálját patkányokon értékelő vizsgálatban a humán terápiás dózisok mellett elért expozíciós szinteknek legfeljebb a kb. kétszeresét előidéző napi dózisoknak nem volt hatása a tumorok incidenciájára és morfológiájára. Az eredmények nem utalnak az ikatibant karcinogén potenciáljára. In vitro és in vivo tesztek standard sorozatában az ikatibant nem mutatott genotoxikus hatást. Az ikatibant nem fejtett ki teratogén hatást, amikor a korai embrionális és magzati fejlődés során patkányoknak (legnagyobb adag: 25 mg/ttkg/nap) és nyulaknak (legnagyobb adag: 10 mg/ttkg/nap) szubkután injekcióval beadták. Az ikatibant a bradikinin erős antagonistája, és ezért a nagy adagokkal végzett kezelés hatással lehet a méhben a beágyazódás folyamatára és ezt követően a méh stabilitására a terhesség korai szakaszában. A méhre gyakorolt fenti hatások a terhesség késői szakaszában is megnyilvánulnak, amikor az ikatibant tokolitikus hatást fejt ki, és ez patkányoknál késői elléshez vezet, amely nagy adagok (10 mg/ttkg/nap) alkalmazása mellett nagyobb arányú magzati stresszhez és perinatális halálozáshoz vezet. Fiatalkorú patkányokkal végzett 2 hetes subcutan dóziskereső vizsgálatban kimutatták, hogy a maximálisan tolerált dózis 25 mg/kg/nap. Egy fiatal állatokkal végzett pivotális toxicitási vizsgálatban, melynek során szexuálisan éretlen patkányokat 7 héten keresztül napi 3 mg/ttkg-os dózissal kezeltek, a herék és a mellékherék atrófiáját figyelték meg. A megfigyelt mikroszkópos elváltozások részben reverzibilisek voltak. Az ikatibant reproduktív szövetekre gyakorolt hasonló hatását figyelték meg szexuálisan érett patkányok és kutyák esetében. Ezek a szövettani leletek összhangban voltak a gonadotropinokra gyakorolt hatásokkal, amelyekről már beszámoltak, és a következő kezelésmentes időszakban reverzibilisnek bizonyultak. Az ikatibant egészséges kutyákban vagy különböző kutyamodellekben (kamrai pacelés, fizikai megterhelés és koszorúér-lekötés) sem in vitro (hERG csatorna) sem in vivo nem váltott ki a szívizomban semmilyen ingerületvezetési változást, és semmilyen kapcsolódó hemodinamikai elváltozás nem volt megfigyelhető. Megállapítást nyert, hogy az ikatibant számos, nem klinikai modellben súlyosbította az indukált cardialis ischaemiát, bár akut ischaemia esetén a káros hatásokat nem tudták következetesen igazolni. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 3 ml oldat 3 ml-es, előretöltött fecskendőben (I. típusú üveg) és dugattyúval (szén-fluorpolimerrel bevont brómbutil). A csomag egy injekciós tűt (25 G; 16 mm) is tartalmaz. Az egydarabos csomag egy előretöltött fecskendőt és egy injekciós tűt, a háromdarabos csomag három előretöltött fecskendőt és három injekciós tűt tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldatnak tisztának és színtelennek, valamint látható részecskéktől mentesnek kell lennie. Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél A megfelelő adagot a testtömeg alapján kell meghatározni (lásd 4.2 pont). Amikor a szükséges adag kevesebb, mint 30 mg (3 ml), a következő felszerelésre van szükség a megfelelő adag kiszívásához és beadásához: • adapter (proximális és/vagy disztális) Luer-záras csatlakozóhüvely/csatoló) • 3 ml-es (ajánlott) osztott fecskendő Az előretöltött ikatibant fecskendő és az összes többi komponens kizárólag egyszer használatos. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A tűket és a fecskendőket minden használat után éles hulladékok ártalmatlanítására szolgáló tartályba kell helyezni. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spanyolország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/21/1567/001 EU/1/21/1567/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. július 16 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az ikatibanttal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatokon végzett vizsgálatok szerint hatással van a méhen belüli beágyazódásra és a szülésre (lásd 5.3 pont), de az emberre vonatkozó potenciális veszély nem ismert. Az Icatibant Accord csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha az alkalmazásával járó potenciális előny indokolja a magzatot érő potenciális kockázatot (pl. potenciálisan életveszélyes, gégeödémával járó rohamok kezelésére). Szoptatás Az ikatibant szoptató patkányoknál az anyaállat vérében mérthez hasonló koncentrációban kiválasztódik a tejbe. A patkánykölykök születés utáni fejlődését illetően semmilyen hatás nem volt kimutatható. Nem ismert, hogy az ikatibant kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, de ajánlott, hogy az Icatibant Accord-kezelést igénylő szoptató nők a kezelést követő 12 órában ne szoptassanak. Termékenység Az ikatibant ismételt alkalmazása mind patkányoknál, mind kutyáknál hatást gyakorolt a reprodukciós szervekre. Az ikatibantnak nem volt semmilyen hatása hím egér és patkány termékenységére (lásd 5.3 pont). Egy vizsgálat során, amelyben 39 egészséges felnőtt férfit és nőt kezeltek összesen 9 dózissal, amelyet minden 3. napon keresztül, naponta 3 alkalommal, 6 óránként 30 mg dózisban alkalmaztak, sem a nőknél, sem a férfiaknál nem észleltek a kiindulási szintekhez viszonyított, klinikailag jelentős változást a nemi hormonok bazális és GnRH-stimulált koncentrációjában. Az ikatibant nők esetében nem gyakorolt jelentős hatást sem a luteális fázis során mért progeszteronszintre, sem a luteális funkcióra, illetve a menstruációs ciklus hosszára, férfiaknál pedig nem befolyásolta jelentősen a spermiumok számát, motilitását vagy morfológiáját. Nem valószínű, hogy a vizsgálat során alkalmazott adagolási rendet klinikai körülmények között is alkalmaznák. | 
