Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció) Színtelen vagy világossárga, enyhén opálos vagy opálos oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBiogen Netherlands B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 150 mg natalizumabot tartalmaz milliliterenként. A natalizumab egy rekombináns humanizált anti-?4-integrin antitest, amelyet rekombináns DNS technológiával egér sejtvonalban állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát dinátrium-hidrogén-foszfát-heptahidrát nátrium-klorid poliszorbát 80 (E 433) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Tysabri betegségmódosító kezelésként önmagában javallott nagyon aktív relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő felnőttek kezelésére a következő betegcsoportokban: • Olyan betegeknél, akiknél legalább egy teljes és megfelelően lefolytatott betegségmódosító kezelés (DMT) ellenére nagyon aktív a betegség (a kivételeket és a kimosási periódusokkal kapcsolatos információt lásd a 4.4 és 5.1 pontban) vagy • Olyan betegeknél, akiknél a relapszáló-remittáló sclerosis multiplex gyorsan súlyosbodik, azaz 2 vagy több funkcióvesztést okozó relapszus fordult elő egy év alatt, és 1 vagy több gadolíniumdúsulással járó lézió volt az agyi MR-en, vagy jelentős növekedés volt a T2-léziókban a legutóbbi MR-hez képest. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelés indítását és folyamatos felügyeletét neurológiai kórállapotok diagnózisában és kezelésében gyakorlott szakorvos végezheti olyan centrumokban, ahol szükség esetén MR-vizsgálat végezhető. A készítmény alkalmazását egészségügyi szakembernek kell végeznie, és a betegeknél monitorozni kell a progresszív multifokális leucoencephalopathia (PML) korai jeleit és tüneteit. Az ezzel a készítménnyel kezelt betegek számára biztosítani kell a betegfigyelmeztető kártyát, és tájékoztatni kell őket a gyógyszer alkalmazásával járó kockázatokról (lásd még a betegtájékoztatót). Két éves kezelést követően a betegeket ismét tájékoztatni kell a kezelés kockázatairól, különös tekintettel a PML) emelkedett kockázatára, valamint ismertetni kell a betegekkel és gondozóikkal a PML okozta korai jeleket és tüneteket. Gondoskodni kell a túlérzékenységi reakciók kezeléséhez szükséges eszközök és anyagok hozzáférhetőségéről és MR elérhetőségéről. A Tysabri-val korábban nem kezelt betegpopulációnál a szubkután alkalmazásra vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Egyes betegek immunszuppresszív kezelésben részesülhettek (pl. mitoxantron, ciklofoszfamid, azatioprim). Ezen gyógyszerek potenciálisan elhúzódó immunszuppressziót okozhatnak, még az adagolásuk megszüntetése után is. Ezért a kezelés megkezdése előtt az orvosnak meg kell győződnie arról, hogy ezek a betegek nem immunhiányos állapotúak-e (lásd 4.4 pont). Adagolás Szubkután alkalmazás esetén a javasolt adag 300 mg 4 hetente. Mivel minden előretöltött fecskendő 150 mg natalizumabot tartalmaz, két előretöltött fecskendő tartalmát kell beadni a betegnek. A terápia folytatását felül kell vizsgálni azoknál a betegeknél, akiknél 6 hónap után nem jelentkezik kedvező terápiás hatás. A natalizumab (intravénás infúzió) két évig tartó alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló biztonságossági és hatásossági adatok kontrollos, kettős vak vizsgálatokból származnak. Két év után a kezelést csak a potenciális előny és kockázat ismételt felmérése után szabad folytatni. A betegeket ismét tájékoztatni kell a PML olyan kockázati tényezőiről, mint a kezelés időtartama, a gyógyszerrel való kezelés előtti immunszuppresszív terápia és a John Cunningham-vírus (JCV)-ellenes antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont). A kezelés újraindítása A kezelés újraindításának hatásosságát nem bizonyították (a biztonságosságra vonatkozó információkat lásd a 4.4 pontban). A gyógyszer alkalmazási módjai között történő váltásra az előző adag beadása után 4 héttel kerülhet sor. Különleges betegcsoportok Idősek A készítmény alkalmazása 65 évesnél idősebb betegek számára nem ajánlott az erre a populációra vonatkozó adatok hiánya miatt. Vese- és májkárosodás Nem végeztek vizsgálatokat a vese-, illetve májkárosodás hatásainak tanulmányozására. Az elimináció mechanizmusa és a populációs farmakokinetika eredményei alapján dóziskorrekció nem tűnik szükségesnek vese-, illetve májkárosodásban szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található. Az alkalmazás módja A Tysabri 150 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben tartalmát kizárólag egészségügyi szakember adhatja be subcutan (sc.) injekcióban. Intravénás (iv.) infúzió formájában nem alkalmazható. Két előretöltött fecskendő tartalmát (összesen 300 mg) kell beadni egymás után, jelentősebb késedelem nélkül. A második injekciót az első után legfeljebb 30 perccel be kell adni. A szubkután injekció beadási helyei a comb, a has vagy a felkar hátsó része. Az injekció nem adható be olyan területre, ahol a bőr irritált, kipirosodott, véraláfutásos, fertőzött vagy sebes. Amikor a fecskendőt eltávolítja az injekció beadási helyéről, engedje el a dugattyút, miközben a tűt egyenes vonalban kihúzza. A dugattyú elengedése lehetővé teszi, hogy a tűvédő befedje a tűt. A második injekció beadási helyének 3 cm-nél nagyobb távolságra kell lennie az első injekció beadási helyétől (lásd a beadásra vonatkozó utasításokat a betegtájékoztató végén). A natalizumabbal korábban nem kezelt betegeket az első 6 dózis beadásakor az injekció okozta reakciók, köztük a túlérzékenység jeleinek és tüneteinek felismerése érdekében az injekció beadása közben, és azt követően 1 órán át megfigyelés alatt kell tartani. Azoknál a betegeknél, akiket jelenleg is natalizumabbal kezelnek, és már legalább 6 dózist kaptak, az első 6 natalizumab-dózis beadási módjától függetlenül, az azt követően alkalmazott szubkután injekciók esetén a beadást követő 1 órás megfigyelés csökkenthető vagy elhagyható a klinikai megítélésnek megfelelően, amennyiben a beteg nem tapasztalt injekció/infúzió okozta reakciót. A natalizumab-injekció a sclerosis multiplex kezelésére kijelölt intézményen kívül (pl. otthon), egészségügyi szakember által történő alkalmazása megfontolható olyan betegek esetében, akik a natalizumab legalább 6 dózisát korábban jól tolerálták, azaz nem tapasztaltak túlérzékenységi reakciókat. A kijelölt intézményen kívül történő gyógyszerbeadásra vonatkozó döntést a szakorvos értékelése és ajánlása után kell meghozni. Az egészségügyi szakembereknek figyelniük kell a PML korai jeleire és tüneteire (a PML-re vonatkozó további információkat és a betegek felvilágosítására vonatkozó ajánlást lásd a 4.4 pontban). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). Azon betegek, akiknél az opportunista fertőzések kockázata nagyobb, beleértve az immunhiányos állapotú betegeket is (beleértve azokat is, akik jelenleg immunszuppresszív terápiában részesülnek, vagy akik valamilyen előző kezelésből következően immunhiányos állapotúak [lásd 4.4 és 4.8 pont]). Kombináció más DMT-vel. Ismert aktív daganatok, kivéve a bazálsejtes bőrrákban szenvedő betegek. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Progresszív multifocalis leukoencephalopathia (PML) A gyógyszer alkalmazását összefüggésbe hozták a PML fokozott kockázatával, a JC-vírus által okozott opportunista fertőzéssel, amely halálos lehet, vagy súlyos egészségkárosodáshoz vezethet. A PML kialakulásának fokozott kockázata miatt a kezelés előnyeit és kockázatait a szakorvosnak és a betegnek egyénileg újra kell mérlegelnie; a betegeket a kezelés ideje alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell, és gondozóikkal együtt tájékoztatni kell őket a PML korai jeleiről és tüneteiről. A JC-vírus emellett JCV szemcsesejtes neuronopathiát (GCN) is okoz, amit a készítménnyel kezelt betegeknél jelentettek. A JCV GCN tünetei hasonlók a PML tüneteihez (azaz cerebellaris szindróma). Az alábbi kockázati tényezők összefüggésbe hozhatók a PML kockázatának növekedésével: • JCV-ellenes antitestek jelenléte. • A kezelés időtartama, különösen 2 éven túl. Két év elteltével az összes betegnek újra tájékoztatást kell kapnia a kezeléssel járó esetleges PML kockázatáról. • A kezelés előtti immunszuppresszív terápia. A JCV-ellenes antitestpozitív betegeknél nagyobb a PML kialakulásának kockázata, mint a JCVellenes antitestnegatív betegeknél. A PML mindhárom kockázati tényezőjével rendelkező betegeknél (vagyis akik JCV antitestpozitívak és több mint 2 éve kapják a készítményt és korábban immunszuppresszív terápiában részesültek) lényegesen nagyobb a PML kockázata. A JCV-ellenes antitestpozitív natalizumab-kezelésben részesülő olyan betegek esetén, akik korábban nem részesültek immunszuppresszív terápiában, a JCV-ellenes antitestválasz mértéke (index) összefügg a PML kockázatának mértékével. A JCV-ellenes antitestpozitív betegeknél a natalizumab adagjainak beadása között eltelt időtartam növelésével (adagolás átlagosan kb. 6 hetente) a PML kockázata feltehetően alacsonyabb az engedélyezett adagolási gyakorisághoz viszonyítva. Az adagok között eltelt időtartam növelése körültekintést igényel, mert a hosszabb időközönként történő adagolás hatásosságát nem igazolták és az erre vonatkozó előny/kockázat profil jelenleg nem ismert (lásd 5.1 pont). A PML kockázatának csökkenése intravénás alkalmazás során gyűjtött adatokon alapul. Szubkután alkalmazás esetén a hosszabb időközönként történő adagolás tekintetében nem állnak rendelkezésre sem a hatásosságra, sem a biztonságosságra vonatkozó klinikai adatok. További információkért lásd az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumot. A nagy kockázatnak kitett betegeknél a kezelést csak akkor szabad folytatni, ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. Kérjük, hogy a különböző betegcsoportok PML-kockázatának becslésekor vegye figyelembe az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumot. JCV-ellenes antitestek vizsgálata A JCV-ellenes antitestek vizsgálata kiegészítő információt szolgáltat a kezelés kockázatának stratifikálásához. A szérumban megjelenő JCV-ellenes antitest vizsgálata ajánlott a terápia megkezdése előtt vagy a gyógyszert kapó, ismeretlen antiteststátuszú betegek esetében. A JCV-ellenes antitestnegatív betegek esetében egy újabb JCV-fertőzés, a fluktuáló antiteststátusz vagy az álnegatív teszteredmények következtében a PML kockázata továbbra sem zárható ki. A JCV-ellenes antitestnegatív betegeket ajánlatos 6 havonta ismételten megvizsgálni. Az alacsony indexértékkel rendelkező, korábban immunszuppresszív terápiában nem részesült betegek ismételt vizsgálata 6 havonta ajánlott, amint elérték a két éves kezelési időpontot. A JCV-ellenes antitest assay (ELISA) nem használható a PML diagnózisára. Plazmaferezis/plazmacsere (PLEX) vagy intravénás immunglobulin (IVIg) alkalmazása jelentősen befolyásolhatja a szérum JCV-ellenes antitestvizsgálat eredményének értelmezését. A betegeknél nem végezhető JCV-ellenes antitestvizsgálat a PLEX-et követő 2 héten belül, mivel az eljárás eltávolítja az antitesteket a szérumból, vagy IVIg alkalmazását követő 6 hónapon belül (azaz 6 hónap = az immunglobulinok felezési idejének ötszöröse). A JCV-ellenes antitestek vizsgálatára vonatkozó további információkért lásd az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumot. A PML szűrése MR-rel A kezelés megkezdéséhez friss (általában 3 hónapnál nem régebbi) MR-vizsgálati eredmény szükséges összehasonlítás céljából, amelyet legalább évente meg kell ismételni. A PML nagy kockázatának kitett betegek esetén gyakrabban (pl. 3-6 havonta) ismételt MRvizsgálatokra van szükség, rövidített protokoll alkalmazásával. Ide tartoznak: • azok a betegek, akik a PML mindhárom kockázati tényezőjével rendelkeznek (azaz JCV-ellenes antitestpozitívak és több mint 2 éve kapják a készítményt és korábban immunszuppresszív terápiában részesültek), vagy • azok a betegek, akik magas JCV-ellenes antitest-indexértékkel rendelkeznek, már több mint 2 éve kapják a készítményt és korábban nem részesültek immunszuppresszív terápiában. A jelenlegi bizonyítékok alapján a PML kockázata alacsony, ha az indexérték 0,9 vagy alacsonyabb, és jelentősen megnő 1,5 felett olyan betegek esetén, akik már több mint 2 éve kapják a készítményt (további információért lásd az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumot). A betegek immunszuppresszáns hatású DMT-ről való átállításakor a natalizumab hatásosságát és biztonságosságát értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Nem ismert, hogy az ilyen kezelésről a natalizumabra átálló betegeknél magasabb-e a PML kockázata, ezért ezeket a betegeket gyakrabban kell monitorozni (ugyanúgy, mint az immunszuppresszáns gyógyszerekről natalizumabra átálló betegeket). A PML differenciáldiagnózisát meg kell fontolni bármely olyan natalizumabot kapó SM-es betegnél, akiknél neurológiai tünetek és/vagy új agyi léziók jelentkeznek az MR-felvételeken. Jelentettek olyan tünetmentes PML-eseteket, ahol a diagnózis az MR-vizsgálaton és a cerebrospinalis folyadékból kimutatott JCV DNS-en alapult. A natalizumab-kezelésben részesülő betegeknél a PML kockázatának kezelésére vonatkozó további információért az orvosoknak el kell olvasniuk az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumot. Amennyiben PML vagy JCV GCN gyanúja áll fenn, a további adagolást fel kell függeszteni, amíg ki nem zárják a PML-t. A szakorvosnak értékelnie kell a beteget, hogy eldöntse, a tünetek valamilyen neurológiai diszfunkcióra utalnak-e, és ha így van, akkor azok jellegzetes SM-tünetek, vagy esetleg PML-re vagy JCV GCN-re utalnak. Ha bármilyen kétség merülne fel, meg kell fontolni további vizsgálatok elvégzését, így a lehetőleg kontrasztanyaggal végzett MR-vizsgálatot (összehasonlítva a kezelés előtti, kiindulási MR-rel), a liquor JC virális DNS-vizsgálatát és a neurológiai vizsgálatok megismétlését az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek"-ben leírtak szerint (lásd Ajánlás a betegek felvilágosítására). Amint az orvos kizárta a PML és/vagy a JCV GCN lehetőségét (szükség esetén a klinikai, képalkotó és/vagy laboratóriumi vizsgálatok megismétlésével, ha a klinikai gyanú fennmarad), folytatni lehet az adagolást. Az orvosnak különösen figyelnie kell azokra a PML-re vagy JCV GCN-re utaló tünetekre, amelyeket a beteg esetleg nem vesz észre (pl. kognitív, pszichiátriai tünetek vagy cerebellaris szindróma). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy tájékoztassák partnerüket vagy ápolóikat a kezelésükről, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket, amiket a betegek nem. PML-ről számoltak be a gyógyszer abbahagyása után olyan betegeknél, akiknél a kezelés leállításakor a vizsgálati eredmények nem utaltak PML-re. A betegeknek és az orvosoknak a natalizumab abbahagyását követően is követniük kell ugyanazt a monitorozási protokollt, és körülbelül 6 hónapon át továbbra is figyelniük kell valamennyi új jelre vagy tünetre, amely PML-re utalhat. Ha a betegnél PML alakul ki, a gyógyszer adagolását véglegesen abba kell hagyni. Immunhiányos állapotú, PML-ben szenvedő betegeknél az immunrendszer helyreállása után az állapot javulása volt megfigyelhető. A natalizumabbal kezelt betegek adatainak retrospektív elemzése alapján a PML diagnózisát követő 2 éves túlélés tekintetében nem figyeltek meg különbséget azok között, akiknél PLEX-et alkalmaztak és akiknél nem. A PML kezelésével kapcsolatos további megfontolásokat lásd az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumban. PML és IRIS (Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome - az immunrendszer regenerálódása utáni gyulladásos szindróma) A készítménnyel kezelt PML-es betegek csaknem mindegyikénél kialakul az IRIS a gyógyszeres kezelés leállítása vagy a gyógyszer szervezetből történő eltávolítása után. Az IRIS a PML-ben szenvedő betegeknél vélhetően az immunfunkció regenerálódásának eredménye, ami súlyos neurológiai szövődményekhez vezethet és halálos lehet. Az IRIS kialakulását folyamatosan monitorozni kell és a PML-ből történő gyógyulás során a társuló gyulladásra megfelelő kezelést kell alkalmazni (a további információkat lásd az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentumban). Fertőzések, beleértve az egyéb opportunista fertőzéseket is A gyógyszer alkalmazásával kapcsolatban egyéb opportunista fertőzéseket jelentettek, elsősorban olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik vagy immunkompromittáltak voltak, vagy akiknél jelentős kísérőbetegség állt fenn. Ugyanakkor jelenleg nem zárható ki, hogy a gyógyszer alkalmazásakor azoknál a betegeknél is megnő az egyéb opportunista fertőzések kockázata, akiknél ezek a kísérőbetegségek nem állnak fenn. Opportunista fertőzéseket olyan SM-es betegeknél is megfigyeltek, akiket monoterápia formájában kezeltek ezzel a gyógyszerrel (lásd 4.8 pont). A kezelés fokozza a herpes simplex és a varicella zoster vírusok okozta encephalitis és meningitis kialakulásának kockázatát. A kezelésben részesült sclerosis multiplexes betegeknél súlyos, életveszélyes és olykor halálos kimenetelű esetekről számoltak be a készítmény forgalomba hozatala után (lásd 4.8 pont). Ha herpes eredetű encephalitis vagy meningitis alakul ki, meg kell szakítani a gyógyszer adását és megfelelő kezelést kell alkalmazni a herpes eredetű encephalitis vagy meningitis kezelésére. Az akut retinanecrosis (ARN) a retina ritka, fulmináns vírusfertőzése, amelyet a herpeszvírusok családjába tartozó vírusok (például varicella zoster) okoznak. A készítményt alkalmazó betegeknél ARN-t figyeltek meg, amely potenciálisan vakságot okozhat. A szemtüneteket, például csökkent látásélességet, a szem bevörösödését, illetve szemfájdalmat mutató betegeket ARN irányában történő retinavizsgálatra kell küldeni. Ezeknél a betegeknél az ARN klinikai diagnózisának felállítása után megfontolandó a kezelés leállítása. A gyógyszert felíró orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy a kezelés alatt egyéb opportunista fertőzések is felléphetnek, és hogy a Tysabri-val kezelt betegeknél kialakuló fertőzések differenciáldiagnosztikájának ezekre is ki kell terjednie. Ha opportunista fertőzés gyanúja merül fel, az adagolást fel kell függeszteni, amíg ezeket a fertőzéseket a további vizsgálatokkal ki lehet zárni. Ha a gyógyszert kapó betegnél opportunista fertőzés alakul ki, az adagolást véglegesen abba kell hagyni. Ajánlás a betegek felvilágosítására Minden, a gyógyszert felírni szándékozó orvos köteles ismerni az "Orvosoknak szóló információ és kezelési irányelvek" című dokumentum tartalmát. Az orvosoknak meg kell beszélniük a betegeikkel a natalizumab-kezelés előnyét és kockázatát és át kell nekik adniuk a betegfigyelmeztető kártyát. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ha bármilyen fertőzés alakul ki náluk, tájékoztassák orvosukat, hogy ezzel a gyógyszerrel kezelik őket. Az orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket a folyamatos adagolás fontosságáról, különösen a kezelés korai hónapjaiban (lásd túlérzékenység). A natalizumab subcutan injekciót az SM kezelésére kijelölt intézményen kívül (pl. otthon) alkalmazó egészségügyi szakembereknek minden beteg esetében, minden egyes beadás előtt ki kell tölteniük a kijelölt intézményen kívül történő gyógyszeralkalmazásra vonatkozó adatlapot. Túlérzékenység A készítménnyel kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg, beleértve az intravénás infúzió alkalmazása során megfigyelt súlyos szisztémás reakciókat is (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók általában a beadást követő egy órán belül jelentkeztek. A túlérzékenység kockázata a korai infúzióknál és olyan betegeknél volt a legnagyobb, akiket a kezdeti rövid expozíció (egy vagy két infúzió) és hosszabb, kezelés nélküli időszak (három hónap vagy több) után ismételten kezeltek. Mindazonáltal a túlérzékenységi reakciók kockázatát minden beadásnál mérlegelni kell. A betegeknél a szubkután injekció beadása alatt és azt követően 1 órán keresztül meg kell figyelni az injekció okozta reakciók jeleit és tüneteit, beleértve a túlérzékenységet is (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gondoskodni kell a túlérzékenységi reakciók kezeléséhez szükséges eszközök és anyagok hozzáférhetőségéről. A túlérzékenység első tüneteinél vagy jeleinél a készítmény alkalmazását fel kell függeszteni és megfelelő terápiát kell indítani. Azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakció lépett fel, a natalizumab-kezelést véglegesen abba kell hagyni. A Tysabri-val korábban nem kezelt betegpopulációnál a szubkután alkalmazásra vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Párhuzamos immunszuppresszív terápia A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát más immunszuppresszív és antineoplasztikus terápiával kombinálva nem mutatták ki teljes mértékig. Ezeknek a gyógyszereknek a natalizumabbal történő egyidejű alkalmazása megemelheti a fertőzések kockázatát, ideértve az opportunista fertőzéseket is, és ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A natalizumab intravénás infúzióval végzett III. fázisú SM klinikai vizsgálatok során a relapszusok egyidejű, rövid ideig tartó kortikoszteroid-kezelése nem járt a fertőzések arányának növekedésével. Rövid ideig tartó kortikoszteroid-kezelés alkalmazható ezzel a gyógyszerrel kombinációban. Korábbi immunszuppresszív vagy immunmoduláns terápia Azoknál a betegeknél, akik korábban immunszuppresszív kezelésben részesültek, a PML kockázata nagyobb lehet. A betegek immunszuppresszáns hatású DMT-ről való átállításakor a gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Nem ismert, hogy az ilyen kezelésről natalizumabra átálló betegeknél magasabb-e a PML kockázata, ezért ezeket a betegeket gyakrabban kell monitorozni (ugyanúgy, mint az immunszuppresszáns gyógyszerekről natalizumabra átálló betegeket, lásd "A PML szűrése MR-rel"). Körültekintően kell eljárni azokkal a betegekkel, akik előzőleg immunszuppresszánsokat kaptak, elegendő időt kell hagyni az immunfunkció regenerálódására. Az orvosnak a kezelés megkezdése előtt minden esetet külön kell értékelnie annak eldöntésére, hogy fennáll-e az immunhiányos állapot (lásd 4.3 pont). A betegek egy másik DMT-ről erre a gyógyszerre való átállításakor az additív immunhatás elkerülése érdekében figyelembe kell venni a másik kezelés felezési idejét és hatásmechanizmusát, ugyanakkor minimalizálni kell a betegség reaktivációjának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt ajánlott teljes vérképvizsgálatot (beleértve a lymphocytaszámot is) végezni annak ellenőrzésére, hogy a korábbi kezelés immunhatásai (pl. cytopenia) megszűntek. A betegeket béta-interferonról vagy glatiramer-acetátról közvetlenül át lehet állítani natalizumabra, amennyiben nem állnak fenn az adott kezeléssel összefüggő rendellenességek, pl. neutropenia és lymphopenia. Dimetil-fumarátról való átállításkor a kimosási periódusnak elég hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszám normalizálódjon. A fingolimod-kezelés leállítását követően a lymphocytaszám 1-2 hónappal a kezelés után fokozatosan visszatér a normál tartományba. A kimosási periódusnak elég hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszám normalizálódjon. A teriflunomid lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül a teriflunomid clearance-e a plazmából néhány hónaptól 2 évig terjedő időt is igénybe vehet. Javasolt a teriflunomid alkalmazási előírásában meghatározott gyorsított eliminációs eljárás alkalmazása, vagy pedig a kimosási periódus nem lehet 3,5 hónapnál rövidebb. A betegek teriflunomidról erre a gyógyszerre való átállításakor a lehetséges egyidejű immunhatások miatt körültekintően kell eljárni. Az alemtuzumab erős, hosszantartó immunszuppresszáns hatással rendelkezik. Mivel ezeknek a hatásoknak a tényleges időtartama nem ismert, a kezelés megkezdése alemtuzumab terápiát követően nem javasolt, kivéve, ha az adott beteg esetén az előnyök egyértelműen meghaladják a kockázatokat. Immunogenitás A betegség exacerbatiója vagy az injekcióval kapcsolatos események a natalizumabellenes antitestek kialakulását jelezhetik. Ilyen esetekben vizsgálni kell az antitestek jelenlétét, és ha a legalább 6 hét múlva elvégzett ellenőrzővizsgálat is pozitív, a kezelést le kell állítani, mivel a perzisztáló antitestek összefüggésben vannak a gyógyszer hatásosságának jelentős csökkenésével és a túlérzékenységi reakciók gyakoribb előfordulásával (lásd 4.8 pont). Mivel azoknak a betegeknek, akik kezdetben egy rövid natalizumab-expozícióban részesültek, és utána egy hosszabb kezelés nélküli időszak következett, az ismételt alkalmazás során nagyobb az esélyük a natalizumabellenes antitestek és/vagy túlérzékenység kialakulására, ezért náluk vizsgálni kell az antitestek jelenlétét, és ha a legalább 6 héttel a kezelés után elvégzett ellenőrző vizsgálat is pozitív, akkor a beteg nem kaphat további natalizumab-kezelést (lásd 5.1 pont). Hepatikus események Spontán súlyos mellékhatásként májkárosodást jelentettek a posztmarketing fázisban (lásd 4.8 pont). Ilyen májkárosodás a kezelés során bármikor előfordulhat, akár az első dózis beadását követően is. Néhány esetben a nemkívánatos reakció a kezelés újbóli megkezdését követően ismételten előfordult. Néhány betegnél, akiknek a kórtörténetében kóros májfunkciós laborértékek szerepeltek, a kezelés során a kóros májfunkciós értékek kiújulását tapasztalták. Szükség esetén a betegeknél ellenőrizni kell a májfunkció romlását, és tájékoztatni kell őket, hogy májkárosodásra utaló jelek és tünetek (pl. hányás, icterus) esetén forduljanak orvoshoz. Jelentős májkárosodás esetén a kezelés felfüggesztése szükséges. Thrombocytopenia A natalizumab alkalmazásával összefüggésben thrombocytopeniáról, azon belül immunthrombocytopeniás purpuráról (ITP) számoltak be. A thrombocytopenia késedelmes diagnózisa és kezelése súlyos és életveszélyes szövődményekkel járhat. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal keressék fel orvosukat, ha szokatlan vagy hosszan tartó vérzés, petechiák vagy spontán véraláfutás jeleit tapasztalják. Thrombocytopenia igazolódása esetén meg kell fontolni a natalizumabkezelés abbahagyását. A kezelés leállítása Ha döntés születik a natalizumab-kezelés leállításáról, az orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy natalizumab a vérben marad és farmakodinámiás hatásai lesznek (pl. emelkedett lymphocytaszám) az utolsó dózist követően kb. 12 hétig. Eközben más kezelés indítása egyidejű natalizumab-expozícióval jár. Az olyan gyógyszerekkel kapcsolatban, mint amilyen az interferon és a glatiramer-acetát, az ez idő alatti egyidejű expozíció a klinikai vizsgálatok alatt nem járt biztonságossági kockázattal. SM-es betegeknél nem áll rendelkezésre egyidejű immunszuppresszáns gyógyszerekkel történő expozícióra vonatkozó adat. Ezen gyógyszerek alkalmazása röviddel a natalizumab adagolásának abbahagyása után additív immunszuppresszív hatást eredményezhet. Minden esetet külön-külön gondosan mérlegelni kell és jó döntés lehet kimosási (wash out) periódust hagyni. A klinikai vizsgálatokban a relapszusok kezelésére alkalmazott rövid időtartamú szteroidkezelés nem függött össze a fertőzések megnövekedett számával. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként (300 mg natalizumab), azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Tysabri kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A natalizumab alkalmazását követően szédülés jelentkezhet (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A 300 mg-nál nagyobb dózisok biztonságosságát megfelelő körülmények között nem értékelték. A natalizumab biztonságosan alkalmazható maximális dózisát nem állapították meg. A natalizumab túladagolásának nincs ismert ellenszere. Túladagolás esetén az adagolást meg kell szakítani és szükség szerint támogató kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A natalizumab más DMT-kkel való együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd a 4.3 pontban). Immunizálások Egy 60, relapszáló SM-ben szenvedő beteggel végzett randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban a 6 hónapon át ezzel a készítménnyel kezelt betegek és a kezeletlen kontrollcsoport között nem tapasztaltak lényeges különbséget egy emlékeztető antigénre (tetanusz-toxoid) adott humorális immunválaszban, és egy neoantigénre (kulcslyuk csigából nyert hemocianin) is csak kicsit lassabb és gyengébb humorális immunválasz volt megfigyelhető. Élő kórokozókat tartalmazó vakcinákat nem vizsgáltak. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A szubkután alkalmazott natalizumab biztonságossági profilja megegyezett az intravénásan alkalmazott natalizumab ismert biztonságossági profiljával, kivéve az injekció beadási helyén jelentkező fájdalmat. Az injekció beadási helyén jelentkező fájdalom összesített gyakorisága gyakori (4%; 3/71) volt azoknál a betegeknél, akik 4 hetente 300 mg natalizumabot kaptak szubkután alkalmazva. A placebokontrollos vizsgálatok során (intravénás infúzióban alkalmazott) natalizumabbal kezelt 1617 SM-es betegnél, akik legfeljebb 2 évig natalizumab-kezelésben részesültek (placebo: 1135), a kezelés felfüggesztéséhez vezető nemkívánatos események a natalizumabbal kezelt betegek 5,8%-ánál fordultak elő (placebo: 4,8%). A vizsgálatok 2 éves időtartama alatt a natalizumabbal kezelt betegek 43,5%-a jelentett mellékhatást (placebo: 39,6%). A klinikai vizsgálatokban a 6786 (intravénás infúzió és szubkután injekció formájában) natalizumabbal kezelt betegnél a natalizumab-kezeléssel kapcsolatban leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás (32%), a nasopharyngitis (27%), a fáradtság (23%), a húgyúti fertőzés (16%), a hányinger (15%), az ízületi fájdalom (14%) és a szédülés (11%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokból, a forgalomba hozatali engedélyezést követő biztonságossági vizsgálatokból, és a spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi, 1. táblázat tartalmazza. A mellékhatások a szervrendszereken belül az alábbi kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategória A mellékhatások gyakorisága Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések nasopharyngitis húgyúti fertőzés herpes fertőzés progresszív multifokális leukoencephalopathia herpes ophthalmicus meningo- encephalitis herpetica JCV szemcsesejtes neuropathia nekrotizáló herpeszes retinopathia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység anaphylaxiás reakció az immunrendszer regenerálódása utáni gyulladásos szindróma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia thrombocytopenia immunthrombocytopeniás purpura (ITP) eosinophilia haemoliticus anaemia magvas vörösvérsejtek Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hyperbilirubinaemia májsérülés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei emelkedett májenzimszint gyógyszerspecifikus antitest jelenléte Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények infúzióval összefüggő reakció Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nehézlégzés MedDRA szervrendszeri kategória A mellékhatások gyakorisága Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger hányás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság láz hidegrázás az infúzió beadási helyén fellépő reakciók az injekció beadási helyén fellépő reakciók arcödéma A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei viszketés bőrkiütés csalánkiütés angioödéma Érbetegségek és tünetek kipirulás Idegrendszeri betegségek és tünetek szédülés fejfájás A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei ízületi fájdalom Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenységi reakciók A túlérzékenységi reakciók általában a szubkután injekció beadását követő egy órán belül jelentkeztek. A DELIVER és a REFINE vizsgálatokban elemzett betegek száma alacsony volt (lásd 5.1 pont). A 2 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok során az intravénás natalizumabot kapó SM-es betegeknél túlérzékenységi reakciók a betegek legfeljebb 4%-ánál léptek fel. Anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók az ezt a gyógyszert kapó betegek kevesebb mint 1%-ánál alakultak ki. A túlérzékenységi reakciók általában az infúzió beadása közben vagy az infúzió befejezését követő 1 órás periódusban léptek fel (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően túlérzékenységi reakciókról számoltak be, melyek a gyakrabban előforduló tünetek mellett, mint a bőrkiütés és az urticaria, a következő tünetek közül eggyel vagy többel is társultak: vérnyomáscsökkenés, vérnyomás-emelkedés, mellkasi fájdalom, mellkasi diszkomfortérzés, légszomj és angioödéma. Immunogenitás A 2 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatokban az intravénás natalizumabot kapó SM-es betegek 10%-ánál figyeltek meg natalizumabellenes antitesteket. Perzisztáló natalizumabellenes antitestek (egy pozitív teszt, amely reprodukálható a legalább 6 hét múlva végzett ismételt vizsgálatnál) a betegek körülbelül 6%-ánál alakultak ki. Az antitestek a betegek további 4%-ánál csak egy alkalommal voltak kimutathatók. A perzisztáló antitesteket összefüggésbe hozták a natalizumab hatásosságának lényeges csökkenésével és a túlérzékenységi reakciók megnövekedett incidenciájával. Az infúzióra adott, a perzisztáló antitestekkel összefüggő további reakciók a hidegrázás, a hányinger, a hányás és a kipirulás voltak (lásd 4.4 pont). A 32 hetes, natalizumabot korábban nem kapó SM-es betegekkel végzett DELIVER vizsgálatban a 26 szubkután natalizumab-kezelésben részesült beteg közül 1 betegnél (4%) alakultak ki perzisztáló natalizumabellenes antitestek. Másik 5 beteg (19%) esetében csak egy alkalommal észleltek antitesteket. A 60 hetes, SM-es betegekkel végzett REFINE vizsgálatban azon betegek közül, akik a natalizumab intravénás alkalmazásáról szubkután alkalmazásra váltottak (136 beteg), egy betegnél sem volt kimutatható natalizumabellenes antitest a vizsgálat során (lásd 5.1 pont). Amennyiben körülbelül 6 hónap kezelés után perzisztáló antitestek gyanúja merül fel, akár a csökkent hatásosság, akár az infúzióval kapcsolatos események előfordulása következtében, azok kimutatása és megerősítése az első pozitív teszt után 6 hét múlva elvégzett újabb vizsgálattal történhet. Mivel a hatásosság csökkenhet, illetve a túlérzékenység vagy az infúzióra adott reakciók incidenciája növekedhet a perzisztáló antitesteket termelő betegeknél, a perzisztáló antitesteket termelő betegeknél a kezelést le kell állítani. Fertőzések, beleértve a PML-t és az opportunista fertőzéseket A 2 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok során az SM-es betegeknél a fertőzések aránya körülbelül 1,5 volt betegévenként mind a natalizumabbal (intravénásan), mind a placebóval kezelt betegeknél. A fertőzések természete általában hasonló volt a natalizumabbal, illetve a placebóval kezelt betegeknél. Az SM klinikai vizsgálatok során egy cryptosporidium okozta hasmenés-esetet jelentettek. Más klinikai vizsgálatokban további opportunista fertőzések eseteit jelentették, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. A betegek többsége nem szakította meg a natalizumab terápiát a fertőzés alatt és a megfelelő kezelés mellett gyógyulás következett be. A klinikai vizsgálatok (intravénás készítmény) során herpeszes fertőzések (varicella zoster vírus, herpes simplex vírus) kissé gyakrabban fordultak elő a natalizumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. A forgalomba hozatalt követően natalizumabbal kezelt sclerosis multiplexes betegeknél súlyos, életveszélyes és olykor halálos kimenetelű, a herpes simplex vagy a varicella zoster vírusok okozta encephalitis és meningitis eseteiről számoltak be, amelyek megjelenésekor a natalizumab-kezelés időtartama néhány hónaptól több évig terjedt (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően ARN ritka eseteit figyelték meg a gyógyszert kapó betegeknél. Néhány eset olyan betegeknél jelentkezett, akik herpeszvírusok okozta központi idegrendszeri fertőzésekben (például herpeszvírus okozta meningitis és encephalitis) szenvedtek. Az ARN súlyos - csak az egyik vagy mindkét szemet érintő - esetei néhány betegnél vaksághoz vezettek. A beszámolók szerint ezekben az esetekben a kezelés antivirális terápiából és néhány esetben műtéti beavatkozásból állt (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések és passzív felügyelet során PML-eseteket jelentettek. A PML általában súlyos egészségkárosodást vagy halált okoz (lásd 4.4 pont). Továbbá JCV GCN eseteit is jelentették a forgalomba hozatalt követő gyógyszeralkalmazással összefüggésben. A JCV GCN tünetei a PML-éhez hasonlók. Hepatikus események Súlyos májkárosodás, emelkedett májenzimszintek, hiperbilirubinémia spontán eseteit jelentették a posztmarketing fázisban (lásd 4.4 pont). Anaemia és haemoliticus anaemia Posztmarketing megfigyeléses vizsgálatok során anaemia és haemoliticus anaemia ritka, súlyos eseteiről számoltak be a készítménnyel kezelt betegeknél. Daganatok A 2 év kezelési idő alatt nem észleltek különbséget a natalizumabbal, illetve a placebóval kezelt betegeknél kialakult daganatok incidenciaarányaiban, illetve a daganatok természetében. Ennek ellenére hosszabb kezelési időtartamot szükséges megfigyelni, mielőtt a natalizumab bármilyen, daganatokra gyakorolt hatását ki lehet zárni (lásd 4.3 pont). A laboratóriumi eredményekre gyakorolt hatás SM-es betegeken végzett, 2 évig tartó, kontrollos klinikai vizsgálatok során a natalizumab-kezelés a keringő lymphocyták, monocyták, eosinophilek, basophilek, és magvas vörösvérsejtek számának emelkedését okozta. A neutrophilek emelkedését nem tapasztalták. A kiindulási értéktől számítva a lymphocyták, monocyták, eosinophilek és basophilek számának növekedése 35%-tól 140%-ig szóródott az egyes sejttípusokon belül, de az átlagos sejtszám a normális határokon belül maradt intravénás infúzióban történő beadás esetén. A készítménnyel történő kezelés alatt a hemoglobin (átlagos csökkenés 0,6 g/dl), hematokrit (átlagos csökkenés 2%) és vörösvértestszám (átlagos csökkenés 0,1 × 106/l) kismértékű csökkenését figyelték meg. Minden hematológiai paraméter általában a gyógyszer utolsó dózisát követő 16 héten belül visszaállt a kezelés előtti értékre, és ezen változások nem jártak klinikai tünetekkel. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak klinikai tünetekkel nem járó eosinophiliáról is (1500/mm3 feletti eosinophil sejtszámról). Ilyen esetekben, ha a terápiát abbahagyták, megszűnt az eosinophilia. Thrombocytopenia A forgalomba hozatalt követően thrombocytopenia és immunthrombocytopeniás purpura (ITP) nem gyakori előfordulásáról számoltak be. Gyermekek és serdülők A súlyos nemkívánatos eseményeket egy metaanalízisbe bevont 621, SM-es gyermeknél és serdülőnél értékelték (lásd még 5.1 pont). Ezen adatok korlátain belül új biztonságossági szignált nem azonosítottak ebben a betegpopulációban. A metaanalízisben 1 herpes meningitis esetről számoltak be. A metaanalízis során PML-esetet nem azonosítottak, ugyanakkor a forgalomba hozatalt követően natalizumabbal kezelt gyermekeknél és serdülőknél beszámoltak PML-ről. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszív szerek, szelektív immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AA23 Farmakodinámiás hatások A natalizumab egy szelektív adhéziós molekulainhibitor, és a humán integrinek ?4 alegységéhez kapcsolódik, amely nagymértékben expresszálódik minden leukocyta felszínén, kivéve a neutrophilokat. A natalizumab specifikusan az ?4ß1-integrinhez kötődik, ezáltal megakadályozza az interakciót annak rokon receptorával, a vascularis sejtadhéziós molekula-1-gyel (VCAM-1), az osteopontin ligandokkal, és egy alternatív összekapcsolódás eredményeként képződött fibronektin doménnel, az összekötő szegmens-1-gyel (CS-1). A natalizumab megakadályozza az ?4ß7-integrin interakcióját a mucosalis addressin sejtadhéziós molekula-1-gyel (MadCAM-1). Ezen molekulainterakciók megszakítása megakadályozza a mononukleáris leukocyták endotheliumon keresztüli migrációját a gyulladt parenchyma szövetbe. A natalizumab további hatásmechanizmusához tartozhat a sérült szövetekben folyamatban lévő gyulladásos reakciók szuppressziója azáltal, hogy megakadályozza az ?4-et expresszáló leukocyták interakcióját az extracellularis mátrixban és a parenchyma sejteken található ligandjaikkal. Így a natalizumab csökkentheti a sérült területen a gyulladásos aktivitást, és megakadályozhatja további immunsejtek bejutását a gyulladt szövetekbe. SM esetén a léziók megjelenését annak tulajdonítják, hogy az aktivált T-lymphocyták átlépnek a véragy gáton. A vér-agy gáton keresztüli leukocyta-migráció része, hogy az inflammatorikus sejteken elhelyezkedő adhéziós molekulák interakcióba lépnek az érfal endothelsejtjeivel. Az ?4ß1 és célpontjainak interakciója fontos része a patológiás gyulladásnak az agyban, és ezen interakciók megszakítása a gyulladás csökkenéséhez vezet. Rendes körülmények között a VCAM-1 az agy parenchymában nem expresszálódik. Azonban proinflammatorikus citokinek jelenlétében az endothelsejteken, és lehet, hogy a gyulladás helyéhez közeli gliasejteken a VCAM-1 upregulációja következik be. Az SM-ben előforduló központi idegrendszeri gyulladás esetén az ?4ß1 VCAM-1-gyel, CS-1-gyel és osteopontinnal történő interakciója az, ami a leukocytáknak az agy parenchymájába történő erős adhézióját és transzmigrációját, és esetlegesen a központi idegrendszeri szövetben lévő gyulladásos kaszkád fennmaradását mediálja. Az ?4ß1 és célpontjainak molekuláris interakciójának megakadályozása csökkenti SM-ben az agyban előforduló gyulladásos aktivitást, és meggátolja a gyulladt szövetekbe további immunsejtek bevonását, így csökkentve az SM-léziók kialakulását vagy növekedését. A natalizumab becsült EC50 értéke az ?4ß1-integrin kötés esetében egy populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modell alapján 2,04 mg/l. A 4 hetente adott 300 mg natalizumabdózis szubkután és intravénás alkalmazása között nem volt különbség az ?4ß1-integrin kötés tekintetében. Az átlagos PD (mononukleáris lymphocytasejtek alfa-4 szaturációja) hasonló volt a 6 hetenkénti és a 4 hetenkénti adagolású intravénás kezelés esetében, az átlagos alfa-4 szaturáció %-os különbsége 9-16% volt. Klinikai hatásosság Az intravénás és szubkután alkalmazás farmakokinetikai és farmakodinámiás jellemzőinek hasonlósága alapján az intravénás infúzióra vonatkozó hatásossági adatok is bemutatásra kerülnek, csakúgy mint a szubkután injekciót kapó betegektől származó adatok. AFFIRM klinikai vizsgálat Intravénás infúzió formájában alkalmazott monoterápiaként a hatásosságot egy 2 évig tartó, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AFFIRM vizsgálat) értékelték, amelyet olyan relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő betegeken végeztek, akiknél a belépés előtti egy évben legalább egyszer előfordult klinikai relapszus, és a Kurtzke kibővített rokkantsági állapot skálán (Kurtzke Expanded Disability Status Scale - EDSS) elért pontszámuk 0 és 5 között volt. Az életkor medián értéke 37 év, a betegség időtartamának mediánja 5 év volt. A betegeket 2:1 arányban véletlenszerűen sorolták be a 300 mg natalizumabot (n = 627), illetve a placebót (n = 315) minden 4. héten, legfeljebb 30 infúziót kapó csoportokba. Minden 12 hétben, és relapszus gyanúja esetén neurológiai vizsgálatot végeztek. Évente mágneses rezonanciás képalkotó (MR-) vizsgálatot végeztek a T1-súlyozott gadolínium (Gd)-dúsulással járó léziók és a T2-hiperintenzív léziók vizsgálatára. A vizsgálat jellemzői és az eredmények a 2. táblázatban kerülnek bemutatásra. 2. táblázat: AFFIRM vizsgálat: Főbb jellemzők és eredmények Vizsgálati terv Monoterápia; randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú, 120 hetes vizsgálat Vizsgálati alanyok RRSM (McDonald kritérium) Kezelés Placebo / Natalizumab 300 mg iv. minden 4. héten Egyéves végpont Relapszusok gyakorisága Kétéves végpont EDSS-pontszám emelkedése Másodlagos végpontok Relapszusok gyakoriságából eredő változók / MR-változók Vizsgálati alanyok Placebo Natalizumab Randomizálva 315 627 1 évet teljesítők 296 609 2 évet teljesítők 285 589 Életkor években, medián (szélső értékek) 37 (19-50) 36 (18-50) SM-előzmény években, medián (szélső értékek) 6,0 (0-33) 5,0 (0-34) A diagnózis óta eltelt idő években, medián (szélső értékek) 2,0 (0-23) 2,0 (0-24) Relapszusok az előző 12 hónapban, medián (szélső értékek) 1,0 (0-5) 1,0 (0-12) EDSS kiindulási érték, medián (szélső értékek) 2 (0-6,0) 2 (0-6,0) EREDMÉNYEK Relapszusok egy évre vonatkoztatva Egy év elteltével (elsődleges végpont) 0,805 0,261 Két év elteltével 0,733 0,235 Egy év Gyakoriság aránya: 0,33 CI95% 0,26; 0,41 Két év Gyakoriság aránya: 0,32 CI95% 0,26; 0,40 Relapszusmentes Egy év elteltével 53% 76% Két év elteltével 41% 67% Funkcióvesztés Súlyosbodó esetek aránya1 (12 hetes megerősítés; elsődleges kimenetel) 29% 17% Relatív hazárd: 0,58, CI95% 0,43; 0,73, p < 0,001 Súlyosbodó esetek aránya1 (24 hetes megerősítés) 23% 11% Relatív hazárd: 0,46, CI95% 0,33; 0,64, p < 0,001 2. táblázat: AFFIRM vizsgálat: Főbb jellemzők és eredmények MR (0-2 év) A T2-hiperintenzív léziók százalékban kifejezett térfogatváltozásának medián értéke +8,8% -9,4% (p < 0,001) Új vagy újonnan növekedésnek indult T2hiperintenzív léziók átlagos száma 11,0 1,9 (p < 0,001) T1-hipointenzív léziók átlagos száma 4,6 1,1 (p < 0,001) Gadolíniumdúsulással járó léziók átlagos száma 1,2 0,1 (p < 0,001) 1 A funkcióvesztés progressziójának definíciója: legalább 1,0 pont növekedés az EDSS-pontszámban, amennyiben a kiindulási EDSS ? 1,0, és ez 12 vagy 24 héten keresztül fennáll, vagy legalább 1,5 pont EDSSemelkedés, kiindulási EDSS = 0 esetén, 12 vagy 24 héten keresztül. Azon betegek alcsoportjában, akiknél a kezelés az RRSM gyors súlyosbodása miatt volt javallt (betegek 2 vagy több relapszussal és 1 vagy több Gd+ lézióval), a relapszusok egy évre vonatkoztatott aránya a natalizumabbal kezelt csoportban 0,282 (n = 148), a placebót kapó csoportban 1,455 (n = 61) volt (p < 0,001). A funkcióvesztés progressziójának relatív hazárdja 0,36 volt (95%-os CI: 0,17, 0,76), p = 0,008. Ezek az eredmények post hoc analízisből származnak, és értelmezésük körültekintést igényel. A betegek vizsgálatba való bevonása előtti relapszusainak súlyosságáról nem állnak rendelkezésre információk. Tysabri Megfigyelési Program (TOP) A folyamatban lévő Tysabri Megfigyelési Program (Tysabri Observational Program, TOP), egy 4. fázisú, multicentrikus, egykaros vizsgálat (n = 5770) eredményeinek (2015 májusában elvégzett) időközi analízise azt igazolta, hogy a béta-interferonról (n = 3255) vagy glatiramer-acetátról (n = 1384) Tysabri-ra átálló betegeknél az éves relapszusráta (annualised relapse rate, ARR) tartósan és szignifikánsan csökkent (p < 0,0001). Az átlagos EDSS-pontszámok 5 éven keresztül stabilak maradtak. A béta-interferonról vagy glatiramer-acetátról Tysabri-ra átálló betegek esetén megfigyelt hatásossági eredményekkel összhangban a fingolimodról erre a készítményre átálló betegek (n = 147) esetén az éves relapszusráta jelentős csökkenését figyelték meg, ami 2 éven keresztül stabil maradt, illetve a vizsgálat megkezdésétől a 2. évig az átlagos EDSS-pontszámok hasonlóak voltak. Ezeknek az adatoknak az értelmezésekor figyelembe kell venni a korlátozott mintaméretet és az alcsoport rövidebb natalizumab-expozícióját. Gyermekek és serdülők A forgalomba hozatalt követően 621, natalizumabbal kezelt SM-es gyermek és serdülő (medián életkor 17 év, tartomány: 7-18 év, 91% ? 14 év) adatainak felhasználásával egy metaanalízist végeztek. Az elemzésen belül a betegek azon korlátozott alcsoportjánál, akiknek a kezelés előtti adatai rendelkezésre álltak (621-ből 158 beteg), az ARR kezelés előtti 1,466-es értékről (95%-os CI: 1,337; 1,604) 0,110-re (95%-os CI: 0,094; 0,128) történő csökkenését igazolták. Hosszabb időközönként történő adagolás Egy előre meghatározott, retrospektív elemzésben, amelyben amerikai egyesült államokbeli, JCVellenes antitestpozitív, a Tysabri-t intravénásan kapó betegek adatait elemezték (TOUCH gyógyszerfelírási adatbázis), a PML kockázatát az engedélyezett adagolási gyakorisággal kezelt, és az utolsó 18 hónapos expozíció alapján meghatározott, hosszabb időközönként történő adagolás (extended interval dosing - EID; adagolás átlagosan kb. 6 hetente) alkalmazásával kezelt betegek között hasonlították össze. Az EID szerint kezelt betegek többségét (85%) legalább 1 évig az engedélyezett adagolási gyakorisággal kezelték az EID szerinti kezelésre történő átállítás előtt. Az elemzésben az EID szerint kezelt betegek esetén a PML kockázata alacsonyabb volt (relatív hazárd = 0,06 [95%-os CI: 0,01-0,22]). A gyógyszer hatásosságát EID szerinti alkalmazás esetén nem igazolták, ezért az EID előny/kockázat profilja nem ismert (lásd 4.4 pont). A hatásosságot olyan betegeknél modellezték, akiket a legalább 1 éven át az engedélyezett adagolási gyakorisággal alkalmazott, intravénás natalizumab-kezelés után hosszabb időközönként történő adagolásra állítottak át és akiknél az átállítás előtti évben nem lépett fel relapszus. A jelenleg rendelkezésre álló farmakokinetikai/farmakodinámiás statisztikai modellezés és szimuláció arra utal, hogy az SM-betegségaktivitás kockázata a hosszabb időközönként történő adagolásra átállított betegek közül magasabb lehet azoknál, akik 7 hetente vagy még ritkábban kapják a kezelést. Ezen eredmények validálására még nem végeztek prospektív klinikai vizsgálatot. Szubkután alkalmazás esetén a hosszabb időközönként történő adagolás tekintetében nem állnak rendelkezésre sem a hatásosságra, sem a biztonságosságra vonatkozó klinikai adatok. REFINE klinikai vizsgálat (szubkután adagolás az alkalmazást megelőzően legalább 12 hónapon át intravénás natalizumab-kezelésben részesült betegeknél) A szubkután alkalmazást egy randomizált, vak, párhuzamos csoportos, II. fázisú vizsgálatban (REFINE) értékelték, amely a natalizumab többféle adagolási rendjének (300 mg intravénásan 4 hetente, 300 mg szubkután 4 hetente, 300 mg intravénásan 12 hetente, 300 mg szubkután 12 hetente, 150 mg intravénásan 12 hetente és 150 mg szubkután 12 hetente) biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát vizsgálta relapszáló-remittáló szklerózis multiplexes felnőtt betegeknél (n = 290) egy 60 hetes időszak során. A betegek legalább 12 hónapig kaptak natalizumabot és a randomizálás előtt 12 hónapig nem jelentkezett náluk relapszus. A vizsgálat elsődleges célja a natalizumab többféle adagolási rendjének a betegség aktivitására és a biztonságosságra kifejtett hatásainak feltárása volt RRSM-es betegeknél. A vizsgálat elsődleges végpontja a kombinált egyedi aktív (CUA, combined unique active) MR-léziók összesített száma volt (az agyi MR-en megjelenő új Gd+ léziók, valamint a T1-súlyozott felvételeken megjelenő olyan új vagy újonnan növekedésnek indult T2-hiperintenzív léziók összessége, amelyek nincsenek összefüggésben a Gd+ léziókkal). A CUA középértéke a 4 hetente szubkután 300 mg-ot kapó kar esetében alacsony volt (0,02), és hasonló a 4 hetente intravénásan 300 mg-ot kapó kezelési karon tapasztalthoz (0,23). A CUA a 12 hetenként kezelt karokon szignifikánsan magasabb volt, mint a 4 hetenként kezelt karokon, ami a 12 hetenként kezelt karok esetén a kezelés idő előtti abbahagyásához vezetett. A vizsgálat feltáró jellege miatt szabályszerű hatásossági összehasonlításokat nem végeztek. DELIVER klinikai vizsgálat (szubkután adagolás natalizumab-kezelésben korábban nem részesült betegeknél) A natalizumab hatásosságát és biztonságosságát szubkután alkalmazás esetén a natalizumabkezelésben még nem részesült SM-populációban egy I. fázisú randomizált, nyílt elrendezésű, dózistartomány-vizsgálatban (DELIVER) értékelték. A szubkután kezelési karokba 12 RRSM-es beteget és 14 szekunder progresszív SM-ben szenvedő beteget válogattak be. A vizsgálat elsődleges célja az egyszeri, szubkután vagy intramuszkulárisan alkalmazott 300 mg-os natalizumab-dózisok és az intravénás infúzióban adott 300 mg-os natalizumab-dózisok farmakokinetikájának (PK) és farmakodinámiájának (PD) összahasonlítása volt SM-es betegek esetében. A másodlagos célok között szerepeltek az ismételt adagolású szubkután és intramuszkuláris natalizumab-dózisok biztonságosságának, tolerálhatóságának és immunogenitásának vizsgálata. A vizsgálat egyik feltáró végpontja az agyi MR-en megjelenő új Gd+ léziók számának megállapítása volt a kiindulástól a 32. hétig. Egyetlen natalizumabbal kezelt betegnél sem találtak Gd+ léziókat a vizsgálat megkezdését követően, függetlenül a betegség stádiumától (RRSM vagy szekunder progresszív SM), az alkalmazás módjától vagy a kiinduláskor jelen lévő Gd+ lézióktól. Az RRSM-es és szekunder progresszív SM-es betegpopulációkban a 300 mg natalizumabot szubkután alkalmazó vizsgálati csoportban 2 beteg tapasztalt relapszust, szemben a 300 mg natalizumabot intravénás infúzióban kapó csoport 3 betegével. A kis mintaméretek, valamint a betegek közötti és a betegeken belüli nagy változékonyság nem teszi lehetővé a hatásossági adatok csoportok közötti értékelhető összevetését. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A natalizumab farmakokinetikáját szubkután alkalmazás esetén 2 vizsgálatban értékelték. A DELIVER egy I. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, dózistartomány-vizsgálat volt, amely a szubkután és intramuszkulárisan alkalmazott natalizumab farmakokinetikáját értékelte SM-es (RRSM vagy szekunder progresszív SM) (n = 76) betegeknél (a REFINE vizsgálat leírását lásd az 5.1 pontban). Frissített populációs farmakokinetikai analízist végeztek, amely 11 (szubkután és intravénásan alkalmazott natalizumabbal végzett) vizsgálatot és olyan sorozatos farmakokinetikai mintavétellel nyert adatokat foglalt magába, amelyeket egy, az iparágban szabványos vizsgálati módszerrel határoztak meg. Az elemzésbe több, mint 1286 vizsgálati alanyt vontak be, akik 1-6 mg/ttkg dózisokat, valamint 150 mg vagy 300 mg-os fix dózisokat kaptak. Felszívódás Szubkután alkalmazást követően az injekció beadásának helyéről a szisztémás keringésbe történő felszívódást elsőrendű felszívódással jellemezték egy olyan modell segítségével, amelyben a becsült késleltetés 3 óra volt. Nem azonosítottak kovariánsokat. A natalizumab biohasznosulása szubkután alkalmazást követően 84% volt, amelyet a frissített populációs farmakokinetikai analízissel becsültek meg. A 300 mg natalizumab szubkután beadását követően a plazma-csúcskoncentráció (Cmax) körölbelül 1 hét múlva alakult ki (tmax: 5,8 nap, tartomány: 2-7,9 nap). Az RRSM-es résztvevők átlagos Cmax-értéke 35,44 mikrogramm/ml volt (tartomány: 22,0- 47,8 mikrogramm/ml), ami az iv. adagolást követően elért csúcsértékek 33%-a. A többszörösen, 4 hetente szubkután beadott 300 mg-os dózis hasonló Ctrough-szintet eredményezett (Ctrough: a hatóanyag koncentrációja a vérben egyensúlyi állapotban, közvetlenül a következő dózis beadása előtt), mint a 4 hetente intravénásan beadott 300 mg-os dózis. Az egyensúlyi állapot kialakulásának várható időtartama körülbelül 24 hét volt. Mind az intravénásan, mind a szubkután (4 hetente) alkalmazott natalizumab esetén a Ctrough-értékek hasonló ?4ß1-integrin kötést eredményeztek. Eloszlás Az eloszlási farmakokinetikai paraméterek (CL, Vss és t1/2) és a kovariáns csoportok intravénás és szubkután alkalmazás esetén is megegyeztek a frissített populációs farmakokinetikai analízisben leírtakkal. A medián eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 5,58 l volt (95%-os CI: 5,27-5,92 l). Elimináció A populációs lineáris clearance mediánjának becsült értéke 6,21 ml/óra (95%-os CI: 5,60- 6,70 ml/óra), a becsült medián felezési idő pedig 26,8 nap volt. A terminális felezési idő 95. percentilisének intervalluma 11,6-46,2 nap. Az 1286 beteggel végzett populációs analízis feltérképezte a kiválasztott változók - testtömeg, életkor, nem, natalizumabellenes antitestek jelenléte és gyógyszerforma - farmakokinetikára gyakorolt hatásait. Azt találták, hogy csak a testtömeg, a natalizumabellenes antitestek jelenléte és a II. fázisú vizsgálatokban használt gyógyszerforma befolyásolta a natalizumab viselkedését. A natalizumab clearance-e a testtömeggel nem arányosan, hanem annál kisebb mértékben nőtt, azaz a testtömeg ±43%-os változása a clearance mindössze -38% és 36% közötti változását eredményezte. A perzisztáló natalizumabellenes antitestek jelenléte a natalizumab clearance-ét megközelítőleg 2,54szorosára emelte, a perzisztáló antitestpozitív betegeknél megfigyelt csökkent szérum natalizumabkoncentrációval megegyezően. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különös kockázat nem várható. A natalizumab farmakológiai aktivitásával megegyezően a lymphocyták megváltozott mozgása a legtöbb in vivo vizsgálatban a fehérvérsejtszám-emelkedésen és a megemelkedett léptömegen egyaránt szemmel látható volt. Ezek a változások reverzibilisek voltak, és úgy tűnt, hogy nem jártak semmilyen negatív toxikológiai következménnyel. Egereken végzett kísérletek során a melanoma és lymphoblastos leukaemia tumorsejtek növekedését és metasztázisát a natalizumab alkalmazása nem fokozta. Az Ames vagy humán kromoszóma-aberráció assay-k során nem figyeltek meg klasztogén vagy mutagén natalizumab-hatásokat. Az in vitro assay-k során a natalizumabnak nem volt hatása az ?4integrin-pozitív tumorvonal proliferációjára vagy citotoxicitására. Egy vizsgálatban a humán dózist meghaladó dózisoknál megfigyelték a nőstény tengerimalacok fertilitásának csökkenését. A natalizumab nem befolyásolta a hímek fertilitását. A natalizumab reprodukcióra gyakorolt hatásait öt, három tengerimalacokon és két cynomolgus majmokon végzett vizsgálatban értékelték. Ezek a vizsgálatok nem bizonyítottak teratogén vagy az utód növekedésére gyakorolt hatást. Egy tengerimalacokon végzett vizsgálatban kis mértékű csökkenést figyeltek meg az utódok túlélési arányában. Egy majmokon végzett vizsgálat során az abortuszok száma a 30 mg/ttkg natalizumab-kezelést kapó csoportnál megduplázódott a nekik megfelelő kontrollcsoportokhoz képest. Ez annak az eredménye volt, hogy az első kohorsz kezelt csoportjaiban magas volt az abortuszok incidenciája, azonban a második kohorsznál ezt nem figyelték meg. Egyetlen más vizsgálatban sem jegyeztek fel az abortuszrátára gyakorolt hatást. Egy vemhes cynomolgus majmokon végzett vizsgálat szerint a natalizumabbal kapcsolatos változások a magzatban a következők voltak: enyhe anaemia, csökkent vérlemezkeszám, a lép tömegének növekedése és csökkent máj- és thymus-tömeg. Ezek a változások összefüggésben voltak a megemelkedett splenicus extramedullaris haematopoesissel, thymus atrophiával és csökkent hepaticus haematopoesissel. A vérlemezkeszám azoknál az utódoknál is csökkent, akik anyját az ellésig natalizumabbal kezelték, bár ezeknél az utódoknál nem találtak anaemiára utaló jeleket. Az összes változást a humán dózisnál nagyobb dózisoknál figyelték meg, és azok a natalizumab kiürülése után reverz | 
