Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A váz- és izomrendszer betegségeinek egyéb gyógyszerei, ATC-kód:
M09AX10
Hatásmechanizmus
A riszdiplám egy SMN2 (survival of motor neuron 2) pre-mRNS-splicing-módosító, amelyet az 5q kromoszómamutáció által okozott SMN-fehérjehiány által kiváltott SMA kezelésére terveztek. A működő SMN-fehérje hiánya közvetlenül kapcsolódik az SMA patofiziológiai mechanizmusához, beleértve a motoros neuronok progresszív elvesztését és az izomgyengeséget. A riszdiplám az SMN2 splicingját korrigálja úgy, hogy az exon 7 kizárása helyett az exon 7 mRNS transzkripcióba való inklúziója irányába tolja el az egyensúlyt, így megnő a működő és stabil SMN-fehérje termelése. Így a riszdiplám az SMA-t a működő SMN-fehérje szintjének megemelésével és szinten tartásával kezeli.
Farmakodinámiás hatások
A csecsemőkorban és a később kezdődő SMA-s betegeken végzett FIREFISH (2-7 hónapos betegeket beválogató), SUNFISH (2-25 éves betegeket beválogató) és JEWELFISH (1-60 éves betegeket beválogató) vizsgálatokban a riszdiplám az SMN-fehérje-szint konzisztens és tartós emelkedéséhez vezetett, és a kezelés elkezdését követő 4 héten belül a vér SMN-fehérje-szint mediánja a kiinduláshoz képest legalább 2-szeresére emelkedett, függetlenül az SMA típusától. A megemelkedett szint a kezelési periódus (legalább 24 hónap) során végig fennmaradt.
Szív elektrofiziológia
A riszdiplám korrigált QT (QTc) -szakaszra gyakorolt hatását egy 47 egészséges felnőtt alanyon végzett vizsgálatban értékelték. Terápiás expozíció mellett a riszdiplám nem nyújtotta meg a QTcszakaszt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A csecsemőkorban (1-es típusú) és később kezdődő (2-es és 3-as típusú) SMA-ban szenvedő betegek kezelésére alkalmazott Evrysdi hatásosságát 2 kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban, a FIREFISH és a SUNFISH vizsgálatban értékelték. Az Evrysdi preszimptómás SMA-betegek kezelésében mutatott előzetes hatásossági adatait a folyamatban lévő II. fázisú klinikai vizsgálat (RAINBOWFISH) másodlagos végpontjainak időközi elemzése során értékelték. A klinikai diagnózis szerint 4-es típusú SMA-ban szenvedő betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat.
Csecsemőkorban kezdődő SMA
A BP39056 (FIREFISH) vizsgálat egy nyílt, 2 részes vizsgálat, amely az Evrysdi hatásosságát, biztonságosságát, farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságait vizsgálja 1. típusú SMA-ban szenvedő betegeknél (valamennyi beteg az SMN2 gén 2 kópiájával rendelkező genetikailag igazolt betegségben szenvedett). A FIREFISH vizsgálat 1. része dóziskereső rész volt. A FIREFISH vizsgálat
megerősítő, 2. része az 1. rész eredményei alapján kiválasztott terápiás dózissal végzett kezelés hatásosságát értékelte (lásd 4.2 pont). A vizsgálat 1. részében részt vevő betegek nem vettek részt a 2. részben.
A fő hatásossági végpont az volt, hogy a beteg 12 hónapos kezelés után legalább 5 másodpercig támasz nélkül tudjon ülni, a Bayley Csecsemő és Kisgyermek-fejlődési Skálák harmadik kiadása (Bayley Scales of Infant and Toddler Development, BSID-III) nagymotoros skálájának 22. tétele szerint mérve.
FIREFISH 2. rész
A FIREFISH 2. részébe 41, 1. típusú SMA-ban szenvedő beteget vontak be. Az 1-es típusú SMA klinikai jeleinek és tüneteinek megjelenésekor a betegek medián életkora 1,5 hónap volt (tartomány: 1,0-3,0 hónap), a betegek 54%-a nő, 54%-a kaukázusi és 34%-a ázsiai volt. Bevonáskor a medián életkor 5,3 hónap volt (tartomány: 2,2-6,9 hónap) és a tünetek megjelenése és az első dózis beadása között eltelt medián idő 3,4 hónap volt (tartomány: 1,0-6,0 hónap). Kiinduláskor a medián CHOPINTEND (Children's Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) pontszám 22,0 pont (tartomány: 8,0-37,0), a medián HINE-2 (Hammersmith Infant Neurological Examination Module 2) pontszám pedig 1,0 pont (tartomány: 0,0-5,0) volt.
Az elsődleges végpont azoknak betegeknek az aránya volt, akik 12 hónapos kezelés után legalább 5 másodpercig tudnak ülni támasz nélkül (BSID-III nagymotoros skála, 22. tétel). Az Evrysdi-vel kezelt betegek hatásossági végpontjait a 3. táblázat mutatja be.
3. táblázat. A kulcsfontosságú hatásossági eredmények összefoglalása a 12. és 24. hónapban (FIREFISH 2. rész)
Hatásossági végpontok
Betegek aránya N=41 (90%-os CI)
12. hónap 24. hónap
Motoros funkció és fejlődési mérföldkövek
BSID-III: támasz nélkül ül, legalább 5 másodpercig
29,3%
(17,8%-43,1%) p < 0,0001a
61,0%
(46,9%-73,8%)
CHOP-INTEND: 40-es vagy magasabb pontszám
56,1%
(42,1%-69,4%)
75,6%
(62,2%-86,1%)
CHOP-INTEND: ? 4 pontos növekedés a kiindulási értékhez képest
90,2%
(79,1%-96,6%)
90,2%
(79,1%-96,6%)
HINE-2: motoros mérföldkőre vonatkozóan reszponderekb
78,0%
(64,8%-88,0%)
85,4%
(73,2%-93,4%)
HINE-2: támasz nélkül ülc
24,4%
(13,9%-37,9%)
53,7%
(39,8%-67,1%)
Túlélés és eseménymentes túlélés
Eseménymentes túlélésd
85,4%
(73,4%-92,2%)
82,9%
(70,5%-90,4%)
Életben maradt
92,7%
(82,2%-97,1%)
92,7%
(82,2%-97,1%)
Táplálás
Szájon át történő táplálásra alkalmase
82,9%
(70,3%-91,7%)
85,4%
(73,2%-93,4%)
Rövidítések: CHOP-INTEND = Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders/a philadelphiai gyermekkórház neuromuscularis rendellenességeket vizsgáló tesztje csecsemők számára; HINE-2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination/a Hammersmith-féle csecsemőneurológiai vizsgálat 2. modulja.
a A p-érték egy egyoldalas, pontos binomális vizsgálaton alapul. Az eredményt az 5%-os küszöbértékhez hasonlítják.
b Az elemzés szempontjából válaszadónak akkor volt tekinthető a beteg, ha a HINE-2 szerint a rúgásra való képesség ? 2 pontos növekedése [vagy maximális pontszám], VAGY a motoros mérföldkövek, azaz a fej kontrollja, gördülés, ülés, mászás, állás vagy járás ? 1 pontos növekedése következett be, ÉS a motoros mérföldkövek közül több mérföldkő tekintetében mutatott javulást, mint amennyinél romlást. c A támasz nélküli ülés csoportba beleértjük azt a beteget, aki "stabilan ül" (24%, 10/41) és forog (gördül) (29%, 12/41) a HINE-2 szerint értékelve a 24. hónapnál. d Egy esemény akkor érte el a tartós lélegeztetés végpontot, ha a tracheostomiára vagy a napi ? 16 órás nem invazív lélegeztetésre vagy > 21 egymást követő napon intubációra került sor , akut visszafordítható esemény hiányában , vagy annak megoldását követően. Három beteg meghalt a vizsgálatba való bevonástól számított 3 hónapon belül, és a
24. hónap előtt 4 beteg érte el a tartós lélegeztetés végpontot. Ez a 4 beteg CHOP-INTEND pontszáma legalább 4 ponttal nőtt a kiindulási értékhez képest.
e Ideértve azokat a betegeket, akiket kizárólag szájon át tápláltak (összesen 29 beteg), valamint azokat is, akiket szájon át, tápláló szondával kombinálva tápláltak (összesen 6 beteg) a 24. hónapban.
A 24. hónapban a betegek 44%-a képes volt támasz nélkül ülni 30 másodpercen át (BSID-III,
26. tétel). A betegek további, HINE-2 szerinti mérföldköveket értek el a motoros funkciókban; 80,5%-a képes volt a gördülésre és a betegek 27%-a képes volt megállni (12%-uk saját testtömegét megtartani és 15%-uk segítséggel állni).
A csecsemőkorban kezdődő SMA-ban szenvedő betegek soha nem lennének képesek támasz nélkül ülni, és tartós lélegeztetés hiányában várhatóan csak 25%-uk lenne életben 14 hónapos kor után.
1. ábra. Az eseménymentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje (FIREFISH 1. és 2. rész)
+ Cenzorált: a 2. részben két beteget cenzoráltak, mert a betegek a 24. havi viziten korán jelentek meg, egy beteget az 1. részben cenzoráltak a kezelés megszakítása után, aki 3,5 hónap múlva meghalt.
2. ábra. A kiinduláshoz viszonyított átlagos változás a CHOP-INTEND összesített pontszámban (FIREFISH 2. rész)
FIREFISH 1. rész
Az Evrysdi hatásosságát az 1. típusú SMA-ban szenvedő betegeknél a FIREFISH vizsgálat 1. részének eredményei is alátámasztják. Az 1. részben résztvevő 21 beteg kiindulási jellemzői konzisztensek voltak az 1-es típusú SMA-ban szenvedő, tüneteket mutató betegek jellemzőivel. Bevonáskor a medián életkor 6,7 hónap volt (tartomány: 3,3-6,9 hónap) és a tünetek megjelenése és az első dózis beadása között eltelt medián idő 4,0 hónap volt (tartomány: 2,0-5,8 hónap).
A kezelés első 12 hónapja alatt összesen 17 beteg kapta a terápiás dózist (a 2. részhez kiválasztott dózist). 12 hónap kezelés után a betegek 41%-a (7/17) tudott magától legalább 5 másodpercig ülni (BSID-III, 22. tétel). 24 hónap kezelés után a terápiás dózisban részesülő további 3 beteg volt képes legalább 5 másodpercig magától ülni, melynek értelmében összesen 10 beteg (59%) érte el ezt a motoros mérföldkövet.
12 hónapos kezelés után a betegek 90%-a (19/21) volt életben és volt egyben eseménymentes (tartós lélegeztetés nélkül), valamint elérte a 15 hónapos vagy annál idősebb életkort. Legalább 33 hónapos kezelés után a betegek 81%-a (17/21) volt életben és volt egyben eseménymentes, valamint elérte a 37 hónapos vagy annál idősebb életkort (medián 41 hónap, tartomány 37-53 hónap), lásd 1. ábra. A kezelés során három beteg, egy beteg pedig 3,5 hónappal a kezelés megszakítása után meghalt.
Később kezdődő SMA
A BP39055 (SUNFISH) egy 2 részes, multicentrikus vizsgálat volt, amely az Evrysdi hatásosságát, biztonságosságát, farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságait vizsgálta a 2. vagy 3. típusú SMA-ban szenvedő 2-25 év közötti betegeknél. Az 1. rész a feltáró dóziskereső rész, a 2. rész pedig a randomizált, kettős vak, placebokontrollos megerősítő rész volt. A 1. részbe bevont betegek a 2. részben nem vettek részt.
Az elsődleges végpont a kiindulási pontszámhoz képest bekövetkező változás volt a 12. hónapban, a motoros funkciókat mérő 32-es skálán (MFM32). Az MFM32 skála a motoros funkciók széles skáláját képes mérni, sokféle SMA-betegeknél. Az MFM32 összesített értékét a maximális pontszám százalékában fejezik ki (tartomány: 0-100), ahol a magasabb százalékarány nagyobb mértékű motoros funkciót jelöl.
SUNFISH 2. rész
A SUNFISH 2. része a SUNFISH vizsgálat randomizált, kettős vak, placebokontrollos része, amelyben összesen 180 nem ambuláns, 2. típusú (71%) és 3. típusú (29%) SMA-ban szenvedő beteg vett részt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a terápiás dózisú (lásd 4.2 pont) Evrysdi-karra vagy a placebokarra. A randomizációt korcsoportonként stratifikálták (2-5, 6-11, 12-17 és 18- 25 éves kor).
A betegek medián életkora a kezelés megkezdésekor 9,0 év (tartomány: 2-25 év), az SMA első tüneteinek megjelenése és az első kezelés között eltelt medián idő 102,6 hónap volt (tartomány: 1- 275 hónap). Összességében a vizsgálatba történő bevonáskor a betegek 30%-a volt 2-5 éves, 32%-a
6-11 éves, 26-a 12-17 éves, és 12%-a 18-25 éves. A vizsgálatba bevont 180 beteg közül 51% nő,
67% fehér bőrű és 19% ázsiai volt. A kiinduláskor a betegek 67%-ának volt scoliosisa (a betegek 32%-a szenvedett súlyos scoliosisban). Kiinduláskor a betegek MFM32-pontszámának átlaga 46,1 volt, felülvizsgált felsővégtag-modul (Revised Upper Limb Module, RULM) pontszámuk pedig 20,1 volt. A kiindulási demográfiai jellemzők eloszlása az Evrysdi- és a placebokar között kiegyensúlyozott volt, kivéve a scoliosisban szenvedő betegeket (az Evrysdi-karon a betegek 63,3%-a, a placebokaron a betegek 73,3%-a).
A SUNFISH 2. részének elsődleges elemzése, az MFM32 összesített pontszámának a kiinduláshoz képest bekövetkezett változása a 12. hónapban, klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns különbséget mutatott az Evrysdi-vel és a placebóval kezelt betegek között. Az elsődleges elemzés eredményeit és a kulcsfontosságú másodlagos végpontokat az 4. táblázat és a 3. és 4. ábra foglalják össze.
4. táblázat. A hatásosság összefoglalása később kezdődő SMA-ban szenvedő betegeknél a kezelés
12. hónapjában (SUNFISH 2. rész)
Végpont
Evrysdi (N = 120)
Placebo (N = 60)
Elsődleges végpont:
Az MFM32 összesített pontszámának változása a kiinduláshoz képest1 a 12. hónapban LS átlag (95%-os CI)
1,36
(0,61-2,11)
-0,19
(-1,22-tól
0,84-ig)
Eltérés a placebóhoz képest Becslés (95%-os CI) p-érték2
1,55
(0,30-2,81)
0,0156
Másodlagos végpontok:
Az MFM32 összesített pontszámában1 a kiinduláshoz képest 3 vagy annál több pont változást mutató betegek aránya a 12. hónapban
(95%-os CI)1
38,3% 23,7%
(28,9-47,6) (12,0-35,4)
Teljes válasz esélyhányadosa (95%-os CI) Korrigált (nem korrigált) p-érték3,4
2,35 (1,01-5,44) 0,0469 (0,0469)
A RULM összesített pontszámának5 változása a kiinduláshoz képest a 12. hónapban LS átlag (95%-os CI)
1,61
(1,00-2,22)
0,02
(-0,83-tól
0,87-ig)
Eltérés a placebo becsült értékétől (95%-os CI) Korrigált (nem korrigált) p-érték2,4
1,59 (0,55-2,62) 0,0469 (0,0028)
LS=legkisebb négyzetek
korcsoport, kezelés vizitkor és kiindulás vizitkor.
3. Logisztikus regresszióval elemzett adatok: kiinduláskori összesített pontszám, kezelés és korcsoport.
4. A korrigált p-értéket a hierarchikus tesztelésbe bevont végpontokra számították ki, és a végpontokból kapott összes pértékből, a jelenlegi végpontig felépülő hierarchia sorrendjében kapták meg. 5. A RULM adathiányszabálya szerint az elemzésből 3 beteget kizártak (Evrysdi n=119; placebokontroll n=58).
A 12 hónapos kezelés befejezése után 117 beteg folytatta az Evrysdi-kezelést. A 24 hónapos elemzés időpontjában azok a betegek, akik 24 hónapig Evrysdi-kezelésben részesültek, összességében a javulás megtartását tapasztalták a motoros funkciókban 12 hónap és 24 hónap között. A kiindulási értékhez képest történő átlagos változás az MFM32 értékében 1,83 (95%-os CI: 0,74-2,92), a RULM értékében 2,79 (95%-os CI: 1,9-3,64) volt.
3. ábra. Az összesített MFM32-pontszám átlagos változása a kiindulási értékhez képest 12 hónap alatt a SUNFISH 2. részében3
1Az MFM32-pontszám kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásának legkisebb négyzetek módszere (LS) szerinti átlagos különbsége [95%-os CI]
4. ábra. Az összesített RULM-pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest 12 hónap alatt a SUNFISH 2. részében1
SUNFISH 1. rész
A később kezdődő SMA-ban szenvedő betegeknél tapasztalt hatásosságot a SUNFISH dóziskereső 1. részének eredményei is alátámasztották. Az 1. részben 51, 2-es és 3-as típusú SMA-ban szenvedő, 2 év és 25 év közötti beteget vontak be (ideértve 7 ambuláns beteget is). 1 évig tartó kezelés után az MFM32-pontszámmal mért motoros funkcióban klinikailag jelentős javulás mutatkozott: a kiinduláshoz képest bekövetkezett átlagos változás 2,7 pont volt (95%-os CI: 1,5-3,8). Az MFM32 érték javulása kezeléssel akár 2 évig fenntartható volt (átlagos változás: 2,7 pont [95%-os CI: 1,2-
4,2]).
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció egy alcsoportja esetén halasztást engedélyezett az Evrysdi vizsgálati eredményeinek benyújtását illetően spinális izomatrófia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati felhasználásra vonatkozó információk).
Alkalmazás más SMA-módosító terápiákkal korábban már kezelt betegeknél (JEWELFISH)
A BP39054 (JEWELFISH, n = 174) egy karú, nyílt elrendezésű vizsgálat, amely során az Evrysdi biztonságosságát, tolerálhatóságát, farmakokinetikáját és farmakodinámiáját tanulmányozzák csecsemőkorban kezdődő, illetve később kezdődő SMA-s betegeknél (medián életkor 14 év
[tartomány: 1-60 év]), akiket már kezeltek egyéb engedélyezett (nuszinerszen: n = 76, onaszemnogén abeparvovek: n = 14) vagy vizsgálati SMA-módosító terápiákkal. Kiinduláskor a 2-60 éves korú, 168 beteg 83%-ánál állt fenn scoliosis, 63%-uknál pedig a kiterjesztett Hammersmith motorosfunkcióskála (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) pontszáma < 10 pont volt.
A kezelés 24. hónapjában végzett elemzés időpontjában általánosságban stabilizálódott a 2-60 éves betegek MFM-32 (n = 137) és a RULM (n = 133) értékek segítségével kifejezett motoros funkciója. A
2 évesnél fiatalabb betegek (n = 6) megtartották, illetve sikerült elérniük a mozgásfejlődés mérföldköveit, például a fej tartását, az átfordulást és az önálló ülést. Az összes ambuláns beteg
(életkor: 5-46 év, n = 15) megőrizte járóképességét.
Preszimptómás SMA (RAINBOWFISH)
A BN40703 (RAINBOWFISH) egy folyamatban lévő nyílt, egykarú, multicentrikus klinikai vizsgálat az Evrysdi hatásosságának, biztonságosságának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának vizsgálatára olyan, (az első adag beadásakor) születés és 6 hetes kor közötti csecsemőknél, akiket genetikailag diagnosztizáltak SMA-val, de még nem jelentkeztek tünetek.
Az időközi elemzés idején összesen 18, preszimptómás SMA-ban szenvedő beteget vontak be a
RAINBOWFISH vizsgálatba. A preszimptómás SMA-betegeknél az előzetes hatásosságot 7 olyan betegnél értékelték, akiket legalább 12 hónapja kezeltek Evrysdi-vel: négy betegnél 2 kópia volt az SMN2 génből, 2 betegnél 3 SMN2 gén kópia, 1 betegnél pedig 4 vagy több SMN2 gén kópia volt. Ezen
7 beteg átlagos életkora az első adag beadásakor 35 nap volt (tartomány: 16-40 nap), 71%-a nő, 100%-a kaukázusi volt.
Az SMN2 2 vagy 3 kópiájával rendelkező 6 beteg a következő, HINE-2 skálával mért motoros mérföldköveket érte el a 12. hónapban: 6 beteg tudott ülni (5 beteg tudott fordulni/gördülni és 1 beteg stabil ülést ért el); 4 beteg tudott állni (3 beteg tudott segítség nélkül, 1 beteg pedig segítséggel állni) és 3 beteg tudott önállóan járni. Mindegyik beteg életben volt a 12. hónapban tartós lélegeztetés nélkül, és képes volt szájon át táplálkozni.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A farmakokinetikai tulajdonságokat egészséges felnőtteknél és SMA-ban szenvedő betegeknél jellemezték.
A belsőleges oldat szájon át történő beadása után a riszdiplám farmakokinetikája (PK) 0,6 mg és 18 mg között megközelítőleg lineáris volt. A riszdiplám PK-ja leginkább három-tranzit-kompartment abszorpciós populációs PK-modellel, két-kompartment diszpozícióval és elsőrendű eliminációval írható le. A testtömeg és az életkor jelentős hatást gyakorolt a PK-ra.
A becsült expozíció (átlagos AUC0-24h) a csecsemőkorban kezdődő SMA-betegeknél (bevonáskor 2-7 hónapos) a 0,2 mg/ttkg napi egyszeri terápiás dózis mellett 1930 ng×h/ml volt. A RAINBOWFISH vizsgálatban a preszimptómás csecsemőknél (20 napostól 2 hónapos korig) 2 hetes, 0,15 mg/ttkg napi egyszeri adagolás mellett a becsült átlagos expozíció 2100 ng×h/ml volt. A becsült expozíció később kezdődő SMA-betegeknél (bevonáskor 2-25 éves) a SUNFISH vizsgálatban (2. rész) a terápiás dózis
(0,25 mg/ttkg napi egyszer < 20 kg testtömegű betegeknél; 5 mg napi egyszer ? 20 kg testtömegű betegeknél) mellett 2070 ng×h/ml volt. A becsült expozíció (átlagos AUC0-24h) SMA-kezelésben már részesült betegeknél (életkor beválasztáskor 1-60 év) 1700 ng×h/ml volt 0,25 mg/ttkg vagy 5 mg terápiás dózis mellett. A megfigyelt maximális koncentráció (átlagos Cmax) a FIREFISH vizsgálatban 0,2 mg/ttkg mellett 194 ng/ml volt, a SUNFISH vizsgálat 2. részében 120 ng/ml, a JEWELFISH során pedig 129 ng/ml volt. A RAINBOWFISH vizsgálatban 0,15 mg/ttkg mellett a számított maximális koncentráció 114 ng/ml volt.
Felszívódás
A riszdiplám szájon át éhgyomorra adva gyorsan felszívódott, 1-4 óra között változó plazma-tmax mellett. Korlátozottan rendelkezésre álló adatok alapján (n=3) az étel (magas zsír- és kalóriatartalmú reggeli) nem gyakorolt releváns hatást a riszdiplám expozíciójára. Klinikai vizsgálatokban a riszdiplámot a reggeli étkezéskor vagy szoptatás után alkalmazták.
Eloszlás
A riszdiplám az egész szervezetben egyenletesen oszlik el, a vér-agy gáton átjut a központi idegrendszerbe is, így az SMN-fehérje szintje a központi idegrendszerben és az egész szervezetben megemelkedik. A riszdiplám plazmában, illetve az SMN-fehérje vérben mért koncentrációja tükrözi az eloszlást és az egyes szövetekben, például az agyban vagy az izmokban megfigyelt farmakodinámiás hatásokat.
A populációs farmakokinetikai paraméterbecslés a látszólagos centrális eloszlási térfogatra 98 l, a perifériás térfogatra 93 l, az inter-kompartment clearance értékre pedig 0,68 l/óra volt.
A riszdiplám elsősorban a szérumalbuminhoz kötődik, az alfa-1-savas glikoproteinhez való kötődés nélkül, 11%-os szabad frakcióval.
Biotranszformáció
A riszdiplámot elsősorban a flavin-monooxigenáz 1 és 3 (FMO1 és FMO3), továbbá az 1A1, 2J2, 3A4, és 3A7 CYP-enzim metabolizálja.
A naponta egyszer szájon át adott 6 mg riszdiplámmal együtt alkalmazott, naponta kétszer 200 mg itrakonazol (erős CYP3-gátló) nem mutatott klinikailag releváns, a riszdiplám PK-paramétereire gyakorolt hatást (az AUC 11%-os emelkedése, a Cmax 9%-os csökkenése).
Elimináció
A populációs PK-elemzések a riszdiplám látszólagos clearance-t (CL/F) 2,6 l/h értékre becsülte. A riszdiplám effektív felezési ideje az SMA-betegeknél megközelítőleg 50 óra volt.
A riszdiplám nem szubsztrátja a humán multidrugrezisztencia-protein 1- (MDR1) transzporternek.
A székletbe a dózis körülbelül 53%-a (14% változatlan riszdiplám), a vizeletbe pedig a dózis körülbelül 28%-a (8% változatlan riszdiplám) választódott ki. A plazmában talált fő komponens az anyavegyület volt, amely a vérkeringésben talált, a gyógyszerből származó anyag 83%-át tette ki. Fő keringő metabolitként az M1 farmakológiailag inaktív metabolitot azonosították.
Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál
Gyermekek és serdülők
Populációs PK-elemzésekben a testtömeget és az életkort kovariánsként azonosították. Ilyen modell alapján annak érdekében, hogy különböző életkor és testtömeg esetén is hasonló expozíciót lehessen elérni, a dózist életkor (2 hónapos kornál fiatalabb és 2 éves kornál idősebb) és testtömeg (legfeljebb
20 kg-ig) szerint módosították. Korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre 20 naposnál fiatalabb betegekre vonatkozóan, klinikai vizsgálatokban ugyanis csak egy 16 napos újszülött kapott riszdiplámot alacsonyabb, 0,04 mg/ttkg dózisban.
Idősek
A 60 évesnél idősebb, SMA-ban szenvedő betegekre vonatkozóan külön PK-vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai PK-vizsgálatokban legfeljebb 69 éves korig vettek részt nem SMA-ban szenvedő alanyok, ami azt jelzi, hogy 69 éves korig dózismódosítás nem szükséges.
Vesekárosodás
A riszdiplám farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A riszdiplám a vesén keresztül változatlan formában kismértékben (8%) választódik ki.
Májkárosodás
A riszdiplám PK-jára az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás nem volt jelentős hatással. 5 mg riszdiplám orális beadása után hasonló tulajdonságokkal rendelkező, egészséges kontroll személyekhez (n=10) képest enyhe májkárosodás (n=8) esetén a Cmax átlagos aránya 0,95, az AUC átlagos aránya 0,80 volt, közepesen súlyos májkárosodás (n=8) esetén pedig ugyanez a két érték 1,20 és 1,08 volt. A biztonságosságot és a PK-t súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Etnikai hovatartozás
A riszdiplám PK-ja japán és kaukázusi alanyok esetében nem tér el.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A termékenység károsodása
A riszdiplám-kezelés patkányoknál és majmoknál a hímivarsejtek blokkolásával járt, biztonsági határ nélkül, a szisztémás expozíció alapján, a nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintjén (NOAEL) Ez a spermatocyták degenerációjához, a herecsatornácskák hámrétegének degenerációjához/nekrózisához és a mellékherében oligo-/aspermiához vezet. A riszdiplám spermasejtekre gyakorolt hatása valószínűsíthetően a riszdiplám osztódó sejtek sejtciklusával való interferenciájával függ össze, stádium-specifikus és várhatóan visszafordítható. Nőstény patkányoknál és majmoknál a riszdiplámkezelés után a női reproduktív szervekre gyakorolt hatást nem figyeltek meg.
Nem végeztek termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatokat a riszdiplám alkalmazásával egyidejűleg, mivel a spermasejt-leállást és embriotoxikus potenciált a kezelés alatt azonosították, más toxicitási vizsgálatokban, melyekben patkányokat és majmokat kezeltek. Nem figyeltek meg a hím vagy a nőstény termékenységre vonatkozó károsodást két vizsgálatban, amelyben patkányok párosodtak, akár az elválasztástól kezdődő 13 hetes kezelési időszak befejezése után vagy 8 héttel a
4 hetes kezelési időszak befejezése után, amely 4 napos korban kezdődött.
A retina szerkezetére gyakorolt hatás
Majmok riszdiplámmal való krónikus kezelése során retinára gyakorolt hatást igazoltak, amely a retina perifériájából kiinduló fotoreceptor-degenerációban nyilvánult meg. A kezelés befejezése után a retinogramra gyakorolt hatás részlegesen visszafordítható volt, de a fotoreceptor-degeneráció nem volt reverzibilis. A hatásokat optikai koherenciatomográfiával (OCT) és elektroretinográfiával (ERG) követték nyomon. A hatásokat a terápiás dózissal elért humán expozíció több, mint kétszeresének megfelelő expozíciónál figyelték meg biztonsági határ nélkül, a szisztémás expozíción alapuló NOAEL-nél. Ilyen hatásokat nem figyeltek meg riszdiplámmal krónikusan kezelt albínó vagy pigmentált patkányoknál, a majmokét meghaladó expozíció mellett.
Hámszövetekre gyakorolt hatás
A riszdiplámmal kezelt patkányoknál és majmoknál a bőrre, a gégére és a szemhéjra, továbbá a gasztrointesztinális traktusra gyakorolt hatások mutatkoztak. A változások 2 hétig vagy annál tovább tartó magas dózisú kezelésnél jelentkeztek. Majmoknál 39 hetes krónikus kezelés esetén a NOAEL a terápiás dózissal elért átlagos humán expozíció több mint 2-szeresének megfelelő expozíciónál volt.
Hematológiai paraméterekre gyakorolt hatás
Patkányokkal végzett akut csontvelő-mikronukleusz tesztben a polikromatikus (fiatal) és a normokromatikus (felnőtt) vörösvértestek arányának több mint 50% -os csökkenését figyelték meg, ami jelentős csontvelő-toxicitásra utal, magas dózisban, túlzott expozíció esetén, az átlagos terápiás dózis 15-szörös expozíciója esetén. Patkányok hosszabb, 26 héten át tartó kezelése esetén a NOAELexpozíciós határ körülbelül négyszerese volt az átlagos terápiás dózisnak.
Genotoxicitás
A bakteriális reverz mutációs vizsgálatban a riszdiplám nem bizonyult mutagénnek. Emlőssejtekben in vitro és patkány csontvelőjében a riszdiplám növeli a mikronukleált sejtek gyakoriságát. Számos patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatban figyeltek meg mikronukleusz-indukciót a csontvelőben (felnőtt és kölyök állat). A megfigyelhető káros hatást nem okozó szint (NOAEL) az összes vizsgálatban körülbelül a terápiás dózissal elért humán expozíció 1,5-szeresének felelt meg. Az adatok azt mutatták, hogy ez a hatás közvetett és a riszdiplám osztódó sejtek sejtciklusával való interferenciájának másodlagos következménye. A riszdiplámnak közvetlen DNS-károsító potenciálja nincs.
Reproduktív toxicitás
Riszdiplámmal kezelt vemhes patkányokkal végzett vizsgálatokban alacsonyabb magzatsúllyal és késleltetett fejlődéssel járó embriofötális toxicitást igazoltak. Ennél a hatásnál a megfigyelhető káros hatást nem okozó szint (NOAEL) a terápiás dózissal elért emberi expozíció körülbelül 2-szeresének felelt meg. Vemhes nyulakkal végzett vizsgálatokban az anyai toxicitással is összefüggő expozíciónál diszmorfogén hatást figyeltek meg. Ez 4 alomból (22%) származó 4 hydrocephalusos magzatot (4%) jelentett. A megfigyelhető káros hatást nem okozó szint (NOAEL) a riszdiplám terápiás dózisának a betegeknél elért expozíció körülbelül 4-szeresének felelt meg.
A naponta riszdiplámmal kezelt patkányokkal végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban a riszdiplám a gesztáció hosszának enyhe kitolódását okozta. A vemhes és szoptató patkányokkal végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a riszdiplám átjut a vér-placenta-gáton, és kiválasztódik az anyatejbe.
Karcinogenitás
A riszdiplám nem mutatott karcinogén hatást a rasH2 transzgenikus egereken végzett 6 hónapig tartó vizsgálatban, valamint egy patkányokon végzett 2 évig tartó vizsgálatban, ahol a patkányok expozíciója megegyezett az ajánlott maximális humán dózist (maximum recommended human dose - MRHD) kapó embernél tapasztalt expozícióval. Az MRHD négyszeres expozíciója mellett, a hím patkányok preputialis mirigyének és a nőstények clitoris mirigyének daganataiban megfigyelt szignifikáns növekedésnek nincs humán vonatkozása, mivel mindkettő rágcsáló-specifikus szerv.
Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok
A fiatal állatokra vonatkozó adatok nem tártak fel különleges veszélyt humán vonatkozásban.
