Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Lila színű, ovális alakú, 18,9 mm hosszú és 9,5 mm széles filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású "500" jelöléssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóStada Arzneimittel AG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 500 mg abirateron-acetátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 64,6 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (68 mg laktóz-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag kroszkarmellóz-nátrium nátrium-laurilszulfát povidon (E1201) mikrokristályos cellulóz (E460) laktóz-monohidrát vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521) talkum (E553b) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Abirateron STADA prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban * újonnan diagnosztizált, magas kockázatú, metasztatizáló, hormonszenzitív prosztatarák (metastatic hormone sensitive prostate cancer - mHSPC) kezelésére javallott felnőtt férfiaknál, androgén-deprivációs kezeléssel (androgen deprivation therapy - ADT) kombinálva (lásd 5.1 pont); * olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban (metastatic castration resistant prostate cancer - mCRPC) szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akik sikertelen androgén-deprivációs kezelést követően tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés még nem javallott (lásd 5.1 pont); * olyan mCRPC-ben szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akiknek a betegsége docetaxel- alapú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediált. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Ezt a gyógyszert megfelelő egészségügyi szakembernek kell rendelnie. Adagolás Az ajánlott adag 1000 mg, napi egyszeri dózisban (két darab 500 mg-os tabletta), amit tilos étkezéskor bevenni (lásd lent "Az alkalmazás módja" című részt). A tabletták étkezés közbeni bevétele emeli az abirateron szisztémás expozícióját (lásd 4.5 és 5.2 pont). A prednizon vagy prednizolon adagolása A metasztatizáló, hormonszenzitív prosztatarák esetén az Abirateron STADA-t napi 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák. A metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarák esetén az Abirateron STADA-t napi 10 mg prednizonnal vagy prednizolonnal együtt alkalmazzák. A kezelés alatt olyan betegeknél, akiket nem sebészeti eljárással kasztráltak, a luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH) analógokkal végzett gyógyszeres kasztrációt folytatni kell. Javasolt monitorozás A szérumtranszamináz-szintek értékeit a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta mérni kell. Havonta kell ellenőrizni a vérnyomást, a szérumkáliumszintet, illetve a folyadékretenciót. Azonban az olyan betegeket, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázata áll fenn, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell ellenőrizni (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően hypokalaemia áll fenn, vagy az abirateron-kezelés alatt hypokalaemia fejlődik ki, fontolóra kell venni, hogy a beteg szérumkáliumszintjét 4 mmol/l szinten vagy magasabb szinten tartsuk. Az abirateron-kezelést átmenetileg abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni azoknál a betegeknél, akiknél ?3-as súlyossági fokú toxicitás fejlődik ki, beleértve a hypertensiót, oedemát és más, nem mineralokortikoid toxicitást. Az abirateron-kezelés nem kezdhető újra, amíg a toxicitás tünetei 1-es súlyossági fokúra nem enyhülnek vagy a kiindulási értékre vissza nem állnak. Az Abirateron STADA, a prednizon vagy a prednizolon napi adagjának kihagyása esetén a kezelést a következő napon, a szokásos napi adaggal kell folytatni. Hepatotoxicitás Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás (a glutamát-piruvát-transzamináz [GPT] vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] szintje a normálérték felső határának 5-szöröse fölé emelkedik), a kezelést azonnal abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). A kezelés azután folytatható csökkentett, napi egyszeri 500 mg-os adaggal (egy tabletta), miután a beteg májfunkciós vizsgálati eredményei visszatértek a kiindulási értékekre. A kezelést újra kezdő betegek szérumtranszamináz-szintjeit három hónapon át legalább kéthetente, majd ezt követően havonta ellenőrizni kell. Amennyiben a csökkentett, napi 500 mg-os adag mellett a hepatotoxicitás ismételten kialakul, a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás lép fel (a GPT vagy a GOT értéke a normálérték felső határának 20-szorosa), a kezelést abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra. Vesekárosodás Az adag módosítása nem szükséges vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Azonban nincs klinikai tapasztalat prosztatarákban és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Ezeknél a betegeknél elővigyázatosság ajánlott (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Az adag módosítása nem szükséges a kezelést megelőzően enyhe, Child-Pugh A stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A közepes fokú májkárosodás (Child-Pugh B stádium) körülbelül négyszeresére növelte az abirateron-acetát szisztémás expozícióját 1000 mg abirateron-acetát egyszeri per os alkalmazását követően (lásd 5.2 pont). A közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B vagy C stádium) betegeknél ismételt adagolással alkalmazott abirateron hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az adag módosítása előre nem határozható meg. Az abirateron alkalmazását közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alaposan át kell gondolni, és esetükben a kezelés előnyei egyértelműen meg kell hogy haladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az abirateront nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az abirateronnak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Abirateron STADA szájon át történő alkalmazásra való. A tablettát étkezés előtt legalább egy órával vagy étkezés után legalább két órával kell bevenni. A tablettát vízzel, egészben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - terhes vagy fogamzóképes nők (lásd 4.6 pont); - súlyos májkárosodás [Child-Pugh C stádium (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont)]; - az abirateron prednizonnal vagy prednizolonnal együttadva Ra-223-mal kombinációban ellenjavallt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Mineralokortikoid-túlsúly okozta hypertensio, hypokalaemia, folyadékretenció és szívelégtelenség Az abirateron a CYP17-gátlás miatt megemelkedett mineralokortikoid-szintek (lásd 5.1 pont) következményeként hypertensiót, hypokalaemiát és folyadékretenciót okozhat (lásd 4.8 pont). Kortikoszteroid egyidejű alkalmazása elnyomja az adrenokortikotróp hormon (ACTH) hatását, ami csökkenti ezen mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát. Körültekintően kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiknél az alapbetegséget súlyosbíthatja a vérnyomás emelkedése, a hypokalaemia (ilyenek pl. a szívglikozidokkal kezelt betegek) vagy a folyadékretenció (ilyenek pl. a szívelégtelenségben, a súlyos vagy instabil angina pectorisban, a közelmúltban szívinfarktuson átesett vagy kamrai ritmuszavarban, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek). Az abirateron fokozott körültekintéssel adható olyan betegnek, akinek kórelőzményében cardiovascularis betegség szerepel. Az abirateronnal végzett III. fázisú vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél nem kontrollált hypertensio, klinikailag jelentős szívbetegség, mint például bizonyított myocardialis infarctus vagy 6 hónapon belüli artériás thromboticus esemény, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHA (New York Heart Association) III., ill. IV. stádiumú szívelégtelenség (301-es vizsgálat) vagy II-IV. stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat) vagy 50% alatti ejekciós frakció állt fenn. A 3011-es és 302-es vizsgálatból kizárták a pitvarfibrillációban vagy más, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavarban szenvedő betegeket. A biztonságosságot nem igazolták < 50%-os balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction; LVEF) vagy NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenség (301-es vizsgálat) vagy NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat) esetén (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az abirateron-kezelés megkezdése előtt a szívműködést vizsgálni kell (pl. echokardiográfia) olyan betegeknél, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázata áll fenn (pl. szívelégtelenség a kórelőzményben, nem kontrollált hypertensio, szíveredetű események, mint az ischaemiás szívbetegség). Az abirateron-kezelés megkezdése előtt a szívelégtelenséget kezelni kell, és a szívműködést optimalizálni. A hypertensiót, a hypokalaemiát és a folyadékretenciót korrigálni kell és be kell állítani a megfelelő értékeket. A kezelés alatt a vérnyomást, a szérum káliumszintjét, a folyadékretenciót (testtömeg-növekedés, perifériás oedema), valamint a pangásos szívelégtelenségre utaló egyéb jeleket és tüneteket a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta monitorozni kell, valamint korrigálni kell az eltéréseket. Azoknál a betegeknél, akiknél az abirateron-kezeléssel összefüggésben hypokalaemiát észleltek, QT-megnyúlást figyeltek meg. A klinikai állapotnak megfelelő kardiológiai kivizsgálást kell végezni, megfelelő ellátást kell biztosítani, és amennyiben a kardiológiai funkciók klinikailag jelentős mértékben csökkennek, meg kell fontolni ennek a kezelésnek a megszakítását (lásd 4.2 pont). Hepatotoxicitás és májkárosodás A kontrollos klinikai vizsgálatokban előfordult, hogy a májenzimek szintje olyan jelentős mértékben emelkedett, ami a kezelés megszakításához vagy az adag módosításához vezetett (lásd 4.8 pont). A szérumtranszamináz-szinteket a kezelés megkezdése előtt, majd három hónapon át kéthetente, ezt követően havonta kell ellenőrizni. Amennyiben hepatotoxicitásra utaló klinikai tünetek vagy jelek fordulnak elő, a szérum-transzaminázok szintjét azonnal meg kell mérni. Amennyiben a GPT- vagy GOT-érték bármikor meghaladja a normálérték felső határának 5-szörösét, a kezelést azonnal meg kell szakítani, és a májfunkciót szigorúan ellenőrizni kell. A kezelés csak akkor folytatható, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei visszatértek a beteg kiindulási értékeire, és akkor is csak csökkentett adaggal (lásd 4.2 pont). Amennyiben a betegnél a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás alakul ki (a GPT vagy GOT értéke a normálérték felső határának 20-szorosa), a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra. A klinikai vizsgálatokból kizárták az aktív vagy tünetekkel járó vírusos hepatitis-fertőzésben szenvedő betegeket, ezért az abirateron ezen betegcsoportban történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Közepes fokú vagy súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B vagy C stádium) betegeknél az ismételt adagolással alkalmazott abirateron-acetát klinikai biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az abirateron alkalmazását közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alaposan át kell gondolni, és esetükben a kezelés előnyei egyértelműen meg kell hogy haladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az abirateront nem szabad súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adni (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). A forgalomba hozatalt követően ritkán akut májelégtelenséget és fulmináns hepatitist jelentettek, néhányat halálos kimenetellel (lásd 4.8 pont). Kortikoszteroid-megvonás és a stresszhelyzetek kezelése A prednizon vagy prednizolon megvonásakor körültekintéssel kell eljárni, és a beteget a mellékvesekéreg-elégtelenség mielőbbi felismerése érdekében megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben az abirateron-kezelést a kortikoszteroid-megvonást követően is folytatják, a beteget folyamatosan ellenőrizni kell, hogy nem alakulnak-e ki a mineralokortikoid-túlsúlyra jellemző tünetek (lásd a fenti információkat). Prednizonnal vagy prednizolonnal kezelt, szokatlan stressznek kitett betegeknél nagyobb kortikoszteroid-adagra lehet szükség a stresszhelyzetet megelőzően, az alatt és azt követően. Csontsűrűség A metasztatizáló előrehaladott prosztatarákban szenvedő férfiaknál előfordulhat a csontsűrűség csökkenése. Az abirateron glükokortikoidokkal kombinált alkalmazása növelheti ezt a hatást. Korábban alkalmazott ketokonazol Alacsonyabb válaszarány várható olyan betegeknél, akiket a prosztatarák miatt előzőleg ketokonazollal kezeltek. Hyperglykaemia A glükokortikoidok alkalmazása növelheti a hyperglykaemia előfordulását, ezért diabeteses betegek vércukorszintjét gyakran kell mérni. Hypoglykaemia Hypoglykaemia eseteit jelentették abirateron és prednizon/prednizolon adása kapcsán olyan, a kezelést megelőzően fennálló diabetesben szenvedő betegeknél, akik pioglitazont vagy repaglinidet kaptak (lásd 4.5 pont); ezért a diabeteses betegek vércukorszintjét monitorozni kell. Kemoterápiával történő együttes alkalmazás Az abirateron citotoxikus kemoterápiával történő egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták (lásd 5.1 pont). Segédanyagokkal szembeni túlérzékenység Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Lehetséges kockázatok Anaemia és szexuális diszfunkció fordulhat elő metasztatizáló prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiaknál, beleértve az abirateron-kezelésben részesülőket is. A vázizomzatra gyakorolt hatások Abirateronnal kezelt betegeknél myopathia és rhabdomyolisis eseteit jelentették. Az esetek többsége a kezelés megkezdését követő első 6 hónapban alakult ki, és az abirateron-kezelés megszakítását követően rendeződött. Elővigyázatosság ajánlott olyan betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek ismerten myopathiát/rhabdomyolisist okoznak. Gyógyszerkölcsönhatások Az abirateron-expozíció csökkenésének kockázata miatt a kezelés alatt kerülni kell a CYP3A4 erős induktorainak alkalmazását, hacsak nincs más kezelési lehetőség (lásd 4.5 pont). Abirateron és prednizon/prednizolon kombinációja Ra-223-mal Amint azt a klinikai vizsgálatokban megfigyelték, a tünetmentes vagy enyhe tüneteket mutató prosztatarákos betegeknél a törések fokozott kockázata és az emelkedett mortalitási tendencia miatt az abirateron és prednizon/prednizolon kombinációs kezelés Ra-223-mal ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az abirateron és prednizon/prednizolon kombináció utolsó adagja után legalább 5 napig nem javasolt megkezdeni a következő, Ra-223-mal történő kezelést. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az abirateron nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az abirateron túladagolásáról szerzett tapasztalatok korlátozottak humán vonatkozásban. Nincs specifikus antidotum. Túladagolás esetén az alkalmazást abba kell hagyni, és általános szupportív kezelést kell alkalmazni, beleértve a beteg monitorozását, hogy az arrhythmiák, a hypokalaemia, illetve a folyadékretencióra utaló jelek és tünetek mielőbb felismerésre kerüljenek. A májműködést is vizsgálni kell. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az étel hatása az abirateron-acetátra Az étkezés közbeni bevétel jelentősen növeli az abirateron-acetát felszívódását. Hatásosságát és biztonságosságát étkezés közbeni bevétel esetén nem igazolták, ezért ezt a gyógyszert tilos étkezés közben bevenni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Gyógyszerkölcsönhatások Egyéb gyógyszerek abirateron-expozícióra kifejtett hatásai Egy farmakokinetikai interakciós klinikai vizsgálatban, amelyben egészséges önkénteseket erős CYP3A4-induktor rifampicinnel 6 napon át, naponta 600 mg adaggal előkezeltek, majd ezt követően egyszeri adagban 1000 mg abirateron-acetátot adtak, az abirateron átlagos plazma-AUC?-értéke 55%-kal csökkent. Az erős CYP3A4-induktorok (pl.: fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) alkalmazása a kezelés alatt kerülendő, hacsak nincs más kezelési lehetőség. Egy másik, egészséges önkéntesek bevonásával végzett klinikai farmakokinetikai interakciós vizsgálatban a ketokonazol - egy erős CYP3A4-gátló - egyidejű alkalmazásának nem volt klinikailag jelentős hatása az abirateron farmakokinetikájára. Egyéb gyógyszerek expozíciójára kifejtett hatás Az abirateron gátolja a máj CYP2D6 és CYP2C8 gyógyszermetabolizáló enzimeit. Az abirateron-acetátnak (és prednizonnak) az egyszeri adagban adott CYP2D6-szubsztrát dextrometorfánra gyakorolt hatásának megállapítására elvégzett vizsgálatban a dextrometorfán szisztémás expozíciója (AUC) megközelítőleg 2,9-szeresére emelkedett. A dextrometorfán aktív metabolitjának, a dextrorfánnak az AUC24-értéke megközelítőleg 33%-kal emelkedett. Körültekintéssel kell eljárni, amikor az abirateront a CYP2D6 enzimrendszer által aktiválódó vagy metabolizálódó gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, különös tekintettel az alacsony terápiás indexű gyógyszerekre. A CYP2D6 enzimrendszer által metabolizálódó, alacsony terápiás indexű gyógyszerek adagjának csökkentése megfontolandó. A CYP2D6 enzimrendszer által metabolizálódó gyógyszerek például: metoprolol, propranolol, dezipramin, venlafaxin, haloperidol, riszperidon, propafenon, flekainid, kodein, oxikodon és tramadol (az utóbbi három gyógyszernél a CYP2D6 közreműködésével alakul ki az analgetikus hatással rendelkező aktív metabolit). Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett CYP2C8 gyógyszer-interakciós vizsgálatban, melynek során a pioglitazont 1000 mg abirateron-acetát egyszeri adagjával adták együtt a pioglitazon AUC-értéke 46%-kal emelkedett, az aktív pioglitazon-metabolitok, az M-III és az M-IV AUC-értékei pedig 10-10%-kal csökkentek. Amennyiben alacsony terápiás indexű CYP2C8-szubsztrát egyidejű alkalmazására kerül sor, a betegeket az ilyen gyógyszerekkel összefüggésbe hozható toxicitás jeleinek mielőbbi felismerése érdekében szorosan monitorozni kell. A CYP2C8 által metabolizált gyógyszerekre példa a pioglitazon és a repaglinid (lásd 4.4 pont). In vitro, a major metabolit abirateron-szulfát és N-oxid abirateron-szulfát hepatikus OATP1B1-transzportergátló hatását mutatták ki, melynek következményeként az OATP1B1 által eliminált gyógyszerek koncentrációi emelkedhetnek. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a transzporterekkel összefüggő interakciókról. Alkalmazása a QT-távolságot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel Mivel az androgén-deprivációs kezelés megnyújthatja a QT-távolságot, elővigyázatosság javasolt, amikor az abirateront olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek képesek torsades de pointes-t indukálni, mint például az IA osztályba (pl. kinidin, dizopiramid) vagy a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid), a metadon, a moxifloxacin, az antipszichotikumok, stb. Alkalmazása spironolaktonnal A spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz, és megnövelheti a prosztata-specifikus antigén (PSA) szintjét. Abirateronnal történő alkalmazása nem javasolt (lásd 5.1 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az abirateron összetett végpontú III. fázisú vizsgálatai során tapasztalt mellékhatások egyik analízisében a következő mellékhatásokat a betegek ? 10%-ánál figyelték meg: perifériás oedema, hypokalaemia, hypertensio, húgyúti fertőzés, és emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint. További fontos mellékhatások közé tartoznak a szívbetegségek, a hepatotoxicitás, a törések és az allergiás alveolitis. Az abirateronnak, hatásmechanizmusából fakadóan, a következő farmakodinámiás hatásai lehetnek: hypertensio, hypokalaemia és folyadékretenció. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a mineralokortikoidok előre látható mellékhatásait az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél gyakrabban figyelték meg, mint a placebóval kezelteknél: hypokalaemia 18% vs. 8%, hypertensio 22% vs. 16% és folyadékretenció (perifériás oedema) 23% vs. 17%. Az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél, szemben a placebóval kezelt betegekkel, a mellékhatásokra vonatkozó, közös terminológiai kritériumok (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) (4.0 verzió) szerinti 3. és 4. fokozatú hypokalaemiát - az előbbi sorrendnek megfelelően - a betegek 6% vs. 1%-ánál figyeltek meg, CTCAE (4.0 verzió) 3. és 4. fokozatú hypertensiót 7% vs. 5%-ánál figyeltek meg, és 3. és 4. fokozatú folyadékretenciót (perifériás oedema) 1% vs. 1%-ánál figyeltek meg. A mineralokortikoid reakciókat általában sikeresen kezelték gyógyszeresen. Kortikoszteroid egyidejű alkalmazása mérsékli ezen mellékhatások gyakoriságát és súlyosságát (lásd 4.4 pont). Mellékhatások táblázatos felsorolása Előrehaladott, metasztatizáló prosztatarákban szenvedő, korábban LHRH-analóggal vagy kasztrációval kezelt betegek klinikai vizsgálataiban az abirateront naponta 1000 mg-os dózisban alkalmazták kis dózisú prednizonnal vagy prednizolonnal (napi 5 vagy 10 mg, az indikációtól függően). A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások az alábbiakban gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) ritka (?1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. 1. táblázat: A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően azonosított mellékhatások Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás és gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések nagyon gyakori: húgyúti fertőzés gyakori: sepsis Immunrendszeri betegségek és tünetek nem ismert: anaphylaxiás reakciók Endokrin betegségek és tünetek nem gyakori: mellékvese-elégtelenség Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek nagyon gyakori: hypokalaemia gyakori: hypertriglyceridaemia Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek gyakori: szívelégtelenség*, angina pectoris, pitvarfibrilláció, tachycardia nem gyakori: egyéb arrhythmiák nem ismert: myocardialis infarctus, QT-megnyúlás (lásd 4.4 és 4.5 pont) Érbetegségek és tünetek nagyon gyakori: hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek ritka: allergiás alveolitisa Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nagyon gyakori: diarrhoea gyakori: dyspepsia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek nagyon gyakori: emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint b ritka: fulmináns hepatitis, akut májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei gyakori: bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei nem gyakori: myopathia, rhabdomyolisis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek gyakori: haematuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakori: perifériás oedema Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények gyakori: törések** * A szívelégtelenséghez tartoznak még a következők: pangásos szívelégtelenség, balkamra-elégtelenség valamint csökkent ejekciós frakció ** A törésekhez tartozik az osteoporosis és a pathológiás töréseken kívül minden más törés. a A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó spontán bejelentések. b Az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszinthez és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszinthez tartozik az emelkedett GPT-szint, az emelkedett GOT-szint és a kóros májfunkció is. Az abirateron-acetáttal kezelt betegeknél a következő CTCAE (4. verzió) szerinti 3-as súlyossági fokú mellékhatások fordultak elő: hypokalaemia 5%; húgyúti fertőzés 2%, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint 4%, hypertensio 6%, törések 2%; perifériás oedema, szívelégtelenség és pitvarfibrilláció 1-1%. A CTCAE (4. verzió) szerinti 3-as súlyossági fokú hypertriglyceridaemia és angina pectoris a betegek < 1%-ánál alakult ki. A CTCAE (4. verzió) szerinti 4-es súlyossági fokú húgyúti fertőzés, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- és/vagy emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, hypokalaemia, szívelégtelenség, pitvarfibrilláció és törés a betegek < 1%-ánál fordult elő. A hormonszenzitív betegcsoportban a hypertensio és a hypokalaemia magasabb incidenciáját figyelték meg (3011-es vizsgálat). Hypertensiót a hormonszenzitív betegcsoport (3011-es vizsgálat) betegeinek 36,7%-ánál jelentettek, szemben a 301-es vizsgálat betegeinek 11,8%-ával és a 302-es 20,2%-ával. Hypokalaemiát a hormonszenzitív betegcsoport (3011-es vizsgálat) betegeinek 20,4%-ánál figyeltek meg, szemben a 301-es vizsgálat betegeinek 19,2%-ával és a 302-es 14,9%-ával. A nemkívánatos események incidenciája és súlyossági foka magasabb volt azoknak a betegeknek az alcsoportjában, akiknél a kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 2 volt, valamint az időseknél (? 75 év). Kiválasztott mellékhatások leírása Szív- és érrendszeri reakciók A három III. fázisú vizsgálatból kizárták a következő betegségekben szenvedő alanyokat: nem kontrollált hypertensio, klinikailag jelentős szívbetegség, mint például bizonyított myocardialis infarctus, a megelőző 6 hónapban előfordult artériás thromboembolia, súlyos vagy instabil angina pectoris vagy NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenség (301-es vizsgálat) vagy NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenség (3011-es és 302-es vizsgálat), illetve 50% alá csökkent ejekciós frakció. A vizsgálatba bevont összes beteg (az aktív készítménnyel és a placebóval kezelt betegek egyaránt) egyidejűleg androgén-deprivációs kezelést, többségében LHRH-analóggal végzett kezelést is kapott, amit összefüggésbe hoztak a kialakult cukorbetegséggel, myocardialis infarctussal, cerebrovascularis történéssel és hirtelen szívhalállal. A III. fázisú vizsgálatokban a szív- és érrendszeri mellékhatások incidenciája az abirateron-acetáttal kezelt csoportban, illetve a placebóval kezelt csoportban a következő volt: pitvarfibrilláció: 2,6% vs. 2,0%, tachycardia: 1,9% vs. 1,0%, angina pectoris: 1,7% vs. 0,8%, szívelégtelenség: 0,7% vs. 0,2%, arrhythmia: 0,7% vs. 0,5%. Hepatotoxicitás A GPT-, GOT- és összbilirubinszint emelkedésével járó hepatotoxicitásról számoltak be az abirateron-acetát-kezelést kapó betegeknél. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban az abirateron-acetáttal kezelt betegek megközelítőleg 6%-ánál jelentettek 3. és 4. fokozatú hepatotoxicitást (pl. a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó GPT- vagy GOT-értékeket, vagy a normálérték felső határának 1,5-szeresét meghaladó bilirubinszinteket), jellemzően a kezelés megkezdését követő első 3 hónapban. A 3011-es vizsgálatban 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxicitást az abirateronnal kezelt betegek 8,4%-ánál figyeltek meg. Tíz, abirateront kapó betegnél állították le a kezelést hepatotoxicitás miatt: kettőnek 2. fokozatú hepatotoxicitása, hatnak 3. fokozatú hepatotoxicitása és kettőnek 4. fokozatú hepatotoxicitása volt. A 3011-es vizsgálatban nem halt meg beteg hepatotoxicitás miatt. A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a májfunkciós értékek emelkedése gyakoribb volt azoknál a betegeknél, akiknek GPT- és GOT-értéke már a kiinduláskor emelkedett volt, mint azoknál, akiknél a kiinduláskor normális értékeket mértek. Azokban az esetekben, amikor a GPT- vagy GOT-értékek meghaladták a normálérték felső határának 5-szörösét, illetve a bilirubin-értékek a normálérték felső határának 3-szorosát, az abirateron-acetát-kezelést átmenetileg megszakították vagy végleg abbahagyták. Két esetben a májfunkciós értékek jelentősen megemelkedtek (lásd 4.4 pont). Ennek a két betegnek, akiknek a kiinduláskor normális májfunkciós értékeket mértek, a GPT-, illetve GOT-szintjei a normálérték felső határának 15-40-szeresére, bilirubinszintjei a normálérték felső határának 2-6-szorosára emelkedtek. A kezelés felfüggesztését követően mindkét beteg májfunkciós értékei normalizálódtak, és az egyik betegnél a kezelés folytatása után nem következett be újabb emelkedés. A 302-es vizsgálatban a 3-as vagy 4-es súlyossági fokú GPT- vagy GOT-szint emelkedést 35 (6,5%) abirateron-acetáttal kezelt betegnél figyeltek meg. A transzaminázszint-emelkedések minden esetben rendeződtek, kivéve 3 beteget (2 beteg új, többszörös májmetasztázissal és 1 beteg GOT-szint emelkedéssel 3 héttel az abirateron-acetát utolsó adagját követően). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a kezelés megszakítását GPT-, illetve GOT-szint emelkedése vagy kóros májfunkció miatt az abirateron-acetáttal kezelteknél 1,1%, a placebóval kezelteknél 0,6% gyakorisággal jelentették, hepatotoxicitás miatti halálesetet nem jelentettek. A klinikai vizsgálatokban a hepatotoxicitás kockázatát úgy csökkentették, hogy kizárták azokat a betegeket, akiknél a kiinduláskor hepatitist vagy a májfunkciós vizsgálati eredményekben jelentős eltéréseket találtak. A 3011-es vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT- és GOT-szintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának 2,5-szerese, a bilirubinszintje magasabb volt, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, valamint azokat is, akiknek aktív vagy tüneteket okozó vírusos hepatitise vagy krónikus májbetegsége volt, illetve akiknek májműködési zavar miatt másodlagosan kialakuló ascitese vagy véralvadási zavara volt. A 301-es vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT- és GOT-értéke a normálérték felső határának 2,5-szerese vagy annál magasabb volt és nem volt májmetasztázisuk, illetve azokat, akiknél májmetasztázis jelenlétében ezek az értékek a normálérték felső határának több mint 5-szörösei voltak. A 302-es vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akiknek májmetasztázisa volt, illetve kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási GPT- és GOT-értéke a normálérték felső határának 2,5-szerese vagy annál magasabb volt. A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél előforduló kóros májfunkciós értékeket kifejezetten csak a kezelés megszakításával kezelték, és a kezelés folytatását csak azt követően engedélyezték, ha a májfunkciós eredmények a beteg kiindulási értékeire visszaálltak (lásd 4.2 pont). Olyan betegek kezelését nem folytatták, akiknél a GPT- vagy GOT-értékek a normálérték felső határának 20-szorosa fölé emelkedtek. Nem ismert, hogy ilyen betegeknél a kezelés folytatása biztonságos-e. A hepatotoxicitás mechanizmusa nem ismert. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: endocrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok, ATC kód: L02BX03 Hatásmechanizmus Az abirateron-acetát in vivo abirateronná alakul, ami gátolja az androgének bioszintézisét. Az abirateron kifejezetten a 17?-hidroxiláz/C17,20-liáz (CYP17) enzim működését gátolja szelektíven. Ez az enzim a here-, a mellékvese- és a prosztatatumor szöveteiben expresszálódik, és az androgén-bioszintézishez szükséges. A CYP17 katalizálja a pregnenolon és progeszteron 17?-hidroxilációval és a C17,20 kötés hasításával történő átalakulását a tesztoszteron prekurzoraivá, DHEA-vá, illetve androszténdionná. A CYP17 gátlása ugyanakkor a mellékvesékben fokozza a mineralokortikoidok termelődését (lásd 4.4 pont). Az androgénérzékeny prosztatarák reagál az androgénszintet csökkentő kezelésre. Az androgén-deprivációs kezelések, mint pl. az LHRH-analógokkal történő kezelés vagy a kasztráció, csökkentik a herék androgéntermelését, de nem befolyásolják a mellékvesék és a tumor androgéntermelését. Az abirateronnal történő kezelés a szérum tesztoszteronszintjét a kimutathatósági szint alá csökkenti (kereskedelmi forgalomban lévő assayvel vizsgálva), ha LHRH-analóggal (vagy kasztrációval) együttesen alkalmazzák. Farmakodinámiás hatások Az abirateron nagyobb mértékben csökkenti a tesztoszteron, illetve egyéb androgének szintjét a szérumban, mint az önmagában alkalmazott LHRH-analóg-kezelés vagy a kasztráció. Ez az androgén-bioszintézishez szükséges CYP17 enzim szelektív gátlásának köszönhető. A PSA biomarkerként szolgál a prosztatarákos betegeknél. Egy olyan III. fázisú klinikai vizsgálatban, amiben olyan betegek vettek részt, akiknél a taxánokkal végzett korábbi kemoterápiás kezelés sikertelennek bizonyult, az abirateron-acetáttal kezelt betegek 38%-ának, míg a placebóval kezelt betegek 10%-ának csökkent legalább 50%-kal a kiindulási PSA-szintje. Klinikai hatásosság és biztonságosság A hatásosságot három randomizált, placebokontrollos, multicentrikus III. fázisú klinikai vizsgálatban (3011-es, 302-es és 301-es vizsgálat) igazolták, mHSPC-ben és mCRPC-ben szenvedő betegeknél. A 3011-es vizsgálatba olyan, újonnan (a randomizációtól számított 3 hónapon belül) diagnosztizált, mHSPC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik magas kockázatú prognosztikai faktorokkal rendelkeztek. A magas kockázatú prognózis azt jelentette, hogy az alábbi 3 kockázati tényező közül legalább 2 jelen volt a betegnél: (1) ? 8-as Gleason-pontszám (2); 3 vagy több lézió jelenléte a csontszcintigráfián; (3) mérhető visceralis (a nyirokcsomó-betegséget kivéve) metasztázis jelenléte. Az aktív karon az abirateront 1000 mg-os napi adagban, napi egyszeri 5 mg, kis dózisú prednizonnal kombinálva adták, a standard androgén-deprivációs kezelés (ADT) (LHRH-agonista vagy orchiectomia) kiegészítéseként. A kontrollkaron lévő betegek ADT-t és placebót kaptak az abirateron és a prednizon helyett is. A 302-es vizsgálatba korábban docetaxel-kezelésben nem részesült betegeket vontak be, míg a 301-es vizsgálatba bevont betegek korábban docetaxel-kezelésben részesültek. A betegeket LHRH-analóggal kezelték vagy előzetesen kasztrálták. Az aktív kezelési karon az abirateront naponta 1000 mg-os dózisban alkalmazták, kis dózisú, naponta kétszer 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban. A kontrollcsoportban lévő betegek placebót és kis dózisban, naponta kétszer 5 mg prednizont vagy prednizolont kaptak. A szérum-PSA-szintben észlelt változások önmagukban nem mindig jelzik előre a kezelés klinikai előnyét. Emiatt minden vizsgálatban azt javasolták, hogy a betegek mindaddig folytassák a vizsgálati kezelést, amíg az alábbiakban részletezett, az adott kezelés megszakítására vonatkozó feltételek nem teljesültek. A spironolakton alkalmazása egyik vizsgálatban sem volt megengedett, mivel a spironolakton kötődik az androgénreceptorhoz, és megnövelheti a PSA-szintet. 3011-es vizsgálat (újonnan diagnosztizált, magas kockázatú mHSPC-ben szenvedő betegek) A 3011-es vizsgálatban (n = 1199) a bevont betegek medián életkora 67 év volt. Az abirateronnal kezelt betegek száma rasszok szerinti csoportosításban a következő volt: 832 (69,4%) kaukázusi, 246 (20,5%) ázsiai, 25 (2,1%) fekete bőrű vagy afro-amerikai, 80 (6,7%) egyéb, 13 (1,1%) nem ismert/nem jelentett és 3 (0,3%) amerikai indián vagy alaszkai bennszülött. A betegek 97%-ánál az ECOG-teljesítménystátusz 0 vagy 1 volt. Azokat a betegeket, akikről tudott volt, hogy agyi áttétekben, nem kontrollált hypertensióban, jelentős szívbetegségben vagy NYHA II-IV-es stádiumú szívelégtelenségben szenvedtek, kizárták a vizsgálatból. Azokat a betegeket, akiket a metasztatizáló prosztatarák miatt korábban gyógyszerrel, irradiációval vagy műtéttel kezeltek, kizárták a vizsgálatból, kivéve a metasztatizáló betegség okozta tünetek miatt végzett, legfeljebb 3 hónapig tartó androgén-deprivációs kezelést vagy az 1 ciklus palliatív sugárkezelést vagy sebészi kezelést. A társprimer (ko-primer) hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) és a radiológiai progresszió nélküli túlélés (radiographic progression-free survival - rPFS) volt. A rövid fájdalomértékelő kérdőívvel (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF) meghatározott medián kiindulási fájdalompontszám egyaránt 2,0 volt a kezelést kapó és a placebocsoportban is. A kezelésből származó előny értékeléséhez a társprimer végpontok értékei mellett figyelembe vették még a csontrendszert érintő események megjelenéséig eltelt időt, a prosztatarák következő kezelésének megkezdéséig eltelt időt, a kemoterápia megkezdéséig eltelt időt, a fájdalom progressziójáig eltelt időt és a PSA progressziójáig eltelt időt. A kezelést a betegség progressziójáig, a beteg beleegyezésének visszavonásáig, az elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig vagy a halál bekövetkezéséig folytatták. A radiológiai progresszió nélküli túlélést a randomizációtól a radiológiai progresszió megjelenéséig vagy a bármilyen okból bekövetkező halálozásig eltelt időként definiálták. A radiológiai progresszió magában foglalta a csontszcintigráfiával kimutatott progressziót (a módosított PCWG2 - Prostate Cancer Working Group 2 - szerint) vagy a lágyrészléziók CT-vel vagy MR-rel kimutatott progresszióját (a RECIST 1.1 szerint). Az rPFS tekintetében a terápiás csoportok között szignifikáns különbséget figyeltek meg (lásd 2. táblázat és 1. ábra). 2. táblázat: Radiológiai progresszió nélküli túlélés - rétegzett analízis, beválasztás szerinti betegcsoport (PCR3011-vizsgálat) AA-P Placebo Randomizált betegek 597 602 Esemény 239 (40,0%) 354 (58,8%) Cenzorált 358 (60,0%) 248 (41,2%) Az eseményig eltelt idő (hónap) Medián (95%-os CI) 33,02 (29,57-NB) 14,78 (14,69-18,27) Tartomány (0,0+ - 41,0+) (0,0+ - 40,6+) p-értéka < 0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI)b 0,466 (0,394-0,550) Megjegyzés: + = cenzorált megfigyelés, NB = nem becsülhető. A radiológiai progressziót és a halálozást tekintetbe vették az rPFS esemény definiálásakor. AA-P = alanyok, akik abirateron-acetátot és prednizont kaptak. a a p-érték egy ECOG-teljesítménystátusz pontszám (0/1 vagy 2) és egy visceralis lézió (hiányzik vagy jelen van) szerint rétegzett logrank-próbából származik. b A relatív hazárd egy rétegzett arányos hazárd modellből származik. 1 alatti relatív hazárd az AA-P-nek kedvez. 1. ábra: A radiológiai progresszió nélküli túlélés Kaplan-Meier-görbéje, beválasztás szerinti betegcsoport (PCR3011-vizsgálat) A teljes túlélés AA-P-nek plusz ADT-nek kedvező, statisztikailag szignifikáns javulását észleltek, a halálozási kockázat 34%-os csökkenése mellett, a placebo plusz ADT-hez viszonyítva (relatív hazárd = 0,66; 95%-os CI: 0,56-0,78; p < 0,0001), (lásd 3. táblázat és 2. ábra). 3. táblázat: A PCR3011-vizsgálatban abirateronnal vagy placebóval kezelt betegek teljes túlélése (beválasztás szerinti analízis) Teljes túlélés Abirateron prednizonnal (n=597) placebo (n=602) Halálozás (%) 275 (46%) 343 (57%) Medián túlélés (hónapok) (95%-os CI) 53,3 (48,2-NB) 36,5 (33,5-40,0) Relatív hazárd (95%-os CI)1 0,66 (0,56-0,78) NB = nem becsülhető. 1 A relatív hazárd egy rétegzett arányos hazárd modellből származik. Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron+prednizon előnyét mutatja. 2. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje, beválasztás szerinti betegcsoport a PCR3011-vizsgálat analízisében Az alcsoport-analízisek következetesen az abirateron-kezelésnek kedveznek. Az AA-P kezelés hatása az rPFS-re és az OS-re az előre meghatározott alcsoportokban kedvező volt, és összhangban volt a teljes vizsgálati betegcsoporttal, kivéve a 2-es ECOG-pontszámú alcsoportot, ahol nem észleltek a kedvező hatás irányába mutató tendenciát, ugyanakkor a kis mintaméret (n = 40) korlátozza bármilyen jelentőségteljes következtetés levonását. A teljes túlélésben és az rPFS-ben észlelt javulások mellett az abirateron placebokezeléshez viszonyított kedvező hatását minden, előre meghatározott másodlagos végpont esetén igazolták. 302-es vizsgálat (korábban kemoterápiában nem részesült betegek) Ebbe a vizsgálatba olyan, ezt megelőzően kemoterápiában nem részesült betegeket vontak be, akik tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és a klinikum alapján a kemoterápia még nem volt javallott számukra. A rövid fájdalomértékelő kérdőív (Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) szerint, az elmúlt 24 órában észlelt legerősebb fájdalom alapján a 0-1 pontra értékelt betegeket tünetmentesnek tekintették, a 2-3 pontra értékelt betegeket pedig enyhe tüneteket mutatóknak. A 302-es vizsgálatba bevont betegek (n = 1088) medián életkora az abirateronnal és prednizonnal vagy prednizolonnal kezelteknél 71 év, illetve a placebóval és prednizonnal vagy prednizolonnal kezelteknél 70 év volt. Az abirateronnal kezelt betegek rassz szerinti megoszlása az alábbi volt: kaukázusi: 520 (95,4%), fekete bőrű: 15 (2,8%), ázsiai: 4 (0,7%) és egyéb: 6 (1,1%). Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza mindkét karon a betegek 76%-ának volt 0 pontos és 24%-ának volt 1 pontos. A betegek 50%-ának volt kizárólag csontmetasztázisa, a betegek további 31%-ának volt csont- és lágyrész- vagy nyirokcsomó-metasztázisa, és a betegek 19%-ának volt kizárólag lágyrész- vagy nyirokcsomó-metasztázisa. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek visceralis metasztázisa volt. A társprimer hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) és a radiológiai progresszió nélküli túlélés (radiographic progression-free survival, rPFS) volt. A kezelésből származó előny értékeléséhez a társprimer végpontok értékei mellett figyelembe vették még a daganatos fájdalom miatt szükségessé váló opiátalkalmazásig eltelt időt, a citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt időt, az ECOG szerinti teljesítménystátusz ?1 pontos romlásáig és a Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) feltétele szerinti PSA-szint emelkedéséig eltelt időt. A vizsgálat szerinti kezelést az egyértelmű klinikai progresszió esetén hagyták abba. A kezelést a vizsgáló döntése alapján akkor is abbahagyhatták, ha a progressziót radiológiailag igazolták. A radiológiai progresszió nélküli túlélést (rPFS) meghatározott időközönként végzett képalkotó vizsgálatok alapján értékelték a PCWG2 (csontelváltozásokra vonatkozó) feltételrendszere szerint és a szolid tumorok esetén észlelt terápiás válaszok értékelésére szolgáló (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) módosított kritériumrendszer szerint (a lágyrészelváltozások szempontjából). Az rPFS elemzéséhez a radiológiai progresszió központosított értékelését alkalmazták. Az rPFS tervezett értékelésekor 401 esemény következett be. Az abirateronnal kezelt betegek közül 150 (28%) esetben, míg a placebóval kezelt betegek közül 251 (46%) esetben találtak radiológiailag igazolt progressziót vagy halt meg a beteg. Az rPFS tekintetében jelentős különbséget találtak a kezelési csoportok között (lásd 4. táblázat és 3. ábra). 4. táblázat: 302-es vizsgálat: A radiológiai progresszió nélküli túlélés abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy korábban kasztráción átesett betegeknél Abirateron (n = 546) Placebo (n = 542) Radiológiai progresszió nélküli túlélés (rPFS) Progresszió vagy halál 150 (28%) 251 (46%) Medián rPFS (hónap) (95%-os CI) nem elért (11,66-NB) 8,3 (8,12-8,54) p-érték* < 0,0001 Relatív hazárd** (95%-os CI) 0,425 (0,347-0,522) NB = Nem becsült. * A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett logrank-próba alapján határozták meg. ** Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron előnyét jelenti. 3. ábra Az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint LHRH-analóggal vagy korábban kasztrációval kezelt betegekre vonatkozó radiológiai progresszió nélküli túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi AA = abirateron A résztvevők teljes túlélésre (OS) vonatkozó adatait folyamatosan gyűjtötték a második időközi értékelést követően is. Az rPFS vizsgálók által végzett radiológiai áttekintését, mint követő érzékenységi elemzést, az 5. táblázat és a 4. ábra mutatja. Hatszázhét (607) beteg progrediált radiológiailag vagy halt meg: 271 (50%) az abirateron-acetát-csoportban és 366 (62%) a placebocsoportban. Az abirateron-acetát-kezelés a radiológiai progresszió vagy a halálozás kockázatát 47%-kal csökkentette a placebóhoz képest (relatív hazárd = 0,530; 95%-os CI: [0,451-0,623], p < 0,0001). Az rPFS mediánja 16,5 hónap volt az abirateron-acetát-csoportban és 8,3 hónap a placebocsoportban. 5. táblázat: 302-es vizsgálat: A radiológiai progresszió nélküli túlélés abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy korábban kasztráción átesett betegeknél (az OS második időközi értékelésekor - vizsgálói áttekintés) Abirateron (n = 546) Placebo (n = 542) Radiológiai progresszió nélküli túlélés (rPFS) Progresszió vagy halál 271 (50%) 336 (62%) Medián rPFS (hónapok) (95%-os CI) 16,5 (13,80-16,79) 8,3 (8,05-9,43) p-érték* < 0,0001 Relatív hazárd** (95%-os CI) 0,530 (0,451-0,623) * A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett logrank-próba alapján határozták meg. ** Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron előnyét jelenti. 4. ábra Az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint LHRH-analóggal vagy korábban kasztrációval kezelt betegekre vonatkozó radiológiai progresszió nélküli túlélés Kaplan-Meier-féle görbéi (az OS második időközi értékelésekor - vizsgálói áttekintés) AA = abirateron Az OS szempontjából tervezett időközi értékelést (interim analízis; IA) 333 haláleset bekövetkezése után végezték. A vizsgálatot az észlelt klinikai előnyök mértéke alapján nyílt elrendezésűvé tették és a placebokezelést kapó betegek részére felajánlották az abirateron-kezelést. A teljes túlélés hosszabb volt az abirateronnal kezelteknél, mint a placebóval kezelteknél, 25%-kal csökkent a halálozás kockázata (relatív hazárd = 0,752; 95%-os CI: [0,606-0,934], p=0,0097), azonban az OS értéke nem ért be és az időközi eredmények nem érték el a leállítás előre meghatározott statisztikai szignifikancia szintjét (lásd 6. táblázat). A túlélés követése folytatódott ezen időközi értékelés után. Az OS tervezett végső értékelését 741 haláleset bekövetkezése után végezték (követés medián értéke: 49 hónap). Az abirateron-kezelést kapó betegek 65%-a halt meg (546 beteg közül 354), míg a placebót kapó betegek 71%-a (542 beteg közül 387). Az abirateron-kezelést kapó csoport javára statisztikailag szignifikáns OS-előnyt mutattak ki a halálozási kockázat 19,4%-os csökkenésével (relatív hazárd = 0,806; 95%-os CI: [0,697-0,931], p=0,0033) és a medián OS 4,4 hónapos javulásával (abirateron 34,7 hónap, placebo 30,3 hónap) (lásd 6. táblázat és 5. ábra). Ezt a javulást annak ellenére kimutatták, hogy a placebocsoport 44%-a későbbi kezelésként abirateront kapott. 6. táblázat: 302-es vizsgálat: A teljes túlélés abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy korábban kasztráción átesett betegeknél Abirateron (n = 546) Placebo (n = 542) Túlélés időközi értékelése Halál (%) 147 (27%) 186 (34%) Medián túlélés (hónap) (95%-os CI) nem elért (NB-NB) 27,2 (25,95-NB) p-érték* 0,0097 Relatív hazárd** (95%-os CI) 0,752 (0,606-0,934) Túlélés végső értékelése Halál 354 (65%) 387 (71%) Medián túlélés hónapokban (95%-os CI) 34,7 (32,7-36,8) 30,3 (28,7-33,3) p-érték* 0,0033 Relatív hazárd** (95% os CI) 0,806 (0,697-0,931) NB = Nem becsült. * A p-értéket az ECOG kiindulási teljesítménystátusz pontszám (0 vagy 1) szerint rétegezett logrank-próba alapján határozták meg. ** Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron előnyét jelenti. 5. ábra: Az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint LHRH-analóggal vagy korábban kasztrációval kezelt betegek Kaplan-Meier-féle túlélési görbéi, végső értékelés AA = abirateron-acetát A teljes túlélésben és az rPFS-ben megfigyelt javuláson túl, minden további mért másodlagos végpontban előnyt mutatott az abirateron a placebóhoz képest a következők szerint: PSA-progresszióig eltelt idő a PCWG2 feltétel rendszer szerint: a PSA progresszióig eltelt idő 11,1 hónap volt az abirateron-kezelésben részesülőknél és 5,6 hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,488; 95%-os CI: [0,420-0,568], p < 0,0001). Az abirateron-kezeléssel megközelítőleg megduplázódott a PSA-progresszióig eltelt idő (relatív hazárd = 0,488). Az igazolt PSA-választ mutató betegek aránya magasabb volt az abirateron-csoportban, mint a placebocsoportban (62% vs. 24%; p < 0,0001). Olyan betegeknél, akiknél a lágyrészbetegség mérhető volt, a teljes és részleges tumorválaszt mutatók száma jelentősen emelkedett abirateron-kezeléssel. A daganatos fájdalom miatt szükséges opiátalkalmazásig eltelt idő: a prosztatarák okozta fájdalom miatt szükséges opiátalkalmazásig eltelt idő medián értéke 33,4 hónap volt az abirateronnal kezelteknél, míg a placebóval kezelteknél 23,4 hónap (relatív hazárd = 0,721; 95%-os CI: [0,614-0,846], p < 0,0001) a végső értékeléskor. A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő: A citotoxikus kemoterápia megkezdéséig eltelt idő mediánja 25,2 hónap volt az abirateronnal kezelteknél, és 16,8 hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,580; 95%-os CI: [0,487-0,691], p < 0,0001). Az ECOG szerinti teljesítménystátusz ?1 ponttal történő romlásáig eltelt idő: Az ECOG szerinti teljesítménystátusz ?1 ponttal történő romlásáig eltelt idő mediánja 12,3 hónap volt az abirateronnal kezelteknél, és 10,9 hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,821; 95%-os CI: [0,714-0,943], p=0,0053). A következő vizsgálati végpontok statisztikailag szignifikáns előnyt mutattak az abirateron-kezelés javára: Objektív terápiás válasz: Az objektív terápiás választ a mérhető betegségben szenvedő betegek közül a teljes vagy részleges választ elérők arányaként határozták meg, a RECIST kritériumok szerint (kiinduláskor a nyirokcsomó méretének legalább 2 cm-esnek kellett lennie ahhoz, hogy célléziónak tekintsék). A kiinduláskor a mérhető betegségben szenvedő betegek közül az objektív terápiás választ adók aránya 36% volt az abirateron-csoportban és 16% a placebocsoportban (p < 0,0001). Fájdalom: Az abirateron-kezelés az átlagos fájdalomintenzitás progresszióját jelentősen, 18%-kal (p = 0,0490) csökkentette a placebóhoz képest. A progresszióig eltelt idő mediánja 26,7 hónap volt az abirateron-csoportban, és 18,4 hónap a placebocsoportban. A FACT-P (összpontszám) romlásáig eltelt idő: Az abirateron-kezelés 22%-kal (p=0,0028) csökkentette a FACT-P (összpontszám) romlás kockázatát a placebóhoz képest. A FACT-P (összpontszám) romlásáig eltelt idő mediánja 12,7 hónap volt az abirateron-csoportban, és 8,3 hónap a placebocsoportban. 301-es vizsgálat (olyan betegek bevonásával, akik korábban kemoterápiás kezelésben részesültek) A 301-es vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik ezt megelőzően docetaxel-kezelésben részesültek. Nem volt elvárás a betegség progressziója a docetaxel-kezelés mellett, mert a kezelés megszakítását a kemoterápia kiváltotta toxicitás is okozhatta volna. A betegek a vizsgálat szerinti kezelést folytatták a PSA progressziójáig (a kiindulási értéktől/nadírtól számított igazolt 25%-os emelkedés), valamint a protokollban meghatározott radiológiai progresszióig és a tünetek súlyosbodásáig vagy klinikai progresszióig. Ebből a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a prosztatarákot korábban ketokonazollal kezelték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 69 év (tartomány: 39-95) volt. Az abirateronnal kezelt betegek rassz szerinti megoszlása a következő volt: kaukázusi: 737 (93,2%), fekete bőrű: 28 (3,5%), ázsiai: 11 (1,4%) és egyéb: 14 (1,8%). A vizsgálatba bevont betegek 11%-ának 2 pont volt az ECOG-teljesítménystátusz pontszáma; 70%-nál igazolták radiológiai vizsgálattal a betegség PSA-emelkedéssel járó vagy anélküli progresszióját; 70% részesült előzetesen egy, 30% pedig két kemoterápiás kezelésben. Az abirateronnal kezelt betegek 11%-ának volt májáttéte. Az 552 haláleset bekövetkezése után elvégzett tervezett értékelés során azt figyelték meg, hogy az abirateronnal kezelt betegek 42%-a halt meg (333 a 797-ből) szemben a placebóval kezeltekkel, ahol 55% volt a halálozások aránya (219 a 398-ból). Az abirateronnal kezelt betegeknél a medián teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulást mutatott (lásd 7. táblázat). 7. táblázat: Teljes túlélés az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, plusz LHRH-analóggal kezelt vagy korábban kasztráción átesett betegeknél Abirateron (n = 797) Placebo (n = 398) Elsődleges túlélés elemzés Halálozás (%) 333 (42%) 219 (55%) Medián túlélés (hónap) (95%-os CI) 14,8 (14,1-15,4) 10,9 (10,2-12,0) p-érték a < 0,0001 Relatív hazárd (95%-os CI)b 0,646 (0,543-0,768) Aktualizált túlélési elemzés Halálozás (%) 501 (63%) 274 (69%) Medián túlélés (hónap) (95%-os CI) 15,8 (14,8-17,0) 11,2 (10,4-13,1) Relatív hazárd (95%-os CI)b 0,740 (0,638-0,859) a A p-értéket az ECOG-teljesítménystátusz pontszám (0-1 vs. 2), a fájdalompontszám (van vagy nincs), a korábbi kemoterápiás kezelések száma (1 vs. 2), és a betegségprogresszió típusa (csak PSA v. radiológiai) szerint rétegezett logrank-próba alapján határozták meg. b A relatív hazárd egy rétegezett arányos hazárd modell alapján került meghatározásra. Az 1 alatti relatív hazárd az abirateron előnyét jelenti. A kezelés megkezdése után néhány hónappal az összes értékelési időpontban magasabb volt a túlélők aránya az abirateronnal kezeltek körében, mint a placebóval kezelteknél (lásd 6. ábra). 6. ábra: Az abirateron vagy placebo és prednizon vagy prednizolon kombinációval, valamint LHRH-analóggal vagy korábban kasztrációval kezelt betegek Kaplan-Meier-féle túlélési görbéi AA = abirateron A túlélési alcsoport elemzés következetesen az abirateronnal kezeltek túlélési előnyét igazolta (lásd 7. ábra). 7. ábra: Teljes túlélés alcsoportonként: relatív hazárd és 95%-os konfidenciaintervallum AA= abirateron-acetát; BPI=rövid fájdalomértékelő skála; C.I.=konfidenciaintervallum; ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group performance score); HR = relatív hazárd; NE = nem értékelhető A teljes túlélésben észlelhető javuláson túlmenően, az összes másodlagos vizsgálati végpont tekintetében is kedvezőbb eredmények születtek az abirateronnal kezelteknél, és ezek többszöri vizsgálatra történt korrekció után is statisztikailag szignifikánsak voltak a következő esetekben: Az abirateron-kezelést kapó betegeknél szignifikánsan nagyobb volt az össz-PSA-válaszarány (amit a kiindulási értékhez viszonyított ?50%-os csökkenéssel definiáltak), a placebokezelésben részesülőkhöz képest, 38% vs. 10% p < 0,0001. A PSA-progresszióig eltelt idő mediánja 10,2 hónap volt az abirateronnal kezelteknél és 6,6 hónap a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 0,580; 95%-os CI: [0,462-0,728], p < 0,0001). A radiológiai progresszió nélküli túlélés medián értéke 5,6 hónap volt az abirateronnal kezelteknél és 3,6 hónap a placebóval kezelt betegeknél (relatív hazárd = 0,673; 95%-os CI: [0,585-0,776], p < 0,0001). Fájdalom Az abirateronnal kezelteknél a placebocsoporthoz képest statisztikailag szignifikánsan magasabb volt azon betegek aránya, akiknek fájdalma enyhült (44% vs. 27%, p=0,0002). A fájdalom enyhítésére reagálónak azt a beteget tekintették, akinél a BPI-SF szerinti legrosszabb fájdalomintenzitás-pontszám az utolsó 24 órában legalább 30%-kal csökkent anélkül, hogy a fájdalomcsillapító-használati pontszám növekedett volna, egymás után két vizsgálat során, amiket négy hét különbséggel végeztek el. A fájdalom csökkenése szempontjából csak azoknak a betegeknek az adatait elemezték, akiknek a kiindulási fájdalompontszáma ? 4 volt, és rendelkezésre állt legalább egy, a vizsgálat megkezdése után meghatározott fájdalompontszám (N = 512). Az abirateronnal kezelt betegeknél a placebocsoporthoz képest kisebb arányú volt a fájdalom progressziója 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) és 18 (35% vs. 46%) hónap után. A fájdalomprogresszió meghatározása: a BPI-SF szerinti legrosszabb fájdalompontszám kiindulási értéktől számított ? 30%-os emelkedése az előző 24 órában, a fájdalomcsillapító-használati pontszám két egymást követő kontrollvizsgálat során észlelt csökkenése nélkül, vagy a fájdalomcsillapító-használati pontszám két egymást követő kontrollvizsgálat során észlelt ? 30%-os emelkedése. A fájdalom progressziójáig eltelt idő 25. percentilise az abirateronnal kezeltek csoportjában 7,4 hónap, míg a placebokezelést kapó betegeknél 4,7 hónap volt. A csontrendszert érintő események Az abirateronnal kezelt betegek csoportjában a placebocsoporthoz képest alacsonyabb volt a csontrendszert érintő események száma 6 (18% vs. 28%), 12 (30% vs. 40%) és 18 (35% vs. 40%) hónap után. Az első csontrendszert érintő eseményig eltelt idő 25. percentilise az abirateronnal kezeltek csoportjában a kontrollcsoporténak a kétszerese volt (9,9 hónap vs. 4,9 hónap). A csontrendszert érintő esemény meghatározása: patológiás törés, gerincvelő-kompresszió, palliatív csontbesugárzás vagy csontsebészeti beavatkozás. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az abirateront tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől előrehaladott prosztatarák indikációban. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az abirateron-acetát adagolását követően vizsgálták az abirateron és abirateron-acetát farmakokinetikáját egészséges alanyoknál, metasztatikus prosztatarákos betegeknél és máj- vagy vesekárosodásban szenvedő, daganatos betegségben nem szenvedő alanyoknál. Az abirateron-acetát in vivo gyorsan átalakult az androgén-bioszintézist gátló abirateronná (lásd 5.1 pont). Felszívódás Éhomi állapotban, a szájon át alkalmazott abirateron-acetát megközelítőleg 2 óra alatt éri el a maximális abirateron plazmakoncentrációt. Az abirateron-acetát étkezés közben történő alkalmazása az éhomi bevételhez képest az abirateron átlagos szisztémás expozíciójának akár 10-szeres (AUC) és akár 17-szeres (Cmax) emelkedését eredményezi, az étel zsírtartalmától függően. Mivel az étkezések tartalma és összetétele általában változó, az abirateron étkezés közbeni bevétele egymástól nagyon eltérő expozíciókat eredményezhet. Emiatt az abirateront tilos étkezés közben bevenni. Legalább egy órával étkezés előtt vagy legalább két órával étkezés után vehető be. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A 14C-abirateron 99,8%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. A látszólagos eloszlási térfogat kb. 5630 l, ami arra utal, hogy az abirateron jelentősen eloszlik a perifériás szövetekben. Biotranszformáció A 14C-abirateron-acetát kapszula formájában történő per os bevételét követően az abirateron-acetát abirateronná hidrolizálódik, ami azután elsősorban a májban szulfatálással, hidroxilációval és oxidációval tovább metabolizálódik. A keringésben lévő radioaktivitás nagyobb része (kb. 92%-a) az abirateron metabolitjaiból mutatható ki. A 15 kimutatható metabolitból, 2 fő metabolit, az abirateron-szulfát és az abirateron-szulfát-N-oxid, amik a teljes radioaktivitásnak mintegy 43-43%-át adják. Elimináció Egészséges alanyok adatai alapján az abirateron átlagos plazmafelezési ideje kb. 15 óra. Az 1000 mg 14C-abirateron-acetát per os alkalmazása után a radioaktivitás 88%-a a székletből, kb. 5%-a pedig a vizeletből volt kimutatható. A székletben jelenlévő fő komponensek a változatlan abirateron-acetát és az abirateron voltak (sorrendben a beadott dózisnak kb. 55%-a és 22%-a). Májkárosodás Az abirateron-acetát farmakokinetikáját meglévő enyhe és közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh A és B stádium) szenvedő betegeknél és egészséges kontroll személyeknél vizsgálták. Egyszeri, szájon át adott 1000 mg-os dózis alkalmazását követően a meglévő enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a szisztémás abirateron-expozíció 11%-kal, a közepes fokú májkárosodásban szenvedőknél 260%-kal emelkedett. Az abirateron átlagos plazmafelezési ideje kb. 18 órára emelkedett a meglévő enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél és kb. 19 órára a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Egy másik klinikai vizsgálatban az abirateron farmakokinetikáját meglévő súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeken (n = 8), valamint 8, normál májfunkciójú, egészséges kontroll alanyon vizsgálták. A súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál az abirateron AUC-értéke megközelítőleg 600%-kal, a szabad gyógyszerfrakció 80%-kal emelkedett a normál májfunkciójú alanyokhoz képest. A meglévő enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Az abirateron-acetát alkalmazását közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél alaposan át kell gondolni, és esetükben a kezelés előnyei egyértelműen meg kell hogy haladják a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az abirateron-acetátot nem szabad súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek adni (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt | 
