Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Pemazyre 4,5 mg tabletta Kerek (5,8 mm), fehér vagy törtfehér tabletta, egyik oldalán „I”, a másikon „4.5” mélynyomású jelzéssel ellátva. Pemazyre 9 mg tabletta Ovális (10 × 5 mm), fehér vagy törtfehér tabletta, egyik oldalán „I”, a másikon „9” mélynyomású jelzéssel ellátva. Pemazyre 13,5 mg tabletta Kerek (8,5 mm), fehér vagy törtfehér tabletta, egyik oldalán „I”, a másikon „13.5” mélynyomású jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóIncyte Biosciences Distribution B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Pemazyre 4,5 mg tabletta 4,5 mg pemigatinibet tartalmaz tablettánként. Pemazyre 9 mg tabletta 9 mg pemigatinibet tartalmaz tablettánként. Pemazyre 13,5 mg tabletta 13,5 mg pemigatinibet tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1. Segédanyagok felsorolása Mikrokristályos cellulóz (E460) Nátrium-keményítő-glikolát (A típus) Magnézium-sztearát (E572) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Pemazyre-monoterápia helyileg előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinomában szenvedő, fibroblaszt növekedési faktor receptor 2 (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2) fúzióval vagy átrendeződéssel rendelkező olyan felnőttek kezelésére javallott, akiknek legalább egy, korábbi terápiás vonal szerinti szisztémás kezelés után előrehaladt a betegségük. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést az epeúti rákban szenvedő betegek diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvosnak kell elkezdenie. Az FGFR 2 fúzió pozitivitási státuszának ismertnek kell lennie a Pemazyre-kezelés megkezdése előtt. A tumormintában az FGFR 2 fúziós pozitivitás értékelését megfelelő diagnosztikai teszttel kell elvégezni. Adagolás A javasolt dózis 13,5 mg pemigatinib naponta egyszer bevéve, 14 napon át, amit 7 napos terápiás szünet követ. Ha a pemigatinib bevétele elmarad és 4 vagy annál több óra telik el a szokásos bevételi időponthoz képest, vagy ha a beteg hány egy adag bevétele után, akkor nem szabad egy újabb adagot bevenni, hanem az adagolást a következő ütemezett dózissal kell folytatni. A kezelést addig kell folytatni, amíg a betegnél nem mutatható ki a betegség progressziója, vagy ameddig a toxicitás nem elfogadhatatlan. Minden betegnél alacsony foszfáttartalmú étrendet kell kezdeni, ha a szérumfoszfátszint > 5,5 mg/dl, és foszfátcsökkentő terápiát kell alkalmazni, ha a szint > 7 mg/dl. A foszfátcsökkentő terápia dózisát addig kell módosítani, amíg a szérum foszfátszintje vissza nem tér < 7 mg/dl értékre. A hosszan elnyúló hyperphosphataemia a kalcium-foszfát kristályok kicsapódását okozhatja, ami hypocalcaemiához, lágyszöveti mineralizációhoz, izomgörcsökhöz, roham aktivitáshoz, a QT-szakasz megnyúlásához és arrhythmiákhoz vezethet (lásd 4.4. pont). Mérlegelni kell a foszfátcsökkentő terápia és az étrend abbahagyását a Pemazyre kezelési szünetei alatt, vagy ha a szérum foszfátszintje a normál tartomány alá esik. A súlyos hypophosphataemia zavartságot, rohamokat, fokális neurológiai elváltozásokat, szívelégtelenséget, légzési elégtelenséget, izomgyengeséget, rhabdomyolysist és haemolyticus anaemiát okozhat (lásd 4.4. pont). Dózismódosítás gyógyszerkölcsönhatás miatt A pemigatinib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-gátlókkal Az erős CYP3A4-gátlók, a grépfrútlevet is beleértve, együttes alkalmazása a pemigatinib-kezelés ideje alatt kerülendő. Ha erős CYP3A4-gátlóval történő együttes alkalmazás szükséges, akkor a naponta egyszer 13,5 mg pemigatinibet szedő betegek adagját napi egyszeri 9 mg-ra kell csökkenteni, a naponta egyszer 9 mg pemigatinibet szedő betegek adagját pedig napi egyszeri 4,5 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.4 és 4.5 pont). A toxicitások kezelése A toxicitások kezelése érdekében mérlegelni kell az adag módosítását vagy az adagolás megszakítását. A pemigatinib dóziscsökkentési szintjeit az 1. táblázat foglalja össze. 1. táblázat: Javasolt pemigatinib dóziscsökkentési szintek Dózis Dóziscsökkentési szintek Első Második 13,5 mg szájon át, naponta egyszer, 14 napig, majd 7 nap terápiás szünet 9 mg szájon át, naponta egyszer, 14 napig, majd 7 nap terápiás szünet 4,5 mg szájon át, naponta egyszer, 14 napig, majd 7 nap terápiás szünet A kezelést véglegesen abba kell hagyni, ha a beteg nem képes tolerálni a napi egyszeri 4,5 mg-os dózist. A hyperphosphataemia esetén szükséges dózismódosításokat a 2. táblázat tartalmazza. 2. táblázat: Dózismódosítások hyperphosphataemia esetén Mellékhatás Pemigatinib dózismódosítása > 5,5 mg/dl – ? 7 mg/dl • A pemigatinibet a jelenlegi dózisban kell folytatni. > 7 mg/dl – ? 10 mg/dl • A pemigatinibet folytatni kell a jelenlegi dózissal, a foszfátcsökkentő terápiát meg kell kezdeni, a szérum foszfátszintjét hetente monitorozni kell, a foszfátcsökkentő terápia dózisát szükség szerint módosítani kell, amíg a szint vissza nem tér < 7 mg/dl értékre. • A pemigatinib-kezelést fel kell függeszteni, ha a foszfátszint nem tér vissza < 7 mg/dl-re a foszfátcsökkentő kezelés megkezdésétől számított 2 héten belül. A pemigatinib-kezelést és a foszfátcsökkentő kezelést ugyanazon a dózisszinten kell újraindítani, miután a foszfátszint visszatért < 7 mg/dl-re. • Amennyiben a szérumfoszfátszint a foszfátcsökkentő terápia mellett visszatér a > 7 mg/dl-es szintre, a pemigatinib adagját 1 dózisszinttel csökkenteni kell. > 10 mg/dl • A pemigatinibet folytatni kell a jelenlegi dózissal, a foszfátcsökkentő terápiát meg kell kezdeni, a szérum foszfátszintjét hetente monitorozni kell, és a foszfátcsökkentő terápia dózisát szükség szerint módosítani kell, amíg a szint vissza nem tér < 7 mg/dl értékre. • A pemigatinib-kezelést fel kell függeszteni, ha a szint 1 héten át > 10 mg/dl-en marad. A pemigatinib-kezelést és a foszfátcsökkentő kezelést 1 dózisszinttel csökkenteni kell, ha a szérumfoszfátszint < 7 mg/dl. • Ha a szérumfoszfátszint 2 dóziscsökkentés után újra > 10 mg/dl, akkor a pemigatinib szedését véglegesen abba kell hagyni. A szerózus retinaleválás esetén szükséges dózismódosításokat a 3. táblázat tartalmazza. 3. táblázat: Dózismódosítások szerózus retinaleválás esetén Mellékhatás Pemigatinib dózismódosítás Tünetmentes • A pemigatinib adását a jelenlegi dózisban kell folytatni. A monitorozást a 4.4 pontban leírtak szerint kell elvégezni. A látásélesség mérsékelt csökkenése (a legjobb korrigált látásélesség 20/40 vagy ennél jobb érték, vagy a látásélesség ? 3 vonalnyi csökkenése a kiindulási állapothoz képest); korlátozott eszközhasználat a mindennapi életben • A pemigatinib adását fel kell függeszteni, amíg nem rendeződik. Ha a következő vizsgálaton javulás tapasztalható, a pemigatinibet az eggyel kisebb dózisszinten kell folytatni. • Ha kiújul, a tünetek továbbra is fennállnak vagy a vizsgálat során nem tapasztalható javulás, akkor a pemigatinib-kezelés végleges abbahagyását a klinikai állapot alapján kell mérlegelni. A látásélesség kifejezett csökkenése (a legjobb korrigált látásélesség rosszabb mint 20/40 vagy a látásélesség > 3 vonalnyi csökkenése a kiindulási állapothoz képest, legfeljebb 20/200-ig); mindennapi tevékenységekben való korlátozottság • A pemigatinib adását fel kell függeszteni, amíg nem rendeződik. Ha a következő vizsgálaton javulás tapasztalható, a pemigatinibet 2-vel kisebb dózisszinten lehet folytatni. • Ha kiújul, a tünetek továbbra is fennállnak vagy a vizsgálat során nem tapasztalható javulás, akkor a pemigatinib-kezelés végleges abbahagyását a klinikai állapot alapján kell mérlegelni. Mellékhatás Pemigatinib dózismódosítás A látásélesség 20/200-nál rosszabb az érintett szemben; mindennapi tevékenységekben való korlátozottság • A pemigatinib adását fel kell függeszteni, amíg nem rendeződik. Ha a következő vizsgálat során javul, a pemigatinibet a 2-vel kisebb dózisszinten lehet folytatni. • Ha kiújul, a tünetek továbbra is fennállnak vagy vizsgálat során nem tapasztalható javulás, akkor a pemigatinib-kezelés végleges abbahagyását a klinikai állapot alapján kell mérlegelni. Különleges betegcsoportok Idősek A pemigatinib adagolása megegyezik az idős betegeknél és a fiatalabb felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont). Vesekárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban, illetve a hemodialízist kapó, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a naponta egyszer 13,5 mg pemigatinibet szedő betegek adagját napi egyszeri 9 mg-ra kell csökkenteni, a naponta egyszer 9 mg pemigatinibet szedő betegek adagját pedig napi egyszeri 4,5 mg-ra kell csökkenteni (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a naponta egyszer 13,5 mg pemigatinibet szedő betegek adagját napi egyszeri 9 mg-ra kell csökkenteni, a naponta egyszer 9 mg pemigatinibet szedő betegek adagját pedig napi egyszeri 4,5 mg-ra kell csökkenteni (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Pemazyre biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Pemazyre orális alkalmazásra szolgál. A tablettát minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban kell bevenni. A betegeknek tilos összetörni, szétrágni, kettétörni vagy feloldani a tablettákat. A pemigatinibet étkezés közben vagy attól függetlenül is beveheti. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1. pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Közönséges orbáncfűvel történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hyperphosphataemia A hyperphosphataemia a pemigatinib alkalmazásakor várható farmakodinámiás hatás (lásd 5.1 pont). A hosszan elnyúló hyperphosphataemia a kalcium-foszfát kristályok kicsapódását okozhatja, ami hypocalcaemiához, lágyszöveti mineralizációhoz, anaemiához, másodlagos hyperparathyreosishoz, izomgörcsökhöz, roham aktivitáshoz, a QT-szakasz megnyúlásához és arrhythmiákhoz vezethet (lásd 4.2 pont). A pemigatinib-kezelés során lágyszöveti mineralizációt, többek között bőrkalcifikációt, calcinosist és nem urémiás eredetű kalciphylaxiát figyeltek meg. A hyperphosphataemia kezelésére vonatkozó ajánlások közé tartozik az étrendi foszfátkorlátozás, a foszfátcsökkentő terápia alkalmazása és szükség esetén az adag módosítása (lásd 4.2 pont). A betegek 19%-a alkalmazott foszfátcsökkentő terápiát a pemigatinib-kezelés során (lásd 4.8 pont). Hypophosphataemia Mérlegelni kell a foszfátcsökkentő terápia és az étrend abbahagyását a pemigatinib kezelési szünetei alatt, vagy ha a szérum foszfátszintje a normál tartomány alá esik. A súlyos hypophosphataemia zavartságot, rohamokat, fokális neurológiai elváltozásokat, szívelégtelenséget, légzési elégtelenséget, izomgyengeséget, rhabdomyolysist és haemolyticus anaemiát okozhat (lásd 4.2 pont). A hypophosphataemiás reakciók a résztvevők 14,3%-ánál ? 3. fokozatúak voltak. Egyik esemény sem volt súlyos, és nem vezetett a kezelés megszakításához vagy dóziscsökkentéshez. A résztvevők 1,4%-ánál kellett megszakítani az adagolást. Hyperphosphataemia vagy hypophosphataemia fennállásakor – a csontmineralizáció diszregulációjára figyelemmel – a betegek átlagosnál szorosabb megfigyelése és utánkövetése javasolt. Szerózus retinaleválás A pemigatinib szerózus retinaleválással járó reakciókat okozhat, amelyek olyan tünetekkel járhatnak, mint a homályos látás, az üvegtesti homály vagy a photopsia (lásd 4.8 pont). Ez közepes mértékben befolyásolhatja egyes betegek gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd 4.7 pont). Szemészeti vizsgálatot, beleértve az optikai koherencia tomográfiát (optical coherence tomography, OCT), a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első 6 hónapjában 2 havonta, majd azt követően 3 havonta kell végezni, illetve sürgősséggel, ha a látással kapcsolatos tünetek jelentkeznek. A szerózus retinaleválási reakciók esetén be kell tartani a dózismódosítási útmutatókat (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálat lefolytatása során nem volt rutinszerű monitorozás, így OCT-vizsgálat sem, az aszimptomatikus szerózus retinaleválás kimutatására; ezért a pemigatinibbel végzett aszimptomatikus szerózus retinaleválás incidenciája nem ismert. Körültekintően kell eljárni olyan betegek esetében, akiknél a szem klinikailag szignifikáns elváltozásai állnak fenn, mint például retinabetegségek, többek között központi szerózus retinopathia, makula-/retinadegeneráció, diabéteszes retinopathia és korábbi retinaleválás. Száraz szem A pemigatinib szemszárazságot okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeknek szükség szerint lubrikánst tartalmazó szemészeti készítményt (pl. műkönnyet) kell alkalmazniuk a száraz szem megelőzése vagy kezelése érdekében. Embriofötális toxicitás A hatásmechanizmus és az állatokkal végzett reprodukciós vizsgálat eredményei alapján (lásd 5.3 pont) a pemigatinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemigatinib-kezelés során, valamint az utolsó dózist követő 1 héten. Azon férfibetegeket, akiknek fogamzóképes nő partnere van, tájékoztatni kell arról, hogy hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemigatinib-kezelés során, valamint még legalább 1 hétig az utolsó dózist követően (lásd 4.6 pont). Emelkedett szérumkreatinin-szint A pemigatinib növelheti a szérum kreatininszintjét a vese tubuláris szekréciójának csökkentése által; ez az OCT2 és MATE1 vesetranszporterek gátlása miatt fordulhat elő, és nem biztos, hogy befolyásolja a glomerulusok működését. Az első ciklusban a szérum kreatininszintje növekedett (átlagosan 0,2 mg/dl-rel), majd a 8. napra elérte a dinamikus egyensúlyi állapotot, majd a 7 napos terápiás szünet alatt csökkent (lásd 4.8 pont). Ha a szérum kreatininszintje tartósan megemelkedik, a vesefunkciót jelző paraméterek közül egy másik használatát kell fontolóra venni. Együttes alkalmazása protonpumpagátlókkal A pemigatinib és a protonpumpa-gátlók egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Együttes alkalmazása erős CYP3A4-gátlókkal A pemigatinib és erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazásakor dózismódosítás szükséges (lásd 4.2 és 4.5 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy kerüljék a grépfrút és a grépfrútlé fogyasztását a pemigatinib-kezelés idején. Együttes alkalmazása erős vagy közepes erősségű CYP3A4-serkentőkkel A pemigatinib erős vagy közepes erősségű CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Központi idegrendszeri metasztázis Mivel a vizsgálatban nem vehettek részt kezeletlen vagy progrediáló agyi/központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegek, ezért ebben a populációban nem értékelték a hatásosságot, és így dózisajánlás sem adható, mindazonáltal a pemigatinib várhatóan csak kis mértékben jut át a vér-agy gáton (lásd 5.3 pont). Fogamzásgátlás Egy állatkísérlet eredményei és a hatásmechanizmus alapján a Pemazyre magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. A Pemazyre-kezelésben részesülő fogamzóképes korban lévő nőket tájékoztatni kell arról, hogy nem szabad teherbe esniük, a Pemazyre-kezelésben részesülő férfiakat pedig arról, hogy a kezelés alatt nem szabad gyermeket nemzeniük. A fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes nő partnerrel rendelkező férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Pemazyre-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 1 hétben (lásd 4.6 pont). Terhességi teszt A terhesség kizárása érdekében a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. 4.7 A készítmény hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Pemigatinib közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A pemigatinibbel olyan mellékhatásokat hoztak összefüggésbe, mint például a kimerültség és a látászavar. Ezért gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor elővigyázatosság ajánlott (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás A pemigatinib túladagolásáról nem áll rendelkezésre információ. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatásai a pemigatinibre Erős CYP3A4-gátlók Egy erős CYP3A4-gátló (itrakonazol 200 mg naponta egyszer) 88%-kal (90%-os CI: 75%– 103%) növelte a pemigatinib AUC mértani középértékét, ami növelheti a pemigatinibbel kapcsolatos mellékhatások előfordulási gyakoriságát és súlyosságát. A naponta egyszer 13,5 mg pemigatinibet szedő betegek adagját napi egyszeri 9 mg-ra kell csökkenteni, a naponta egyszer 9 mg pemigatinibet szedő betegek adagját pedig napi egyszeri 4,5 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). CYP3A4-induktorok Egy erős CYP3A4-induktor (rifampin 600 mg naponta egyszer) 85%-kal (90%-os CI: 84% - 86%), csökkentette a pemigatinib AUC mértani középértékét, ami csökkentheti a pemigatinib hatásosságát. A pemigatinibbel történő kezelés során kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, rifampicin) egyidejű alkalmazását (lásd 4.4 pont). A pemigatinib és a közönséges orbáncfű egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Amennyiben más enziminduktor (pl. efavirenz) gyógyszerre van szükség, azt csak szoros megfigyelés mellett szabad alkalmazni. Protonpumpagátlók (proton pump inhibitors, PPI) Az egészséges alanyoknak esomeprazollal (protonpumpagátló) együtt adott pemigatinib, és az önmagában alkalmazott pemigatinib esetében mért Cmax, illetve AUC mértani középértékek (90%-os CI) aránya 65,3% (54,7 – 78,0), illetve 92,1% (88,6 – 95,8) volt. A protonpumpagátló (esomeprazol) egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős változást a pemigatinib expozíciójában. A PPI-ket kapó betegek több mint egyharmadánál azonban a pemigatinib expozíciójának jelentős csökkenését figyelték meg. A pemigatinibet kapó betegeknél kerülni kell a PPI-k alkalmazását (lásd 4.4 pont). H2-receptor-antagonisták A ranitidin egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős változást a pemigatinib expozíciójában. A pemigatinib hatásai más gyógyszerekre A pemigatinib hatása a CYP2B6-szubsztrátokra In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pemigatinib serkenti a CYP2B6 izoenzimet. A pemigatinib és a CYP2B6-szubsztrátok (pl. ciklofoszfamid, ifoszfamid, metadon, efavirenz) együttes alkalmazása csökkentheti ezen szubsztrátok expozícióját. A pemigatinib ilyen gyógyszerekkel vagy szűk terápiás indexű CYP2B6 szubsztráttal történő együttes alkalmazása esetén szoros klinikai megfigyelés javasolt. A pemigatinib hatása a Pgp-szubsztrátokra In vitro körülmények közt a pemigatinib a P-gp inhibitora. A pemigatinib és a P-gp-szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin) együttes alkalmazása növelheti ez utóbbiak expozícióját és ezáltal a toxicitásukat. A pemigatinib alkalmazása és a szűk terápiás indexű P–gp-szubsztrátok alkalmazása között – előtte vagy utána – legalább 6 órának el kell telni. 6.2. Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hyperphosphataemia (60,5%), hajhullás (49,7%), hasmenés (47,6%), körömtoxicitás (44,9%), fáradtság (43,5%), hányinger (41,5%), stomatitis (38,1%), székrekedés (36,7%), ízérzékelési zavar (36,1%), szájszárazság (34,0%), ízületi fájdalom (29,9%), száraz szem (27,9%), hypophosphataemia (23,8%), bőrszárazság (21,8%) és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (16,3%). A leggyakoribb súlyos mellékhatás a hyponatremia (2,0%) és a vér kreatininszintjének növekedése (1,4%) volt. Nem volt olyan súlyos mellékhatás, amely a pemigatinib dózisának csökkentéséhez vezetett volna. A hyponatraemia egy súlyos mellékhatás esetében (0,7%) vezetett a kezelés megszakításához. A vér kreatininszintjének emelkedése egy súlyos mellékhatás esetében (0,7%) vezetett a kezelés leállításához. A szemészeti rendellenességeket okozó súlyos mellékhatások között szerepelt a retinaleválás (0,7%), a nem arteritises elülső ischaemiás opticus neuropathia (0,7%) és a retinalis arteria-elzáródás (0,7%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások a 4. táblázatban láthatók. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 – < 1/10) és nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 4. táblázat: Klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hyponatraemia, hyperphosphataemiaa, hypophosphataemiab Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Ízérzékelési zavar Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon gyakori Száraz szem Gyakori Szerózus retinaleválásc , ceratitis punctata, homályos látás, trichiasis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányinger, stomatitis, hasmenés, székrekedés, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, körömtoxicitásd , hajhullás, bőrszárazság Gyakori Rendellenes szőrnövekedés Nem gyakori Cutan calcificatio A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Ízületi fájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Kimerültség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori A vér emelkedett kreatininszintje a Ide tartozik a hyperphosphataemia és a vér megnövekedett foszfátszintje. Lásd később a „Hyperphosphataemia” című részt. b Ide tartozik a hypophosphataemia és a vér csökkent foszfátszintje c Ide tartozik a szerózus retinaleválás, a retinaleválás, a retina pigmentált epithel rétegének leválása, a retina megvastagodása, a szubretinális folyadék, a chorioretinalis redők, a chorioretinalis heg és a maculopathia. Lásd később a „Szerózus retinaleválás” című részt. d Ide tartozik a körömtoxicitás, körömrendellenesség, a köröm elszíneződése, a köröm dystrophia, a köröm hypertrophia, a köröm bordázottsága, a körömfertőzés, az onychalgia, az onychoclasis, az onycholysis, az onychomadesis, az onychomycosis és a paronychia. Kiválasztott mellékhatások leírása Hyperphosphataemia Az összes pemigatinibbel kezelt beteg 60,5%-ánál fordult elő hyperphosphataemia. A 7 mg/dl feletti hyperphosphataemiát a betegek 27,2%-a, a 10 mg/dl feletti hyperphosphataemiát 0,7%-a tapasztalta. A hyperphosphataemia általában az első 15 napban alakul ki. Egyik reakció sem volt ? 3. fokozatú, sem súlyos, és nem járt a pemigatinib-kezelés abbahagyásával. Az adagolás megszakítása a betegek 1,4%-ánál, míg a dózis csökkentése a betegek 0,7%-ánál fordult elő. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az étrendi foszfátkorlátozás és/vagy a foszfátcsökkentő terápia, valamint az 1 hetes terápiás szünet hatékony stratégiák voltak a pemigatinib ezen on-target hatásának kezelésére. A hyperphosphataemia kezelésére vonatkozó ajánlások a 4.2 és 4.4 pontban találhatók. Szerózus retinaleválás Szerózus retinaleválás az összes, pemigatinibbel kezelt beteg 4,8%-ánál fordult elő. A reakciók általában 1. vagy 2. fokozatúak voltak (4,1%); a ? 3. fokozatú és súlyos reakciók között volt retinaleválás, 1 betegnél (0,7%). Két mellékhatás, a retinaleválás (0,7%) és a retina pigmentált epithel rétegének leválása (0,7%) az adagolás megszakításához vezetett. Egyik reakció sem vezetett dóziscsökkentéshez vagy a kezelés abbahagyásához. A szerózus retinaleválás kezelésére vonatkozó ajánlások a 4.2 és 4.4 pontban találhatók. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat az országos hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EN02 A pemigatinib az FGFR1, 2 és 3 kinázgátlója, amely gátolja az FGFR foszforilációt és jelátvitelt, és csökkenti a sejtek életképességét az FGFR genetikai módosulásokat expresszáló sejtek esetében, beleértve a pontmutációkat, amplifikációkat, valamint a fúziókat vagy átrendeződéseket. Az FGFR2 fúziók/átrendeződések erős onkogén driverek, és a leggyakrabban előforduló FGFR-eltérések, amelyek szinte kizárólag az intrahepaticus cholangiocarcinoma (CCA) 10–16%-ában fordulnak elő. Farmakodinámiás hatások Szérumfoszfátszint A pemigatinib az FGFR-gátlás következményeként megemelte a szérum foszfátszintjét. A pemigatinibbel végzett klinikai vizsgálatok során megengedett volt a foszfátcsökkentő terápia és a dózismódosítás a hyperphosphataemia kezelésére (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Klinikai vizsgálatok A FIGHT-202 egy multicentrikus, nyílt, egykaros vizsgálat volt, melyben a Pemazyre hatásosságát és biztonságosságát értékelték lokálisan előrehaladott/metasztatikus vagy irrezekábilis cholangiocarcinomában szenvedő, korábban már kezelt betegeknél. A hatásossági populáció 108 olyan betegből (107 intrahepaticus betegségben szenvedő betegből) állt, akiknek a betegsége legalább 1 korábbi kezelés után progrediált, és akiknél a központi laboratóriumban végzett vizsgálat FGFR2-fúziót vagy átrendeződést állapított meg. A betegek 21 napos ciklusokban kapták a Pemazyre-t, ami 14 napon át napi egyszeri 13,5 mg szájon át történő adagolásból és az azt követő 7 napos kezelés nélküli időszakból állt. A Pemazyre-t a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig adták. A fő hatásossági kimeneteli mutató az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DoR) volt, amiket egy független felülvizsgáló bizottság (independent review committee, IRC) határozott meg a RECIST 1.1 verziója szerint. A résztvevők medián életkora 55,5 év volt (tartomány: 26–77), 23,1%-uk ? 65 éves, 61,1%-uk nő és 73,1%-uk kaukázusi volt. A legtöbb beteg (95,4%) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport) szerinti kiindulási teljesítménystátusza 0 (42,6%) vagy 1 (52,8%) volt. Minden beteg kapott korábban legalább 1 terápiás vonal szerinti szisztémás kezelést, 27,8% két terápiás vonal szerinti kezelést és 12,0% 3 vagy több terápiás vonal szerinti kezelést. A betegek 96%-a kapott korábban platinaalapú terápiát, akiknek 78%-a gemcitabin/ciszplatin-kezelésben részesült. A hatásossági eredményeket az 5. táblázat foglalja össze. A válaszig eltelt idő medián értéke 2,69 hónap volt (tartomány: 0,7–16,6 hónap). 5. táblázat: Hatásossági eredmények ’A’ kohorsz (FGFR2-fúzió vagy -átrendeződés) Hatásosság szempontjából értékelhető populáció (N = 108) ORR (95%-os CI) 37,0% (27,94, 46,86) Teljes válasz (N) 2,8% (3) Részleges válasz (N) 34,3% (37) Válasz medián időtartama (hónap) (95%-os CI)a 9,13 (6,01, 14,49) A válasz időtartamának Kaplan–Meier-féle becslése (95% -os CI) 3 hónap 100,0 (100,0, 100,0) 6 hónap 67,8 (50,4, 80,3) 9 hónap 50,5 (33,3, 65,4) 12 hónap 41,2 (24,8, 56,8) ORR- CR+PR CI = konfidenciaintervallum Megjegyzés: Az adatok az IRC-től származnak RECIST v1.1 szerint, és a teljes és részleges válaszok megerősítésre kerültek. a 95%-os CI-t Brookmeyer és Crowley módszerével számították ki Idősek A pemigatinibbel végzett klinikai vizsgálatban a betegek 23,1%-a 65 éves vagy annál idősebb, 4,6%-uk 75 éves vagy annál idősebb volt. A hatásossági válaszban nem észleltek különbséget ezen betegek és a < 65 éves betegek között. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Pemazyre vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a cholangiocarcinoma kezelésére vonatkozóan. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban. Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A pemigatinib lineáris farmakokinetikát mutat az 1–20 mg-os dózistartományban. A Pemazyre 13,5 mg napi egyszeri szájon át alkalmazott adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot a 4. napra alakult ki, az akkumulációs ráta mértani középértéke pedig 1,6 volt. Napi egyszeri 13,5 mg-os dózis alkalmazásakor a dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC0-24h mértani középértéke 2620 nM×óra volt (54%-os CV), a Cmax pedig 236 nM (56%-os CV). Felszívódás A plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián idő (tmax) 1–2 óra volt. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a pemigatinib farmakokinetikájában a magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étkezések (800–1000 kalória, az étel teljes kalóriatartalmának körülbelül 50%-a zsírból származik) után rákos betegeknél. Eloszlás A pemigatinib 90,6%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, elsősorban albuminhoz. A látszólagos eloszlási térfogatot 235 l-re (60,8%) becsülték rákos betegeknél. Biotranszformáció A pemigatinib in vitro elsősorban a CYP3A4 által metabolizálódik. Egyetlen 13,5 mg-os, radioizotóppal jelölt pemigatinib dózis szájon át történő alkalmazása után a pemigatinib változatlan formában volt a legnagyobb mennyiségben jelen a plazmában, és a teljes keringő radioaktivitás 10%-ánál nagyobb mennyiségben nem találtak metabolitokat. Elimináció Napi egyszeri 13,5 mg pemigatinib szájon át történő alkalmazását követően az eliminációs felezési idő mértani középértéke (t1/2) 15,4 óra (51,6%-os CV) volt, és a látszólagos clearance mértani középértéke (CL/F) pedig 10,6 l/óra (54%-os CV). Kiválasztás A radioizotóppal jelölt pemigatinib egyszeri orális dózisát követően a dózis 82,4%-át a székletben (1,4% változatlan formában), 12,6%-át pedig a vizeletben (1% változatlan formában) mutatták ki. Vesekárosodás A vesekárosodásnak a pemigatinib farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy vesekárosodással kapcsolatos vizsgálatban értékelték normál vesefunkciójú (GFR ? 90 ml/perc), súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR < 30 ml/perc, és nem hemodializált) és végstádiumú vesebetegségben szenvedő (end stage renal disease, ESRD) (GFR < 30 ml/perc, és hemodializált) vizsgálati alanyoknál. A Cmax és az AUC0-? mértani középértékeinek a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és a normál kontrollok közötti aránya (90%-os CI) a Cmax esetében 64,6% (44,1% – 94,4%), az AUC0-? esetében pedig 159% (95,4% – 264%) volt. A hemodialízis előtt álló ESRD-ben szenvedő betegeknél a Cmax mértani középértékének aránya (90%-os CI) 77,5% (51,2%, 118%), az AUC0-? esetében pedig 76,8% (54,0% – 109%) volt. Emellett az ESRD-ben szenvedő résztvevőknél, a hemodialízist követően, a Cmax mértani középértékének aránya (90%-os CI) 90,0% (59,3% – 137%), az AUC0-? esetében pedig 91,3% (64,1% – 130%) volt. Ezen eredmények alapján a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a pemigatinib adagját csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A májkárosodásnak a pemigatinib farmakokinetikájára gyakorolt hatását májkárosodási vizsgálatban értékelték normál májfunkciójú, közepesen súlyos (Child-Pugh B-osztály) és súlyos (Child-Pugh C-osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Cmax és az AUC0-? mértani középértékeinek a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és a normál kontrollok közötti aránya (90%-os CI) a Cmax esetében 96,7% (59,4%–157%), az AUC0-? esetében pedig 146% (100%, 212%) volt. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a GMR (90%-os CI) 94,2% (68,9%–129%) volt a Cmax, és 174% (116%–261%) az AUC0-? esetében. Ezek alapján az eredmények alapján enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a dózis módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél azonban csökkenteni kell a pemigatinib adagját (lásd 4.2 pont). Interakciók CYP-szubsztrátok A pemigatinib klinikailag releváns koncentrációban nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimeket és nem indukálja a CYP1A2 és CYP3A4 izoenzimeket. Transzporterek A pemigatinib mind a P-gp, mind pedig a BCRP szubsztrátja. A P-gp- vagy BCRP-gátlók, klinikailag releváns koncentrációk mellett, várhatóan nem befolyásolják a pemigatinib expozícióját. In vitro körülmények közt a pemigatinib az OATP1B3, OCT2 és a MATE1 inhibitora. Az OCT2 gátlása növelheti a szérum kreatininszintjét. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Szisztémás toxicitás Patkányoknál és majmoknál a pemigatinib dózisának ismételt beadását követően a legkiemelkedőbb megállapítások a pemigatinib tervezett farmakológiájának voltak tulajdoníthatók (FGFR1-, FGFR2- és FGFR3-gátlás), beleértve a hyperphosphataemiát, a physealis dysplasiát és a lágyszöveti mineralizációt; ezek közül néhányat a terápiás szintnél alacsonyabb expozícióknál (AUC) figyeltek meg. Számos szövetben figyeltek meg mineralizációt, beleértve a vesét, a gyomrot, az artériákat, a petefészket (csak majmoknál) és a szemet (cornea, csak patkányoknál). A lágyszövet mineralizációja nem volt reverzibilis, míg a physealis és a porcokban észlelt elváltozások reverzibilisek voltak. Ezenkívül a csontvelő elváltozásait (patkányoknál) és veseléziókat is megfigyelték. Genotoxicitás A pemigatinib egy bakteriális mutagenitási vizsgálatban nem mutatott mutagén hatást, sem klasztogén hatást egy in vitro kromoszómaaberrációs vizsgálatban, és nem indukált csontvelői micronucleus-képződést egy in vivo, patkányokon végzett micronucleus vizsgálatban. Karcinogenitás A pemigatinibbal összefüggésben nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Fertilitás csökkenése Nem végeztek specifikus vizsgálatokat állatokon a pemigatinib fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan. Ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a pemigatinib orális alkalmazása nem eredményezett semmilyen dózisfüggő nemkívánatos hatást a férfi és női szaporítószervekre. Fejlődési toxicitás Patkányoknál a pemigatinib ? 0,3 mg/ttkg/nap adagban történő alkalmazása az organogenezis időszakában 100%-os posztimplantációs veszteséget eredményezett. A 0,1 mg/ttkg/nap dózisnál nagyobb számban figyeltek meg magzati csontrendszert érintő malformációt és eltérést a nagyerekben, illetve a csontosodás csökkenését és a magzati testtömeg csökkenését. Ennél a dózisnál az expozíció a javasolt 13,5 mg-os maximális humán dózis – AUC alapján megállapított – klinikai expozíciójának körülbelül 20%-a. Biztonságossági farmakológia In vitro, a pemigatinib hERG-gátlásra vonatkozó IC50 értéke > 8 µM volt (a legnagyobb elérhető koncentráció az oldhatóság alapján), amely > 360-szor nagyobb, mint a klinikai, dinamikus egyensúlyi állapotban mért nem kötött gyógyszer Cmax értéke a 13,5 mg dózis alkalmazása esetében. In vivo, a pemigatinib biztonságossági farmakológiai értékelései során, beleértve a patkányokon végzett in vivo légzőszervi és központi idegrendszeri funkciókat ellenőrző vizsgálatokat és a majmokon végzett cardiovascularis vizsgálatokat, nem észleltek nemkívánatos eredményeket. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/Al buborékcsomagolás, amely 14 tablettát tartalmaz. 14 vagy 28 tablettát tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások. 6.4. Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer semmilyen különleges tárolást nem igényel. 6.3. Felhasználhatósági időtartam 4 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Pemazyre 4,5 mg tabletta EU/1/21/1535/001 EU/1/21/1535/002 Pemazyre 9 mg tabletta EU/1/21/1535/003 EU/1/21/1535/004 Pemazyre 13,5 mg tabletta EU/1/21/1535/005 EU/1/21/1535/006 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. február 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/. található Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél / fogamzóképes korban lévő nőknél Egy állatkísérlet eredményei és a hatásmechanizmus alapján a pemigatinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. A pemigatinib-kezelésben részesülő fogamzóképes korban lévő nőket tájékoztatni kell arról, hogy nem szabad teherbe esniük, a pemigatinib-kezelésben részesülő férfiakat pedig arról, hogy a kezelés alatt nem szabad gyermeket nemzeniük. A fogamzóképes nőknek és a fogamzóképes korban lévő nő partnerrel rendelkező férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a pemigatinib-kezelés alatt és a kezelés befejezését követő 1 hétben. Mivel a pemigatinibnek a fogamzásgátlók metabolizmusára és hatásosságára gyakorolt hatását nem vizsgálták, a fogamzásgátlók mellett barrier módszereket kell alkalmazni a terhesség elkerülése érdekében. Terhesség A pemigatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletes vizsgálatok során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az állatkísérletes vizsgálatokból származó adatok és a pemigatinib farmakológiája alapján a Pemazyre nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nők klinikai állapota miatt pemigatinib-kezelésre van szükség. A terhesség kizárása érdekében a kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni. Szoptatás Nem ismert, hogy a pemigatinib és/vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. A szoptatott csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Pemazyre-kezelés idejére és a terápia befejezését követő 1 hétre fel kell függeszteni a szoptatást. Termékenység A pemigatinib humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Állatokon végzett termékenységi vizsgálatokat nem végeztek a pemigatinibbel (lásd 5.3 pont). A pemigatinib farmakológiája alapján a férfi és női termékenység károsodása nem zárható ki. | 
